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Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal
149
Colombia Médica
Vol. 38 Nº 2, 2007 (Abril-Junio)
© 2007 Corporación Editora Médica del Valle
Colomb Med 2007; 38: 149-158
La resistencia de bacterias a antibióticos, antisépticos y desinfectantes
una manifestación de los mecanismos de supervivencia y adaptación
C
RISTINA
E
UGENIA
C
ABRERA
, M.S
C
.
1
, R
OMMEL
F
ABIÁN
G
ÓMEZ
, B.S
C
.
2
,
A
NDRÉS
E
DMUNDO
Z
ÚÑIGA
, B.S
C
.
3
RESUMEN
La resistencia a múltiples sustancias es un problema de salud pública que se viene observando a nivel mundial después de la
aparición de los antibióticos. El uso indiscriminado de los antibióticos y la presión selectiva ambiental realizada por antisépticos
y desinfectantes ha generado una respuesta de supervivencia en los microorganismos,
que los capacita para evadir
con eficiencia
la acción bactericida de algunos agentes. En la actualidad se intenta dilucidar si
hay mecanismos compartidos entre antibióticos,
antisépticos y desinfectantes que les permita a las bacterias y otros microorganismos activar genes que potencialmente expresen
los cinco mecanismos propuestos hasta ahora como respuesta evolutiva a la intervención
humana. La presente revisión examina
el estado del arte de los mecanismos mencionados,
con énfasis en los que actualmente utilizan las bacterias que causan brotes
de resistencia en centros hospitalarios.
Palabras clave:
Resistencia bacteriana a drogas; Antisépticos; Antibióticos; Desinfectantes.
Resistance to bacterial antibiotics, antiseptics and disinfectants a manifestation of the survival and adaptation
mechanisms
SUMMARY
Resistance to multiple substances is a problem of public health
coming to world-wide level observation since the appearance
of antibiotics. Indiscriminate use of antibiotics and the environmental selective pressure made by antiseptics and disinfectants have
generated a survival answer in the microorganisms, enabling them to efficiently evade the bactericidal action of some agents.
Nowadays the time has come to try to explain if mechanisms shared
among antibiotics, antiseptics and disinfectants allow bacteria
and other
germs to activate genes that potentially express the five mechanisms proposed until now as an evolutionary answer to
man’s intervention. The present review examines the state-of-the-art of the mentioned mechanisms,
with emphasis
about the
resistance mechanisms performed by nosocomial bacteria in hospitals centers.
Keywords:
Bacterial drugs resistance; Antiseptics; Antibiotics; Disinfectants.
1. Docente, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. Grupo de Investigación en Micro-
biología Molecular, Universidad
Libre, Seccional
Cali
y Profesora Auxiliar,
Departamento de Microbiología, Universidad del
Valle,
Cali, Colombia. e-mail: criseuca@gmail.com
2. Docente, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia y Grupo de Investigación en Micro-
biología Molecular, Universidad
Libre, Seccional
Cali, Colombia. e-mail: rofagom@gmail.com
3. Docente, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia y Estudiante de Maestría en Ciencias
Básicas Médicas, Universidad del Valle, Cali, Colombia.
e-mail: biogenex@gmail.com
Recibido para publicación noviembre 29, 2006
Aceptado para publicación abril 16, 2007
En el siglo XX el descubrimiento de los antibióticos se
convirtió en la solución a las múltiples enfermedades
producidas por agentes infecciosos. Las bacterias como
todos los seres vivos exhiben mecanismos biológicos, que
las facultan para adecuarse a diversas presiones ambien-
tales. Aunque la resistencia a los antibióticos es una
expresión natural de la evolución y genética bacteriana,
ciertos factores también contribuyen al aumento de la
expresión y diseminación de esta característica inherente.
El incremento en el uso de antibióticos y la respectiva
presión selectiva que ejercen, es el factor más importante
que contribuye a la aparición de diversas clases de resis-
150
Colombia Médica
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tencia bacteriana
1
. En los últimos sesenta años se ha
hecho notorio el impacto de la respuesta de estos
microorganismos a la presión selectiva que ejercen los
antisépticos y desinfectantes, así como los compuestos
quimio-terapéuticos más utilizados en los brotes de infec-
ciones en los hospitales del mundo.
En uno de los pocos estudios
hechos en países en vía
de desarrollo, se evaluó la tendencia en la resistencia de
aislados de un hospital taiwanés entre 1981 y 1999.
Aunque el número de infecciones causadas por enterococos
no cambió notablemente durante el
período del estudio, se
observó que la incidencia de enterococo resistente a
vancomicina se
elevó de 3% a 50% entre 1995 y 1999 y
los datos muestran un ajuste cercano a una tendencia
exponencial
2
.
Según estudios epidemiológicos, América Latina se
encuentra entre las regiones con más alta incidencia de
brotes nosocomiales producidos por bacterias que presen-
tan resistencia a múltiples antibióticos. También enlos
últimos años se ha
visto un interés marcado por evidenciar
la presencia de mecanismos de resistencia cruzada tanto
para antisépticos y desinfectantes como para antibióticos.
En la actualidad estos estudios se adelantan en otros
continentes mientras los estudios a nivel nacional son
elementales y los datos epidemiológicos los recopilan las
secretarías de salud
y las instituciones de investigación en
este campo
3
.
GENERALIDADES
La resistencia que ejercen las bacterias a los antibióticos,
antisépticos y desinfectantes, es un problema de salud
pública que se creía superado. Desde el descubrimiento de
los primeros antibióticos, los microorganismos han sido
capaces de evadir su acción. Un ejemplo que ofrece
muestras evolutivas de resistencia, es la bacteria
Staphylo-
coccus aureus,
que en 1946 presentaba la mayoría de sus
cepas sensibles a la penicilina; en la actualidad casi todas
las cepas hospitalarias, son resistentes a bencilpenicilina y
algunas lo son a meticilina, gentaminicina o a ambas y
sólo
se pueden
tratar con vancomicina
4
. Además, en los
últimos 25 años la comunidad ha adquirido microorganismos
resistentes a múltiples fármacos, por ejemplo
Mycobac-
terium tuberculosis, Salmonella spp, Shiguella spp,
Vibrio cholerae, Streptococcus pneumoniae,
que, al
aumentar, causan infecciones en ambientes nosocomiales;
y dejan en claro que la resistencia a los fármacos consti-
tuye un problema de salud pública extremadamente gra-
ve
4-6
. Durante los últimos veinte años el uso indiscriminado
de estos productos ha
hecho que las bacterias dotadas de
múltiples mecanismos (bioquímicos, genéticos-moleculares
y celulares) desarrollen estrategias inherentes y adquiri-
das, que les permiten evadir
con efectividad
la acción de
estos compuestos. Se calcula que más de 50% de las
prescripciones médicas de antibióticos
en los hospitales,
se
ordenan sin pruebas claras de infección o sin una
indicación médica adecuada
7
. Otros factores que contri-
buyen al desarrollo de la resistencia son:
1. Las medidas ineficientes
para el control de infecciones
en los centros hospitalarios:
2. La falta de campañas educativas en el uso y manejo de
los medicamentos, debido a las condiciones de pobreza
e ignorancia en las prescripciones.
3. La severidad de las
enfermedades y el manejo de
pacientes en las unidades de cuidados intensivos.
4. La colonización previa por microorganismos con resis-
tencias múltiples.
5. Los procedimientos invasivos como cateterización y
diálisis.
6. El uso de antibióticos en agricultura y acuacultura
ocasiona la presencia de residuos de antibióticos en la
carne de los animales y la selección de bacterias
resistentes en los intestinos de los animales de consumo
humano, llevan a una exposición directa de los consu-
midores a estos fármacos. Además, se pueden encon-
trar
gérmenes resistentes en los alimentos de origen
vegetal cuando se irrigan con aguas residuales o
cuando se aplican antibióticos a los cultivos.
7. Factores del medio: La presencia de bacterias resisten-
tes en nacimientos de agua se ha documentado en
varias partes del mundo. La resistencia se puede
deber
a la producción natural de antibióticos por bacterias del
suelo,
que actúan como reservorios naturales de genes
de resistencia y suministran el principio de genes
transferibles.
8. El uso de elementos para limpieza casera, ha incre-
mentado de modo notorio en los últimos años. Las
sustancias antibacterianas añadidas a estos
elementos
son semejantes a los antibióticos en su acción y pueden
apresurar la resistencia en ciertas cepas
1,6,8
.
La infección bacteriana es un proceso complejo donde
interactúan tanto la bacteria como el estado inmunológico,
fisiológico y genético del hospedero. En este contexto los
gérmenes oportunistas se convierten en los principales
151
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actores de las infecciones nosocomiales en
individuos con
inmunodeficiencias, con daños en las barreras de sus
epitelios o con enfermedades previas
9,10
. En la interacción
hospedero-parásito hay un nuevo elemento fruto de la
«evolución cultural» humana, los antimicrobianos,
que han
sido efectivos en el tratamiento de la infección. Sin
embargo, las bacterias se han hecho resistentes a los
mismos. Una vez que se introduce un antibiótico en el
mercado, la aparición de cepas con resistencia es cuestión
de tiempo, y demuestra que el medicamento que más se
prescribe en un momento dado, es al que las bacterias
desarrollan la resistencia
1,11
. Las cepas resistentes a anti-
bióticos aparecieron
al principio en hospitales donde éstos
se usaban frecuentemente
12
.
Str. pyogenes
resistente a
las sulfonamidas emergió en hospitales militares en
la
década de 1930
13
.
Staph. aureus
resistente a las penici-
linas apareció poco después de iniciarse el uso de este
antibiótico en hospitales civiles de Londres en la década de
1940. De manera similar
M. tuberculosis
resistente a
estreptomicina surgió en la comunidad poco después del
descubrimiento de este antibiótico
14
.
La resistencia a múltiples fármacos se descubrió en
enterobacterias como
Escherichia coli, Shigella y
Salmonella
a finales de la década de 1950 y comienzos de
la década de 1960
15,16
. Debido al uso indiscriminado de
antimicrobianos, la resistencia se diseminó en diferentes
bacterias y se hizo más común, no
sólo en países en vía de
desarrollo, donde los antibióticos se consiguen sin pres-
cripción médica, sino en países del primer mundo, donde
su suministro se lleva a cabo bajo controles más estric-
tos
14
.
Con el fin de hacer claridad, se unificarán
varias
pala-
bras importantes para esta revisión. «Biocida» es un
término general para describir una sustancia química,
usualmente de amplio espectro, que inactiva los microorga-
nismos.
Como los biocidas se relacionan con actividad
antimicrobiana, otros
vocablos pueden ser más específi-
cos,
por ejemplo «-estático», que se refiere a agentes que
inhiben el crecimiento (e.g.,
bacteriostático, fungiestático
y esporostático) y «-cida», que hace referencia a agentes
que matan al organismo blanco (e.g.,
esporicida,
virucida
y
bactericida). «Antibiótico» se define como una sustan-
cia orgánica, natural o sintética, que inhibe o destruye en
forma selectiva bacterias y otros organismos, general-
mente a bajas concentraciones; los antisépticos son biocidas
o sustancias que destruyen o inhiben el crecimiento de
microorganismos y que son seguros para su aplicación en
tejido vivo y los desinfectantes son similares, pero
por lo
general son sustancias o biocidas que se usan sobre
objetos inanimados o en superficies. Los desinfectantes
pueden ser esporostáticos, pero no son esporocidas
17-19
.
Desde siglos atrás se
emplean compuestos como la sal
para conservar
los alimentos, las vasijas de plata y cobre
en el almacenamiento de agua potable, la miel y el vinagre
para la limpieza de heridas.
Luego se
utilizaron compues-
tos yodados como desinfectantes de heridas, agua clorada
en pacientes obstétricas, alcohol como desinfectante de
manos y fenol tanto en la limpieza de heridas como en
cirugías antisépticas
20
.
Los antisépticos y desinfectantes
se usan ampliamente
en hospitales, centros de salud y laboratorios en los pro-
cesos de control y desinfección y sobre todo en la preven-
ción de infecciones nosocomiales
21
.
La resistencia bacteriana a los biocidas fue descrita en
las décadas de 1950 y 1960 y ha ido
en aumento. Ciertos
biocidas como alcoholes, formaldehídos, biguanidas,
yodoforos, aldehídos y agentes catiónicos como los
com-
puestos de
amonio
cuaternario (CUAs), la clorhexidina
y el triclosán se han
comprometido como posibles causan-
tes de la selección y persistencia de cepas bacterianas con
bajo nivel de resistencia a los antibióticos
20
.
El uso generalizado de antisépticos y desinfectantes
genera expectativas sobre la resistencia bacteriana pro-
vocada por la presión ambiental
que ejercen los productos
ya mencionados,
y enfoca el interés hacia la posible
resistencia cruzada con antibióticos
17
.
MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS
ANTISÉPTICOS Y DESINFECTANTES
En la actualidad se ha
obtenido un avance considerable
en la comprensión de la respuesta de las bacterias a los
bactericidas. La resistencia puede ser una propiedad
natural de un organismo (intrínseca) o conseguida por
mutación o adquisición de plásmidos (autorreplicación,
ADN
extracromosómico) o transposones (cromosomal o
integrado en plásmidos, cassettes de ADN transmisibles).
Los genes de resistencia naturales en plásmidos, se origi-
nan como mutaciones puntuales en los genes blanco (sitios
de inserción de los genes de resistencia) de bacterias
susceptibles y también de genes que les proveen protec-
ción contra otras bacterias
22
. La resistencia intrínseca se
ha demostrado para bacterias gramnegativas, esporas
bacterianas, micobacterias y bajo ciertas condiciones en
152
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especies del género
Staphylococcus
. En el Cuadro 1 se
resumen los mecanismos de acción y los blancos de los
principales agentes químicos utilizados en desinfección
23
.
Resistencia intrínseca a bacterias
gramnegativas
.
Las bacterias gramnegativas por lo general son más resis-
tentes a los antisépticos y desinfectantes que las
gram-
positivas. Se han hecho estudios donde se midieron las
concentraciones
mínimas
inhibitorias (CIM) que presen-
tan
tanto las grampositivas
como las gramnegativas,
y se
estableció que hay diferencias marcadas entre
Staph.
aureus
y
E. coli
a los
compuestos de
amonio
cuaternario
(CAC), hexaclorofeno, diamidinas y triclosán, pero poca
diferencia en la susceptibilidad a la clorhexidina.
Pseudo-
monas aeruginosa
es más resistente a la mayoría de
Sitio blanco
Envoltura celular (pared
celular, membrana externa)
Membrana interna
citoplasmática
Unión cruzada a
macromoléculas
Intercalación con el ADN
Interacción con grupos tiol
Efectos en el ADN
Agentes oxidantes
Antiséptico o desinfectante
Glutaraldehído
EDTA, otros permeabilizantes
CAC
Clorhexidina
Diaminas
PHMB (mezcla heterodispersa de
bioguanidas de polihexametileno)
,
alexidina
Fenoles
Formaldehído
Glutaraldehído
Acridinas
Compuestos con plata
Halógenos
Peróxido de hidrógeno, iones de
plata
Halógenos
Peroxígenos
Mecanismo de acción
Unión cruzada a proteínas
Bacteria
gramnegativa: remoción de Mg
++
,
liberación de algunos LPS
Daño generalizado de la membrana que
comprometen fosfolípidos de las dos membra-
nas.
Las bajas concentraciones afectan la integri-
dad de la membrana, las altas concentracio-
nes causan congelamiento del citoplasma.
Inducción a la pérdida de aminoácidos.
Fase de separación y formación de dominios
de lípidos de membrana.
Pérdida, desacople.
Unión cruzada de proteínas, ARN y ADN.
Unión cruzada de proteínas de la envoltura
celular y en otros sitios celulares.
Intercalación de una molécula de acridina entre
dos capas de pares de bases en el ADN.
Enzimas que se unen a membrana interacción
con grupos tiol
Inhibición de la síntesis del ADN
Ruptura de la hebra de ADN
Oxidación de los grupos tioles a disulfitos,
sulfóxidos o disulfóxidos
Peróxido de hidrógeno: Actividad debida a la
formación de radicales libres OH
-
, que oxida a
los grupos tioles en enzimas y proteínas; ácido
paracético: Inhibición de los grupos tioles en
proteínas y enzimas.
Cuadro 1
Resumen de mecanismos de acción antibacteriana de antisépticos y desinfectantes
2
153
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estos agentes, incluyendo la clorhexidina (Cuadro 2)
18
.
La membrana externa de las bacterias
gramnegativas
actúa como una barrera que limita la entrada de varios
tipos de agentes antibacterianos
sin relación química. Las
moléculas hidrofílicas de bajo peso molecular pasan fácil-
mente a través de las porinas, en cambio las moléculas
hidrofóbicas se difunden a través de la bicapa de la
membrana. Además de las vías antes descritas se ha
propuesto una tercera vía para agentes catiónicos como
los CAC, biguanidas y diamidinas, los cuales dañan la
membrana y facilitan su autocaptación
23-28
. Un ejemplo
claro de resistencia mediada por la membrana externa es
el de
P. aeruginosa
que presenta diferencias en la
composición del lipopolisacárido (LPS) y el contenido de
cationes como el magnesio, que produce enlaces estables
entre moléculas de LPS y como complemento a este
mecanismo, esta bacteria presenta porinas pequeñas que
impiden el paso por difusión de ciertas sustancias. Algunas
cepas que son muy resistentes a clorhexidina, CAC,
EDTA y diamidinas se han aislado de muestras clínicas.
La presencia de un LPS menos ácido en la membrana
externa puede ser un factor que contribuye a la resistencia
intrínseca
29,30
.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
BACTERIANA ADQUIRIDA
Como se ha visto en los antibióticos y en los agentes
quimioterapéuticos, la resistencia adquirida a los antisép-
ticos y desinfectantes surge por mutación o por la adqui-
sición de material genético en forma de plásmidos o
transposones; estas configuraciones permiten grandes
arreglos de genes de resistencia para la mayoría de los
antibióticos y desinfectantes al ser transferidos juntos en
un solo evento de conjugación
22
. Chopra
31,32
evaluó el
papel de los plásmidos en la resistencia codificada (o
incremento en la tolerancia) a los antisépticos y desinfec-
tantes y concluyó que aparte de ciertos ejemplos especí-
ficos como algunos metales, los plásmidos no eran los
responsables por los altos niveles de resistencia a antisép-
ticos o desinfectantes de ciertas especies o cepas. Sin
embargo, algunos autores evidencian la relación entre la
presencia de plásmidos en bacterias con el aumento de la
tolerancia a clorhexidina, CAC, triclosán, así como a
diamidinas
31,33
.
Sutton y Jacoby
34
observaron que el plásmido RP1 no
alteraba en forma significativa la resistencia de
P.
aeruginosa
a CAC, clorhexidina, yodo o fenoles clorados,
aunque se observó un aumento en la resistencia a hexa-
clorofeno. La transformación de este plásmido (que codi-
fica resistencia a carbenicilina, tetraciclina, neomicina y
kanamicina) en
E. coli
o
P. aeruginosa,
no aumentó la
sensibilidad de estas bacterias a los antisépticos y desin-
fectantes
35
. Se han
visto altos niveles de resistencia en
aislados de hospitales
36
, aunque no es claro que
haya una
resistencia mediada por el plásmido
37-39
. Los altos niveles
de tolerancia a clorhexidina y CAC
40
, pueden ser intrínse-
cos o se pueden generar por mutaciones. Se ha propuesto
Cuadro 2
Concentración mínima inhibitoria de antisépticos y desinfectantes contra bacterias grampositivas y negativas
5
Agente químico
Cloruro de benzalconio
Cloruro de benzeltonio
Cetrimida
Clorexidina
Hexaclorofeno
Fenol
o- fenilfenol
Isetionato de
propamina
Isetionato de
dibromopropamidina
Triclosán
Concentración
minima
inhibitoria (CIM) (mg/ml)
S. aureus
0.5
0.5
4
0.5-1
0.5
2.000
100
2
1
0.1
S. aureus
0.5
0.5
4
0.5-1
0.5
2.000
100
2
1
0.1
S. aureus
0.5
0.5
4
0.5-1
0.5
2.000
100
2
1
0.1
154
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que el uso intensivo de estos agentes catiónicos podría ser
responsable por la selección de cepas resistentes a anti-
bióticos, desinfectantes y antisépticos
41
; sin embargo exis-
te poca evidencia que apoye esta conclusión. Además,
otros estudios muestran que el plásmido R124 altera la
proteína de la membrana externa OmpF en
E. coli
y
concluyen que las células que contienen este plásmido son
más resistentes a CAC (cetrimida) y otros agentes
42
.
Los mecanismos de resistencia bacteriana a formal-
dehído y a bactericidas industriales pueden ser codificados
por plásmidos
43
. Las alteraciones en las proteínas de la
membrana externa y la formaldehído-dehidrogenasa se
consideran responsables
44,45
. También se ha documenta-
do la participación de las bombas de eflujo en la adquisición
de esta resistencia. La activación de estas bombas es
mediada por plásmidos y es un importante mecanismo de
resistencia a antibióticos, metales, desinfectantes y anti-
sépticos catiónicos (Cuadro 3)
46,47
.
Los aislados de bacterias
gramnegativas de hospitales
son menos sensibles a los desinfectantes que las cepas de
laboratorio
26,48,49
. Debido a que las transferencias media-
das por plásmidos se han descartado aparentemente, la
selección y la mutación podrían jugar un papel muy
importante en la presencia de estos aislados. Las concen-
traciones subinhibitorias de antibióticos pueden causar
cambios sutiles en la estructura externa de la bacteria,
y
estimular de esta forma el contacto célula a célula
50
; queda
el interrogante si las concentraciones residuales de anti-
sépticos y desinfectantes en ambientes clínicos podrían
producir el mismo efecto.
MECANISMOS DE RESISTENCIA A
ANTIBIÓTICOS
Hay géneros de bacterias con resistencia innata a
antibióticos específicos como lo muestra
el Cuadro 4
51
.
Las bacterias pueden presentar resistencia a antibióticos
como resultado de mutaciones cromosomales o por inter-
cambio de material genético
mediante el transporte de
genes de resistencia a través de varios mecanismos como:
Transducción
:
Transferencia de cualquier parte de
un genoma bacteriano, cuando un fago atemperado
(genoma del virus que se encuentra inserto en el ADN
bacteriano) durante su fase de ensamblaje, encapsula este
material. Si el fragmento de ADN que queda envuelto es
totalmente bacteriano se denomina
transducción gene-
ralizada
y si
sólo se encapsula parte del genoma bacteriano
pero se conserva el genoma viral se
habla de
transducción
especializada
4
.
Conjugación
:
Transferencia de material genético
contenido en plásmidos de una bacteria a otra a través de
una hebra sexual; estos plásmidos usualmente contienen
genes que le confieren resistencia a drogas, antisépticos y
desinfectantes
14
.
Transformación
:
Transferencia de genes desde un
ADN desnudo de una bacteria previamente lisada a otra
que lo recibe y lo incorpora a su genoma
12
.
Transposición
:
Movimiento de una sección de ADN
(transposon) que puede contener genes para la resistencia
a diferentes antibióticos y otros genes casete
unidos en
equipo para expresión de un promotor en particular
4,14
.
Existen cinco mecanismos de resistencia adquirida.
Ejemplos
Bacterias
Gram-: Triclosán, solventes
Bacterias
Gram-:
multirresistentes: algunos biocidas
Triclosán, clorhexidina
Formaldehído
Triclosán
Biocidas
Triclosán
Cuadro 3
Mecanismos de resistencia bacteriana a biocidas
Mecanismos de resistencia
Intrínsecos
Impermeabilidad
Bombas de eflujo
Inactivación
Adquiridos
Inactivación/modificación
Sitio blanco insensible
Disminución en acumulación (mediado por plásmido y eflujo)
Sobre-producción del sitio blanco
155
Colombia Médica
Vol. 38 Nº 2, 2007 (Abril-Junio)
Las bacterias pueden utilizar más de un mecanismo:
Modificación enzimática o destrucción del antibió-
tico
.
Es el mecanismo de resistencia que utilizan algunas
bacterias contra medicamentos betalactámicos (penicili-
nas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactámicos).
El ejemplo más representativo son las betalactamasas,
enzimas que inactivan el antibiótico
al hidrolizar el anillo
betalactámico de la molécula
8,52
. Otra clase importante de
antibióticos que son destruidos por enzimas, son los
aminoglicósidos. Se
sabe que
hay tres tipos de modifica-
ciones catalizadas por O-fosfotransferasas (OPH), O-
adeniltransferasas (ANT) y N-acetiltransferasas (ACT)
que inactivan estos medicamentos
53,54
.
Se reconocen cuatro clases de betalactamasas:
a. Clase A:
penicilinasas
b. Clase B:
betalactamasas
c. Clase C:
cefalosporinasas
d. Clase D:
oxacilinasas
La resistencia surge de
estímulos naturales o
mutacio-
nes
en los cromosomas de los genes o de la adquisición de
elementos genéticos extracromosomales (plásmidos o
transposones) que portan los genes de transferencia
5
. Los
genes que codifican para estas enzimas se encuentran
generalmente en elementos móviles como transposones y
plásmidos,
por ejemplo en
S. aureus;
algunas veces se
han encontrado en el cromosoma bacteriano en
P.
aeruginosa
8,53
.
A pesar de los esfuerzos en la producción de medica-
mentos que pudieran resistir la acción de las betalactamasas
como la cloxacilina, las bacterias alteraron el sitio blanco
(PBP) y esto llevó al desarrollo de MRSA (
Staph. aureus
multirresistente). Se produjo entonces la tercera y cuarta
generación de cefalosporinas, resistentes a las betalacta-
masas producidas por bacterias gramnegativas; sin em-
bargo, con el uso amplio, las bacterias desarrollaron un
mecanismo para destruir el medicamento: las betalacta-
masas de espectro extendido (BLEEs). A fin de contra-
rrestar esta acción de las bacterias se produjeron los
carbapenemes resistentes a las BLEEs, pero una vez que
se generalizó su empleo, las poblaciones bacterianas
iniciaron la producción de carbapenemasas que hidrolizan
estos medicamentos
54,55
.
De tales enzimas se ha
informa-
do a nivel mundial y en Latinoamérica en países como
Brasil, Chile y Argentina, donde
han aparecido cepas de
bacterias como
Klebsiella pneumoniae
,
Salmonella
enterica
y
Serratia marcescens
57
.
En Colombia, se
hizo
un estudio en 8 hospitales
y se analizó la prevalencia y
susceptibilidad a antibióticos
en aislados de
K. pneumoniae
y E. coli
productoras de BLEEs. Los resultados mostra-
ron una prevalencia de 34.8% de
K. pneumoniae
en
unidad de cuidados intensivos; también se encontraron
bacterias resistentes a cefalosporinas de tercera genera-
ción o aztreonam, así como resistencia asociada
con
aminoglicósidos, ciprofloxacina y piperacillina/tazo-
bactam
58
.
Impermeabilidad al antibiótico
.
Existen diferencias
en la composición de la envoltura celular de las bacterias
y en especial en la cantidad del peptidoglicano. Además de
una capa pequeña de peptidoglicano en las bacterias
gramnegativas, se conoce una estructura de membrana
consistente en
lipopolisacárido y lipoproteína
anclados al
peptidoglicano junto con grandes proteínas de membrana
externa llamadas porinas (OMP). Estas porinas varían en
número y tamaño y funcionan como canales acuosos que
Cuadro 4
Ejemplos de bacterias que presentan resistencia innata a antibióticos
Antibioticos
Penicilina
Cefalosporinas
Carbapenemes
Aztreonam
Aminoglicósidos
Macrólidos
Tetraciclinas
Glicopéptidos
Cepas con resistencia innata
Pseudomonas
spp. (excepto ureidopenicilinas)
Enterococcus
spp
Stenotrophomonas maltofhilia
Todas las bacterias
grampositivas
Bacterias anaeróbicas,
Enterococcus
spp
Enterobacteriaceae
Pseudomonas
spp.
Todas las bacterias
gramnegativas
156
Colombia Médica
Vol. 38 Nº 2, 2007 (Abril-Junio)
generan
una ruta hidrofílica a través de la estructura de
la membrana hacia el espacio periplásmico
54
. La resisten-
cia intrínseca de bacterias como
P. aeruginosa
y
Entero-
coccus sp
se relaciona con la poca cantidad de moléculas
de porina, las mutaciones que resultan por la alteración de
la forma y el número de las ya existentes,
influyen en la
permeabilidad a los antibióticos, por lo cual se presentan
diversos tipos de resistencia a través de la membrana
54,59
.
Alteración o producción de nuevos sitios blanco
.
Los cambios en los sitios
blanco del antibiótico
son uno
de los mecanismos más importantes de resistencia a los
antibióticos
que se usan en clínica,
pues evitan el efecto
bactericida/bacteriostático que estimula la resistencia.
Por ejemplo, el mecanismo más común de resistencia a
macrólidos (eritromicina) por bacterias
gramnegativas,
implica la modificación del sitio
blanco en el ribosoma,
específicamente la metilación de un residuo de adenina en
el dominio V del ARNr23S
60
. La resistencia a fluoroquino-
lonas es otro ejemplo donde se atribuye a los efectos
debidos a la mutación que afectan los sitios
blanco (ADN-
girasa y topoisomerasa) del medicamento
61
. En el caso de
Staph. aureus
resistente a meticilina, la bacteria altera las
proteínas que unen penicilina y evita así la acción del
antibiótico
8
.
Muchas clases de antibióticos, por ejemplo betalactá-
micos, glicopéptidos y quinolonas, pueden disminuir su
eficacia debido a cambios o producción de nuevos sitios
blanco. Los betalactámicos actúan al fijarse covalente-
mente a proteínas que unen penicilina (PBP) en la mem-
brana citoplasmática; de esta forma se bloquea la función
transpeptidasa y carboxipeptidasa de las PBP en los
estadíos finales de la síntesis del peptidoglicano; esto hace
que las autolisinas endógenas se activen y lleven a la
bacteria a la lisis y muerte celular. Se ha descrito en
bacterias como
Str.
pneumoniae
y aislados de
Neisseria
que hay cambios en la estructura de las proteínas que unen
penicilina (PBP) ocasionados por una estructura tipo
mosaico en la secuencia del gen de la proteína PBP-2,
probablemente debida a un evento de recombinación
interespecie entre
Streptococcus
orales y
neisseiras
comensales
51
.
Presencia de bombas de eflujo que expulsan el
antibiótico
.
El mecanismo de eflujo para múltiples agentes
antimicrobianos contribuye a la resistencia intrínseca y
adquirida contra
tales agentes. El análisis del genoma de
bacterias grampositivas y gramnegativas ha confirmado la
amplia distribución de estos sistemas. Este
modo de
resistencia puede llegar a disminuir o inclusive suprimir la
susceptibilidad a un amplio rango de antimicrobianos. El
diseño de eflujo (bomba) es mediado por proteínas de
transporte,
que confieren resistencia a los componentes
tóxicos. En las bacterias
gramnegativas es necesario un
sistema de eflujo tripartita para expulsar el antimicrobiano
hacia el medio externo: una proteína localizada en la
membrana citoplasmática, otra en el espacio periplasmático
(proteína de fusión de membrana MFP) y una tercera en
la membrana externa (factor de membrana externa)
OMF
62
. Los sistemas de eflujo particularmente de bacte-
rias
gramnegativas
se asocian con resistencia a múltiples
antimicrobianos de importancia clínica como las fluoro-
quinolonas
63
.
Sobre-expresión del sitio blanco
.
La sobre-expresión
del sitio blanco,
sólo se ha descrito en aislados clínicos de
micobacterias. La duplicación génica o las mutaciones de
los promotores implicados en la transcripción de estos
genes, son probablemente el mecanismo responsable. La
hiper-producción de betalactamasas (gen
Tem
)
induce
resistencia al clavulanato y
se podría
considerar la sobre-
expresión del blanco del antibiótico
64
.
CONCLUSIONES
Los biocidas hacen parte importante de los protocolos
y estrategias
que se utilizan para disminuir la adquisición
y diseminación de las infecciones nosocomiales. Se ha
documentado la eficacia de estos compuestos en los
procesos de desinfección. Los mecanismos de acción de
los antibióticos son bien conocidos, mientras los de los
biocidas se encuentran en investigación. Estudios al res-
pecto afirman que los biocidas presentan múltiples sitios
blanco y que a concentraciones distintas muestran efectos
bactericidas. Caracterizar los sitios blanco es necesario
para entender los mecanismos de acción y de esta manera
dilucidar
cómo se relacionan con la selección de resisten-
cia a los antibióticos de importancia clínica
que se emplean
en la actualidad.
Las herramientas epidemiológicas usadas para moni-
torear la resistencia a los antibióticos pueden a su vez
servir para
vigilar los cambios en la susceptibilidad de los
patrones a los biocidas.
En la medida que se conocen los mecanismos de
resistencia a los antibióticos y biocidas, se puede esperar
el desarrollo de cepas altamente resistentes,
pues los
mecanismos que genéticamente se activan para uno de los
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Colombia Médica
Vol. 38 Nº 2, 2007 (Abril-Junio)
compuestos los puede emplear el otro; se establece así una
posible resistencia cruzada entre dos tipos de compuestos,
que llevarían a un
incremento en la resistencia a antibióticos
y al aumento en la prevalencia de microorganismos resis-
tentes en los hospitales.
Es esencial que el empleo de los antisépticos y desin-
fectantes junto con preservativos incorporados en los
productos de consumo humano,
sólo se usen cuando sea
necesario y que
haya control y vigilancia permanentes
en
el manejo y uso de los
elementos de limpieza y desinfec-
ción tanto en los centros hospitalarios como en los
hoga-
res.
REFERENCIAS
1.
Ang JY, Ezike E, Asmar BI. Antibacterial resistance.
Indian J
Pediat
2004;
71
: 229-239.
2.
Hsueh PR, Chen ML, Sun CC, Chen WH, Pan HJ, Yang, LS,
et
al.
Antimicrobial drug resistance in pathogens causing nosocomial
infections at a university hospital in Taiwan, 1981-1999.
Emerg
Infect Dis
2002;
8:
63-68.
3.
Casellas JM, Pinto ME, Guzmán Blanco M. Infectious diseases.
Clin North Am
1994;
8
: 29-45.
4.
Prescott LM, Harley JP, Klein DA.
Microbiología
. 5
a
ed. Madrid:
McGraw Hill Interamericana; 2004.
5.
Iruka NO, Ramanan L, Zulqar AB, Adriano GD, Philip J, Thomas
FO,
et al.
Antimicrobial resistance in developing countries. Part
I: recent trends and current status.
Lancet
2005;
5
: 481-493.
6.
French GL. Clinical impact and relevance of antibiotic resistance.
Adv Drug Deliv Rev
2005;
57:
1514-1527.
7.
Linares JF, Martínez JL. Resistencia a los antimicrobianos y
virulencia bacteriana.
Enferm Infecc Microbiol Clin
2004;
23
: 86-
93.
8.
Samaja-Kfoury JN, Araj GF. Recent development in
β
lactamases
and extended spectrum â lactamases.
BMJ
2003;
327
: 1209-1213.
9.
Quinn JP. Clinical problems posed by multiresistant non
fermenting gram-negative pathogens.
Clin Infect Dis
1998;
27
(Suppl): 117-124.
10. Swartz MN. Hospital-acquired infection: diseases increasingly
limited therapies.
Proc Natl Acad Sci
USA
1994;
91
: 2420-2427.
11. Palumbi, SR. Humans as the world’s greatest evolutionary force.
Science
2001;
293
: 1786-1790.
12. Levy SB. The challenge by antibiotic resistance.
Sci Am
1998;
278
:
46-53.
13. Levy SB. Microbial resistance to antibiotics and evolving and
persistent problem.
Lancet
1982;
2
: 83-88.
14. Levy SB. Antibacterial resistance worldwide: Causes, challenges
and responses.
Nature Med
2004;
10
(Suppl): 122-129.
15. Olarte J. In vitro activity of cefoperazone against clinical isolates
of enterobacteriaceae. Pseudomonas and Staphylococcus.
Clin
Ther
1980;
3
(Spec Issue): 130-133.
16. Levy SB. Antibiotics resistance: consequences of inaction.
Clin
Infect Dis
2001;
33
(Suppl 3): 124-129.
17. McDonnell G, Russell D. Antiseptics and disinfectants: activity,
action, and resistance.
Clin Microbiol Rev
1999;
12
: 147-179.
18. Gilbert P. Potential impact of increased use of biocides in
consumer products on prevalence of antibiotic resistance.
Clin
Microbiol Rev
2003; 16: 190-191.
19. Sheldon A. Antiseptic «resistance»: real or perceived threat?
Clin
Infect Dis
2005;
40
: 1650-1656.
20. Russell AD. Introduction of biocides into clinical practice and the
impact on antibiotic-resistance bacteria.
J Appl Microbiol
2002;
92 (Suppl)
: 121-135.
21. Rutala WA. APIC guideline for selection and use of disinfectants.
Am J Infect Control
1995;
23
: 313-343.
22. Frost LS, Leplae R, Summers AO, Toussanint A. Mobile genetic
elements: The agents of open source evolution.
Nat Rev Microbiol
2005;
3
: 722-732.
23. Russell AD, Gould GW. Resistance of Enterobacteriaceae to
preservatives and disinfectants.
Soc Appl Bacteriol Symp Ser
1988;
17
(Suppl): 167-195.
24. Ayres HM, Furr JR, Russell AD. A rapid method of evaluating
permeabilizing activity against
Pseudomonas aeruginosa
.
Lett
Appl Microbiol
1993;
17
: 149-151.
25. Gilbert P.
Microbial resistance to preservative systems.
In
Bloomfield SF, Baird R, Leak RE, Leech R.
Microbial quality
assurance in pharmaceuticals, cosmetics and toiletries
. Chichester:
Ellis Horwood; 1988. p. 171-194.
26. Hammond SM, Lambert PA, Rycroft AN.
The bacterial cell
surface
. London: Croom Helm; 1984.
27. Nikaido H. Prevention of drug access to bacterial targets:
permeability barriers and active efflux.
Science
1994;
264
: 382-
388.
28. Hancock RE. Alterations in membrane permeability.
Annu Rev
Microbiol
1984;
38
: 237-264.
29. Cox AD, Wilkinson SG. Ionizing groups in lipopolysaccharides
of
Pseudomonas cepacia
in relation to antibiotic resistance.
Mol
Microbiol
1991;
5
: 641-646.
30. Hugo WB, Russell AD. Types of antimicrobial agents. In
Principles
and practice of disinfection
,
preservation and sterilization
. 3
a
ed.
Oxford: Blackwell Science; 1999. p. 5-94.
31. Chopra I. Plasmids and bacterial resistance.
In
Russell AD, Hugo
WB, Ayliffe GAJ (eds.).
Principles and practice of disinfection,
preservation and sterilization
. Oxford: Blackwell Scientific
Publications Ltd.; 1982. p. 199-206.
32. Chopra I. Microbial resistance to veterinary disinfectants and
antiseptics.
In:
Linton AH, Hugo WB, Russell AD (eds.).
Disinfection in veterinary and farm animal practice
. Oxford:
Blackwell Scientific Publications Ltd.; 1987. p. 43-65.
33. Russell AD. Plasmids and bacterial resistance to biocides.
J Appl
Microbiol
1997;
82
: 155-165.
34. Sutton L, Jacoby GA. Plasmid-determined resistance to
hexachlorophene in
Pseudomonas aeruginosa
.
Antimicrob Agents
Chemother
1978;
13
: 634-636.
35. Ahonkhai I, Russell AD. Response RP11 and RP12 strains of
Escherichia coli
to antibacterial agents and transfer of resistance
to
Pseudomonas aeruginosa
.
Curr Microbiol
1979;
3
: 89-94.
36. Hammond SA, Morgan JR, Russell AD. Comparative
susceptibility of hospital isolates of gram-negative bacteria to
antiseptics and disinfectants.
J Hosp Infect
1987;
9
: 255-264.
37. Dance DAB, Pearson D, Seal DV, Lowes JA. A hospital outbreak
caused by a chlorhexidine and antibiotic resistant
Proteus mirabilis
.
158
Colombia Médica
Vol. 38 Nº 2, 2007 (Abril-Junio)
J Hosp Infect
1987;
10
: 10-16.
38. Nagai I, Ogase H. Absence of role for plasmids in resistance to
multiple disinfectants in three strains of bacteria.
J Hosp Infect
1990;
15
: 149-155.
39. Pitt TL, Gaston M, Hoffman PN.
In vitro
susceptibility of
hospital isolates in various bacterial genera to chlorhexidine.
J
Hosp Infect
1983;
4
: 173-176.
40. Martin TDM. Sensitivity of the genus
Proteus
to chlorhexidine.
J Med Microbiol
1969;
2
: 101-108.
41. Russell AD, Hugo WB, Ayliffe GAJ.
Principle and practices of
disinfection, preservation and sterilization
. 2nd ed. Oxford:
Blackwell Scientific Publications Ltd.;
1992.
42. Rossouw FT, Rowbury RJ. Effects of the resistance plasmid
R124 on the level of the OmpF outer membrane protein and on
the response of
Escherichia coli
to environmental agents
. J Appl
Bacterio
l 1984;
56
: 63-79.
43. Candal FJ, Eagon RG. Evidence for plasmid-mediated bacterial
resistance to industrial biocides.
Int Biodeteriol Biodegrad
1984;
20
: 221-224.
44. Azachi M, Henis Y, Shapira R, Oren A. The role of the outer
membrane in formaldehyde tolerance in
Escherichia coli
VU3695
and
Halomonas
sp. MAC.
Microbiology
1996;
142
: 1249-1254.
45. Heinzel M. The phenomena of resistance to disinfectants and
preservatives.
In:
Payne KR (ed.).
Industrial biocides
. Chichester:
John Wiley & Sons Ltd.;
1988. p. 52-67.
46. Midgley M. The phosphonium ion efflux system of
Escherichia
coli
: a relationship to the ethidium efflux system and energetic
studies.
J Gen Microbiol
1986;
132
: 3187-3193.
47. Miller PF, Sulavik MC. Overlaps and parallels in the regulation
of intrinsic multiple-antibiotic resistance in
Escherichia coli
.
Mol
Microbiol
1996;
21
: 441-448.
48. LeChevalier MW, Cawthorn CC, Lee RG. Mechanisms of bacterial
survival in chlorinated water supplies.
App Environ Microbiol
1988;
54
: 2492-2499.
49. Stickler DJ, Thomas B, Clayton JC, Chawla JA. Studies on the
genetic basis of chlorhexidine resistance.
Br J Clin Pract Symp
1983;
25
(Suppl):
23-28.
50. Davies JG, Babb JR, Bradley CR, Ayliffe GAJ. Preliminary
study of test methods to assess the virucidal activity of skin
disinfectants using poliovirus and bacteriophages.
J Hosp Infect
1993;
25
: 125-131.
51. Barker K. Antibiotic resistance: a current perspective.
Br J Clin
Pharmacol
1999;
48
: 109-124.
52. Thomson KS, Smith ME. The new beta-lactamases of gram-
negative bacteria at the dawn of the new millennium.
Microbes
Infect
2000;
2
: 1225-1235.
53. Wright GD, Berghuis AM, Mobashery S. Aminoglycoside
antibiotics. Structures, functions, and resistance.
Adv Exp Med
Biol
1998;
456
: 27-69.
54. Kapil A. The challenge of antibiotic resistance: Need to
contemplate.
Indian J Med Res
2005;
121
: 83-91.
55. Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum
β
-lactamases: a
clinical update.
Clin Microbiol Rev
2005;
18:
657-686.
56. Livermore DM.
β
-lactamases in laboratory and clinical resis-
tance.
Clin Microbiol Rev
1995;
8
: 557-584.
57. Winokur PL, Canton R, Casellas JM, Legakis N. Variations in the
prevalence of strains expressing an extended-spectrum beta-
lactamase phenotype and characterization of isolates from Europe,
the Americas, and the Western Pacific region.
Clin Infect Dis
2001;
32
(Suppl 2):
94-103.
58. Villegas MV, Correa A, Pérez F, Miranda MC, Radice M, Quinn
JP,
et al.
Prevalence of extended-spectrum-lactamases in
Kebsiella
pneumoniae
and
Escherichia coli
isolates from eight Colombian
hospitals.
Diagn Microbiol Infect Dis
2004;
49
: 217-222.
59. Yoneyama H, Nakae T. Mechanism of efficient elimination of
protein D2 in outer membrane of imipenem-resistant
Pseudomonas
aeruginosa
.
Antimicrob Agents Chemother
1993;
37
: 2385-2390.
60. Leclercq R, Courvalin P. Bacterial resistance to macrolide,
lincosamide, and streptogramin antibiotics by target modifica-
tion.
Antimicrob Agents Chemother
1991;
35
: 1267-1272.
61. Hooper DC. Mechanisms of action and resistance of older and
newer fluoroquinolones.
Clin Infect Dis
2000;
31
(Suppl. 2): 24-
28.
62. Moreira MAS, De Souza EC, De Moraes CA. Multidrug efflux
systems in gram-negative bacteria.
Braz J Microbiol
2004;
35
:
19-28.
63. Poole K. Efflux-mediated resistance to fluoroquinolones in gram-
negative bacteria.
Antimicrob Agents Chemother
2000;
44
: 2233-
2241.
64. Martínez JL, Vicente MF, Delgado-Iribarren A, Pérez-Díaz JC,
Baquero F. Small plasmids are involved in amoxycilli clavulanate
resistance in
Escherichia coli
.
Antimicrob Agents Chemother
1989;
33
: 595.
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