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Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal
REVISTA LATINOAMERICANA DE PSICOLOGIA
1993
VOLUMEN
25 -
3
345-363
APORTACIONES DE LA PSICOLOGIA
EXPERIMENTAL AL ANALlSIS
DELEFEaO PLACEBO
1
RAMÓN BAYÉS* y F. XAVIER BoRRÁs
Uniuersiuü Autónoma
de
Barcelona
The psychology
oC
learning has proposed a model of "placebo effect"
based on classical condiúoning processes. This conception has received em-
pirical support frorn the conditioning of drug-induced physiological responses.
More recently, the field of psychoneuroinmunology
has showed the conditio-
ned modulation of immune responses and its impact on health. These data
have extended the experimental analysis of the placebo effect as a conditioned
response and they suggest the application of conditioning operations to phar-
macotherapeutic
treaunerus.
Key
toords:
Conditioning, learning, placebo effect, psychoneuroinmu-
nology.
EL EFECTO PLACEBO
Contemplada en perspectiva, la historia de la Medicina es, en gran
medida, la historia de la influencia beneficiosa de los factores psicoló-
gicos en los procesos de curación
(Bayés,
1982, 1983, 1987a; Benson,
1979; Burunat, Arévalo
y
Rodriguez, 1987; Escallón
y
Quintero, 1985;
Frank, 1974; Houston, 1978;Jospe, 1978; Pérez Gómez, 1981; Shapiro,
1959; Shapiro
y
Morris, 1978).
I
Este trabajo ha sido realizado, en parte, gracias a las ayudas PB-0312 de la DGICYf
del Ministerio de Educación yCiencia yAR89 de la CIRlT de la Generalitat de Catalunya.
*
Dirección: Ramón Bayés, Unitat de Psicología Básica, Facultad de Psicología, Universitat
Autónoma de Barcelona, Apartado Postal 29, 08193 Bellaterra (Barcelona), España.
346
BAYES
y
BORRAS
Osler (1892), en la obra considerada como el mejor texto médico
de su tiempo en lengua inglesa, escribe:
"La fe en los dioses o en los santos cura auno, la fe en laspequeñas
píldoras a otro, la sugestión hipnótica a un tercero, la fe en un afable
doctor a un cuarto .
.. La fe en nosotros, la fe en nuestros métodos y
drogas (es) el gran capital de la profesión .
.. La piedra de toque del
éxito en Medicina."
A pesar de los innegables avances cienúficos experimentados por
las disciplinas biomédicas a lo largo del presente siglo yde las barreras
ideológicas existentes (Myers y Benson, 1992), lo cierto es que la afir-
mación de Osler sigue teniendo vigencia en la actualidad para un gran
número de trastornos yenfermedades (Benson y Proctor, 1984). Price
(1984) atribuye al efecto placebo del 30 al 40 por ciento de la eficacia
de la medicación "activa" que se administra, yShapiro (1959), quizá de
forma algo exagerada, califica a los psicotropos como "los gloriosos
placebos de nuestra generación ", ya que, en su opinión, en el 95 por
ciento de los casos, dada, la forma como se administran, su acción
farmacológica tiene que ser forzosamente muy débil.
La influencia de losfactores psicológicos en losprocesos patológicos
se postula -no sin controversia- inclusive en las enfermedades neo-
plásicas. En efecto, en 1959, el presidente de la
American Cancel' Society,
E.
P. Pendergrass, en su discurso presidencial (Stoller
y
Marmoston,
1981), manifestó:
"Es mi sincera esperanza que podamos ampliar nuestro ámbito de
actuación para incluir en él la posibilidad de que dentro de nuestra
propia mente exista un poder capaz de desencadenar fuerzas que puedan
facilitar o inhibir el progreso de esta enfermedad".
Miller (1977), notable cirujano del
Memorial Cancer
Center
de Nueva
York, señala que los pacientes que se muestran aprensivos respecto a
suenfermedad casisiempre empeoran ymueren con rapidez aun cuando
su cáncer haya sido diagnosticado precozmente y el tratamiento admi-
nistrado sea adecuado; en cambio -afirma-
"lospacientes que recha-
zan las implicaciones del cáncer, usualmente mejoran". Apreciación
coincidente con la de la psicóloga chilena Middleton (1991), la cual
tras una experiencia profesional con más de mil pacientes de cáncer,
escribe: "He visto laevolución positiva de losque tenían 'ganas de vivir',
aunque su pronóstico fuera malo, como también he visto la evolución
negativa de los que no tenían interés por vivir, aunque su diagnóstico
fuera más favorable". Aun cuando muchos sanitarios suscribirían, posi-
blemente, estas observaciones clínicas, y existen algunos resultados de
observaciones sistemáticas que lasapoyan
(Bayés,
1984,1991), lasmismas
no constituyen, por sí mismas, conocimiento sólido en qué apoyarnos.
Afortunadamente, un trabajo (Spiegel, Bloom, KraemeryGottheil, 1989)
nos permite ya contemplar el fenómeno bajo una nueva luz.
APORTACIONES AL ANALISIS DEL EFECTO PLACEBO
347
En efecto, en un estudio, metodológicamente bien diseñado yde
carácter prospectivo, llevado acabo alolargo de 10años, Spiegel ycols.
(1989) han conseguido demostrar que una intervención psicológica
sencilla diseñada, en principio, para mejorar lacalidad de vida de pa-
cientes oncológicos era capaz de influir, de forma significativa, en su
longitud de vida. Para ello, partieron de 86 pacientes con cáncer de
mama metastático que recibían cuidados biomédicos convencionales, a
las que subdividieron al azar en dos grupos: tratamiento ycontrol. A
laspacientes del primer grupo selesadministró, durante un año, una
sesión semanal de 90 minutos de duración de psicoterapia de ap<?yo,
con adiestramiento en autohipnosis, con elfin de mitigar eldolor. Las
pacientes del grupo de control siguieron recibiendo, obviamente, los
mismos cuidados biomédicos que yase les administraban pero no se
beneficiaron deestassesiones adicionales depsicoterapia degrupo. Este
tratamiento diferencial sellevóacabo únicamente alolargo de un año,
efectuándose evaluaciones de todas laspacientes cada 4meses desde el
momento en que empezó la investigación hasta 10 años después, en
que sólo permanecían con vida 3 de las 86 pacientes iniciales. Los
resultados del estudio son sorprendentes:
el tiempo medio de supervivencia
del grupo sometido a psicoterapia'
-considerando sólo las 83 pacientes
fallecidas-
fue de
36.6
meses, en comparacion con los
18.9
meses de supervi-
vencia de
las
pacientes del grupo de control.
Eltipo de análisis utilizado sólo
permite establecer -lo que, a nuestros ojos, equivale por sísolo aun
paso degigante- que una intervención destinada areducir laansiedad,
ladepresión yeldolor por medios psicológicos puede también afectar,
desde un punto de vistabiológico, el curso de laenfermedad; no nos
permite averiguar por qué. Sin embargo, de laimportancia del trabajo
de Spiegel ycolaboradores da cuenta elhecho de que alos 13días de
su aparición en
The Lancet,
la revista
Science
(ver Barinaga, 1989) le
dedicara un extenso artículo. En él,Jimmie Holland, prestigiosa in-
vestigadora del
New York's Memorial Sloan-Kettering
Center
de Nueva
York,señala: "Creo que eselprimer estudio científicamente bien esta-
blecido que muestra cambios en supervivencia".
En otros problemas, lainfluencia de losfactores psicológicos sobre
aspectos relevantes del continuo "salud/enfermedad" aparece también
con notable fuerza. En efecto:
a) En el caso del dolor, Beecher (1956, 1959) ha mostrado dramá-
ticamente laimportancia de losfactores psicológicos en lamodulación
del dolor al comparar los datos procedentes de 150soldados estadou-
nidenses que habían sidoheridos en PlayadeAnzio durante laSegunda
Guerra Mundial, con losdeotros 150pacientes civilesdelamisma edad,
que vivían en Estados Unidos, sometidos auna
intervención
quirúrgica
que afectaba de forma similar asuorganismo. Mientras que sólo el 32
por ciento de losprimeros manifestó que eldolor que experimentaban
era lo suficientemente intenso para precisar tratamiento analgésico, el
83
por ciento de los segundos solicitó dicho tratamiento. Ajuicio de
348
BAYES
y
BORRAS
Beecher, "no existe una relación directa simple entre la herida
per se
y
el dolor experimentado. El dolor se encuentra determinado en gran parte
por otros factores y, en este caso, es de suma importancia el significado
que adquieren las heridas para los afectados". Para los soldados, las heridas
estaban asociadas a la vuelta al hogar
y
al alejamiento de la guelTa; para
los civiles, las mismas sólo poseían connotaciones negativas. La influencia
de los factores psicológicos en la percepción de dolor ha sido reconocida
por numerosos autores (Bayés, 1986; Fordyce, 1973, 1976; Penzo, 1989;
Saunders, 1984; Wall y Melzack, 1984).
b) Evans (1974, 1980), por su parte, tras revisar diferentes investi-
gaciones farmacológicas en las que se comparaban los efectos de diversos
analgésicos activos con los producidos por placebos, llega a la conclusión
de que la eficacia de un placebo en relación con la dosis normalizada
de un agente analgésico, administrados a través de una estrategia do-
ble-ciego, se mantiene constante alrededor del 50 por ciento. Dicho de
otra manera,
la
eficacia de un placebo esdirectamente proporcional a
la
eficacia
aparente que se
le
supone.
Si bajo una estrategia doble ciego se administran
aspirina y un placebo, éste último producirá, aproximadamente,
el 50
por ciento del efecto analgésico de la aspirina; pero si los que se com-
paran son morfina y placebo, el grupo placebo experimentará también
el 50 por ciento del efecto analgésico pero respecto al efecto obtenido
por el grupo al que se'ha administrado la morfina.
e) En cuanto a repercusiones negativas se refiere, el tratamiento quimio-
terapéutico del cáncer, por ejemplo, suele producir efectos secundarios im-
portantes, entre los cuales se encuentran las náuseas y vómitos que, de forma
típica, suelen aparecer una odos horas después de laadministración ypersisten
durante un tiempo que oscila entre las 2
y
las 24 horas. La presencia e
intensidad de estos síntomas varía según losenfermos; algunos pacientes llegan
a encontrar estos efectos secundarios tan desagradables que abandonan el
tratamiento, a pesar de lagravedad de las consecuencias que pueden derivarse
de
SI.
proceder. Existen fundadas sospechas de que, por lo menos en algunos
casos, algunas de estas reacciones podrían estar mediadas por factores psico-
lógicos (Blasco, 1990). Además de esta posibilidad, en un porcentaje variable
de pacientes (Burish y Redd, 1983) suele producirse un fenómeno bien esta-
blecido de náuseas y vómitos anticipatorios, en el sentido de que la
náusea
o
el vómito aparecen
antes
o
durante
la administración del fármaco, es decir,
antes de que el organismo haya podido reaccionar a la substancia química
que se le introduce.
De hecho, se han descrito efectos placebo y nocebo en numerosos
trastornos, enfermedades
y
tratamientos, tal como aparece en la revisión
efectuada por Turner, Gallimore y Fox-Henning (1980) de casi 1.000
publicaciones científicas sobre el tema. Ader, Cohen y Felten
(1.
en el editorial del primer número de la revista
Brain Behaoior, .' .d
Immunity,
escriben:
APORTACIONES AL ANALISIS DEL EFECTO PLACEBO
349
"Nuestro conocimiento inmunológico no essuficiente para expli-
carnos por qué estímulos inmunológicamente neutros pero emocio-
nalmente intensos, son capaces de producir reacciones alérgicas; por
qué pueden hacerse desaparecer lasverrugas bajo hipnosis; por qué
elambiente social puede determinar larespuesta individual aenfer-
medades infecciosas; por qué viruslatentes dan lugar aenfermedades
manifiestas bajo circunstancias estresoras para elorganismo infecta-
do; o por qué al ser expuestos a los mismos agentes infecciosos
sólo enferman algunos individuos."
y
un editorial delarevista
The Lancet (depression, stress, and immunity,
1987) llega todavía un poco máslejosalseñalarnos
el
camino aseguir:
"Desde
el
momento en que el estado psicológico de un individuo
puede influir
el
curso de enfermedades relacionadas con el sistema
inmunitario -tales comoinfecciones, enfermedades autoinmunes ycier-
tostiposdecáncer-, lainvestigación delosvínculos entre elpsiquismo
yla inmunidad adquiere tres importantes implicaciones -clínicas: posi-
bilidad de que los tratamientos psicológicos puedan usarse como tera-
péuticas de apoyo para suprimir la respuesta inmunológica tanto en
enfermedades amenazadoras para la vida como en trastornos menos
graves;posibilidad deque talestratamientos puedan usarse, igualmente,
para mejorar
el
sistema inmune, en particular, engrupos vulnerables,
y, finalmente, clarificación de la importancia de la protección que
es capaz de proporcionar un enfoque positivo de laexistencia".
Almargen de losinterrogantes conceptuales (Avía,1987;Critelli y
Newman, 1984;Grümbaum, 1981,1986)Ymetodológicos
(Bayés,
1983,
1984, 1987b; Díaz yVallejo, 1987;Pérez yMartínez, 1987;Villamarín,
1987a, 1987b) que suscita, consideramos que el efecto placebo es un
fenómeno que
implica cambios biológicos en elorganismo, que tienen su origen
en interacciones de carácter psicológico
que actúan en
el
sentido de una
restauración, mantenimiento o mejoría de la salud, yque el mismo
puede producirse de forma independiente o complementaria a laad-
ministración de tratamientos biomédicos activoso inactivos. De forma
similar, también postulamos la existencia de un
efecto nocebo
que -tal
como ya se ha señalado en el caso de las náuseas y vómitos en la
quimioterapia del cáncer-, en lugar de mejoría ocuración, essuscep-
tible de producir, con origen en interacciones psicológicas,
trastornos o
perturbaciones en la salud,
experimentados muchas veces como simples
efectos secundarios desagradables pero que, en casosextremos, puede
inclusive conducir alamuerte (Benson, 1979).
En nuestra opinión, paradójicamente, la prueba más concluyente
de laimportancia de losfactores psicológicos enelcontinuo "salud/ en-
fermedad" laconstituye laestructura metodológica de la investigación
farmacológica enforma deestrategia doble-ciego, enlacual,alcontrastar
los resultados entre elgrupo activoy
el
grupo placebo seadmite, im-
plícitamente, la existencia de factores que, con independencia de la
350
BAYES
y
BORRAS
droga que se investiga, pueden influir favorablemente en los resultados,
en especial lascreencias yexpectativas de lospacien tesyde losterapeutas.
Yla calificamos de paradójica porque, normalmente, en la investigación
farmacológica los resultados favorables obtenidos por el grupo placebo
-en comparación con un grupo de control que no haya recibido nin-
guna substancia- suelen desestimarse, pues lo único que se busca es
si la droga activa sometida a prueba posee una eficacia superior a la
que puede mostrar
el
grupo placebo, cuando lológico -desde
el
punto
de vista de la mejoría del enfermo- sería tratar de averiguar cuáles son
lascaracterísticas de ladroga, por una parte, yde losfactores psicológicos,
por otra, que, al actuar interactivamente, potencian los mayores efectos
curativos.
Poco a poco, sin embargo, se está abriendo camino la idea -por
otra parte yaantigua- de que los aspectos psicológicos y,en particular,
los emocionales, poseen un valor terapéutico o enferman te y que de-
bemos analizarlos científicamente en loscontextos en que aparecen -o
producirlos en condiciones controladas, en la medida en que seamos
capaces de hacerlo manteniendo la prioridad ética del bienestar de la
persona- para poderlos conocer yutilizar con la mayor eficacia ypre-
cisión posibles en beneficio del hombre (Cousins, 1988, 1989). Amedida
que lo vayamos consiguiendo, dejaremos de hablar de un fenómeno
hasta cierto punto "mágico" llamado "efecto placebo". para referirnos
a variables psicológicas concretas de características determinadas a uti-
lizar en situaciones y casos igualmente específicos. En esta tarea, sin
duda, las herramientas y conocimientos obtenidos por la Psicología
Experimental a lo largo de años de trabajo de laboratorio nos serán de
una ayuda inapreciable.
Veamos, a continuación, algunas investigaciones que consideramos
de especial interés para este propósito yque, en nuestra opinión, cabe
situar dentro de una clara tradición pavloviana.
CONDICIONAMIENTO CLASICO
Nikiforovski, Krilon yPodkopáiev (ver BykovyKurtsin, 1968), por
ejemplo, observaron, tras asociar varias veces una inyección de mor-
fina o apomorfina con los estímulos presentes en el local en
el
que
efectuaban su experimento, que el solo hecho de situar de nuevo al
animal en el medio ambiente experimental era suficiente para pro-
vocar elvómito sin necesidad de inyectar substancia alguna, fenómeno
que guarda mucha similitud con el mencionado antes en la quimio-
terapia del cáncer.
Dentro de este mismo paradigma, es preciso señalar los trabajos
pioneros de Metalnikov y Chorine (1926, 1928), los cuales mostraron
la posibilidad de aprendizaje del sistema inmunitario: Al asociar una
estimulación externa -inicialmente
neutra- con la administración
APORTACIONES AL ANALISIS DEL EFECTO PLACEBO
351
de un antígeno ~estímulo incondicionado-e- consiguieron evocar pos-
teriormente en sus sujetos experimentales ~conejos- reacciones in-
munológicas condicionadas al presentarles nuevamente dicha
estimulación,
Queremos destacar, alrespecto, laspalabras posiblemente
proféticas
de Metalnikov (1934), trasllevaracabo, con resultados alta-
mente estimulantes, numerosos experimentos de laboratorio:
"Lainmunidad presenta un problema no sólobiológico yfisicoquí-
micosino también psicológico. Engeneral, notenemos suficientemente
en cuenta el papel que juega el sistema nervioso ni tampoco el de la
acción psíquica sobre la vida del organismo. Y,a pesar de ello, es
incontestable que eldebilitamiento de lasfuerzas psíquicas no sólo es
consecuencia sinotambién lacausadediversasafecciones. Eslamentable
que, enesteaspecto, elestudio delorganismo.se encuentre tanatrasado.
Elpapel delasfuerzas psíquicas ysuinfluencia sobre lavidadelcuerpo
son muygrandes, incomparablemente másgrandes deloque sepiensa.
Todos losórganos: elcorazón, lospulmones, losintestinos, lasglándulas
de secreción interna, se encuentran estrechamente unidos al sistema
nervioso. Esta es la razón de que el estado psíquico del paciente, en
todas lasenfermedades, tenga tanta importancia. Conociendo todo esto,
debemos comprender que en lalucha contra lasenfermedades estan
necesario actuar sobre elpsiquismo como prescribir medicaciones".
Personalmente, consideramos especialmente interesante el trabajo
de Hermstein (1962), en elque éste situó asussujetos experimentales
-ratas- en elambiente altamente controlado deuna cajade Skinner.
En primer lugar estableció un nivelbasal estable de tasa de respuesta
alapalanca bajounprograma derefuerzo intermitente; a
continuación,
inyectó intraperitonealmente alossujetoscierta dosisdeescopolamina,
observando una disminución característica de la tasa de respuesta; fi-
nalmente,
substituyó
lasinyecciones de escopolamina por inyecciones
de solución salina, demostrando que, bajo ésta última condición, se
daba un decremento de la tasa de respuesta a la palanca, similar al
obtenido anteriormente con laadministración de la droga activa. He-
rmstein estima que ladisminución delatasade respuesta tras lainyec-
ción salina puede considerarse como un efecto placebo producido por
el procedimiento de condicionamiento pavloviano. Elestímulo condi-
cionado incluiría laintroducción de laagujahipodérmica en lacavidad
peritoneal e inclusive, probablemente, laentrada de líquido en el or-
ganismo, ya que la mera manipulación de los animales en algunas
"inyecciones" simuladas no produjo cambios apreciables enlosregistros
acumulativos, Hermstein sugiere que no hay razón para suponer que
elefecto placebo que seproduce en lossujetas humanos deba diferir,
excepto encomplejidad, delobservado enesteexperimento; asujuicio,
laprovocación deuna reacción específica ante lapresencia deestímulos
arbitrarios -tal como ladesaparición de un síntoma oladisminución
de dolor al aparecer un médico o estímulos a él asociados- pro-
352
BA
\'ES
YBORRAS
bablemente se reduce a un caso de condicionamiento simple del tipo
demostrado por Pavlov en mamíferos inferiores.
Woods, Makous yHutton (1968) demostraron, asímismo en ratas.
que los sujetos que habían recibido inyecciones de insulina durante
quince días desarrollaron niveles disminuidos condicionados de
glucv-a
cuando se.les administró una inyección salina el decimosexto día.
Enuna línea parecida, Luque, BayésyMargado (1984) han mostrado
en una rata, utilizando una estrategia doble-ciego y el paradigma
de-
condicionamiento clásico, que es posible obtener con una
inyecciói
t
salina un trazado electroencefalográfico de pautas similares alque apa-
rece cuando se inyecta a la misma una dosis de barbitúrico suficiente
para anestesiada.
Otros autores (Pihl y Altman, 1971; Ross y Schnitzer, 1963) han
demostrado, también en ratas, que después de una odiversas inyeccio-
nes intraperitoneales de d-anfetamina sepuede observar un incremento
condicionado en la actividad tras una inyección salina, dependiendo la
magnitud del efecto del número de administraciones previas de ladroga
activa.
En otros trabajos (Numan, Smith yLal, 1975;Roffman, Reddy
y
Lal,
1973), la asociación repetida de un sonido con inyecciones de morfina
conseguía que la posterior presenración del sonido sólo aliviase la hi-
potermia y los temblores corporales asociados con la retirada de la
morfina. Quizá en relación con ello puede ser interesante mencionar
que Freixa (comunicación personal, 1983) relató al primero de los
autores del presente trabajo el caso de un heroinómano que consiguió
abandonar la droga sin experimentar síndrome de abstinencia autoin-
yectándose periódicamente suero fisiológico en lugar de heroína, con
pleno conocimiento de la composición inocua del líquido inyectado.
Estambién clásico eltrabajo deMcFadden, Luparello, LyonsyBleec-
ker (1969) realizado con sujetos asmáticos a los que se hizo inhalar,
mediante un nebulizador, una solución salina, con laindicación de que
se trataba del alérgeno causante de sus ataques asmáticos. Esta simple
información fue suficiente para que 15.de los 29 pacientes sufrieran
broncoconstricción ydificultades respiratorias.
De especial relevancia para nuestros actuales propósitos son los tra-
bajos de Ader yCohen (Ader, 1974;Ader yCohen, 1975, 1981, 1985),
que enlazan con las investigaciones pioneras de Metalnikov yChorine
(1926, 1928) antes mencionadas
y
con una conrinuada tradición de los
antiguos países socialistas alo largo de varias décadas
y
en Occidente a
partir de los años setenta (Ader, 1981), yque han culminado, última-
mente, en
el
voluminoso texto compilado por Ader, Felten
y
Cohen
(1991) que presenta los avances conseguidos en este nuevo campo
interdisciplinario denominado
psiconeuroinmunologia,
el
cual, en nuestra
opinión, constituirá, posiblemente,
una
de las puntas de flecha que
APORTACIONES AL ANALISrS DEL EFECfO PLACEBO
.353
muestre, en elfuturo, losprocesos, mecanismos ycaminos por losque
losfactores psicológicos influyen en lasaludyen laenfermedad huma-
nas.
En suinvestigación inicial de 1974,Ader yCohen, por razones que
no son en este momento relevantes, se encontraban estudiando los
efectos que producía lavariación del volumen de una solución de sa-
carina en laadquisición
y
laextinción eleuna aversión gustatoria con-
dicionada. Paraello,administraban aratasinyecciones intraperitoneales
de ciclofosfamida --el estímulo incondicionado aversivo, inductor de
náuseas yefectos gastrointestinales nocivos- 30 minutos después de
que ingirieran 1,5ó
10
ml,elesolución desacarina. Como seesperaba,
lamagnitud ylaresistencia alaextinción delarespuesta conelicionada
de evitación del sabor de sacarina fueron directamente proporcionales
alvolumen de lasolución consumida en laasociación única sacarina-
ciclofosfamida llevada acabo; pero además, de forma completamente
imprevista, algunos delosanimales sometidos alcondicionamiento mu-
rieron en el curso de las pruebas de extinción, en las cuales se les
administraba lasolución edulcorada sininyectarles enningún momento
ciclofosfamida. Enrealidad, latrascendencia deestehecho no apareció
a los ojos de los investigadores hasta después de concluido el experi-
mento. En efecto, aun cuando laciclofosfamida sehabía usado única-
mente debido a suspropiedades aversivas,poseía también cualidades
inmunosupresoras, locualsugirió que durante laspruebas deextinción
losanimales habrían reaccionado con una
inmunodepresion
o
inmune-
supresión condicionada
al serles administrada la sacarina, lo cual los
habría hecho vulnerables alosnumerosos microorganismos patógenos
presentes permanentemente enlosestabularios
y
que, encircunstancias
normales, siconsiguen penetrar en el organismo, son eliminados por
elsistema inmunitario.
Tras reflexionar sobre los resultados anteriores, Ader yCohen lle-
varon acabo una serie de experimentos escrupulosamente diseñados
que mostraban claramente una disminución condicionada de lares-
puesta de anticuerpos a un antígeno en los animales sometidos a
condicionamiento con sacarina-ciclofosfamida yposteriormente reex-
puestos alasacarina sola,en comparación con sujetos condicionados
no reexpuestos al estímulo condicionado, sujetos no condicionados
expuestos a la sacarina yun grupo tratado con inyecciones salinas.
Estos resultados fueron replicados posteriormente con éxito por otros
investigadores (Rogers, Reich, Strom yCarpenter, 1976;Wayner, Flan-
neIJ'ySinger, 1978).
Porotro lado,sehademostrado que también esposible lasupresión
condicionada de respuestas inmunes mediadas por células
(Bovbjerg,
Ader
y
Cohen, 1982). Además, seha puesto de manifiesto laextinción
experimental deestasrespuestas condicionadas, que,comoesdeesperar,
estáenfunción delnúmero dereexposiciones alestímulo condicionado
354
BAYES
y
BORRAS
no reforzadas (Bovbjerg, Ader y Cohen, 1984). Gorczynski y Kennedy
(1984) y O'Reilly y Exon (1986), por su parte, han obtenido por con-
dicionamiento la supresión de la actividad de las células
natural killer
(NK), cuya función consiste en atacar y destruir células tumorales o
infectadas por virus.
.
o',
Esinteresante señalar que, en ellaboratorio, no sólo sehan obtenido
pruebas en favor del condicionamiento de una inmunosupresión sino
también de una
inmunowmpetencía condicionada.
Así, Gorczynski, Macrae
yKennedy (1982) han mostrado que lapresentación de señales asociadas
previamente en tres ocasiones a la realización de un injerto cutáneo era
capaz de provocar en los ratones un aumento condicionado del número
de precursores de linfocitos T citotóxicos en sangre periférica, siendo
dichos linfocitos los que protegen al organismo de los virus y tumores
y provocan las reacciones de rechazo en los trasplantes. Estos mismos
autores muestran también, en su trabajo, la existencia de una relación
entre el número de asociaciones, la intensidad de la respuesta condi-
cionada y su extinción.
Más tarde, en un controvertido experimento (Ader yCohen, 1991),
Ghanta, Hiramoto, Solvason ySpector (1985) utilizaron como estímulo
condicionado el olor a alcanfor y como estímulo incondicionado una
droga capaz de incrementar la actividad de las células NK. Tras nueve
sesiones de apareamiento, separadas entre sí
72
horas, la exposición de
los ratones al olor a alcanfor fue capaz de provocar un incremento
condicionado de la actividad NK.
Otros trabajos han extendido el condicionamiento de mejorías de
la reactividad inmunológica a otras respuestas, tales como: la hipersensi-
bilidad demorada (Bovbjerg, Cohen y
Ader,
1987); loscocientes de células
T cooperadoras/supresoras
(Husband, King y Brown, 1986/1987); o la
liberación de histamina, considerada como uno de los mecanismos re-
guladores de las reacciones inflamatorias y alérgicas (Dark, Peeke,
Ellman ySalfi, 1987; Russell, Dark, Cummins, Ellman, Callaway yPeeke,
1984).
En resumen, los numerosos trabajos experimentales realizados hasta
el presente muestran, con un alto grado de coherencia, la adquisición
y extinción de respuestas condicionadas inmunológicas mediadas por
anticuerpos, por células yde defensa inespecífica, tanto en un sentido
de supresión como de incremento, y empleando distintos estímulos
condicionados, estímulos incondicionados,
procedimien tos experi-
mentales, antígenos y sistemas de;~flluación (Ader y Cohen, 1991;
Borrás, 1992a).
-
A nivel humano, queremos destacar
el
trabajo de Smith y McDaniel
(1983), los cuales consiguen una repuesta inmunosupresora condicionada
a la tuberculina en un trabajo llevado a cabo con una estrategia doble-
ciego, yel de Bovbjerg, Redd, Maier, Holland, Lesko, Niedzwiecki, Rubin
yHakes (1990), en elque estos autores muestran que, en laquimioterapia
APORTACIONES AL ANALISIS DEL EFECTO PLACEBO
355
del cáncer, además de losfenómenos antes mencionados de náuseas
y
vómitos condicionados, también pueden producirse inmunosupresiones
anticipatorias decarácter condicionado debidas alasasociaciones previas
de los estímulos hospitalarios -inicialmente neutros- con fármacos
que, además de sus efectos secundarios eméticos, poseen también ca-
racterísticas inmunodepresoras.
Existen numerosos trabajos de campo sistemáticos llevados a cabo
con sujetos humanos, a los que yahemos aludido en otras ocasiones
(Bayés,
1988;Borrás, 1991,1992b)yalosquenoconsideramos oportuno
referirnos de nuevo. Esinnegable que elsistema inmunitario essuscep-
tibledecondicionamiento, pero, teniendo encuenta que,por una parte,
la magnitud de losefectos condicionados observados en la reactividad
inmunológica ha sido, en general, relativamente pequeña yque, por
otra, elnúmero de variables inmunológicas que, en cada investigación,
se controlan son muy limitadas dentro del complejo entramado del
sistema, ¿cuál eslatrascendencia real de estacondicionabilidad para la
salud ylaenfermedad humanas?
Hace algún tiempo AderyCohen (1982)seplantearon estapregunta
ytrataron de contestarla, siquiera fuera provisionalmente, mediante el
experimento que describimos acontinuación. Lossujetos utilizados fue-
ron ratones hembra de una cepa híbrida, que desarrollan espontánea-
mente una enfermedad autoinmune letal entre los8ylos14meses de
edad, enfermedad cuyaaparición yprogresión puede retrasarse median-
te laadministración de una droga inmunodepresora, como laciclofos-
famida. Elprocedimiento utilizado fue el siguiente: Seproporcionó a
todos los ratones, una vez a la semana durante ocho semanas, una
solución edulcorada con sacarina enlugar deagua; a)un primer grupo
recibió una inyección intraperitoneal de ciclofosfamida inmediate-
mente después decadapresentación desacarina; b)aunsegundo grupo
sele proporcionó ladroga inmunosupresora lamitad de lasveces que
sepresentó lasacarina, mientras que laotra mitad selesinyectó suero
fisiológico; e) un tercer grupo recibió elmismo número de inyecciones
de ciclofosfamida ysuero fisiológico que el segundo, grupo pero de
forma no contingente, es decir, en días distintos a la ingesta de la
solución de sacarina; d) finalmente, un cuarto grupo control no recibió
ladroga inmunosupresora enningún momento. Losresultados muestran
con claridad que mientras eltiempo desupervivencia del grupo tercero
no difería del que mostraba el grupo control, la supervivencia de los
ratones del grupo segundo, que habían recibido exactamente lamisma
cantidad de droga pero en los que seprovocó una acción inrnunosu-
presora condicionada, se encontraba significativamente incrementada
ydifería poco de la que presentaban losratones que habían recibido
doble cantidad acumulada de droga activa.
Estudios preliminares de extinción, complementarios del trabajo
anterior (Ader, 1985), indican que, cuando seinterrumpe laquimiote-
356
EAVES
y
BORRAS
rapia, la tasa de mortalidad de los ratones del primer grupo -sometidos
inicialmente, desde un punto de vista comportamental, a un programa
de refuerzo del 100%- que continúan siendo expuestos semanalmente
al estímulo condicionado, no difiere de la de aquéllos que continúan
recibiendo la droga activa, siendo significativamente menor que la de
los animales privados tanto de la sacarina como de la ciclofosfamida.
Los resultados fueron similares para un grupo sometido a un programa
de condicionamiento del 33% -esto es, que durante el tratamiento
había recibido una inyección de ciclofosfamida por cada tres presenta-
ciones de sacarina. En cambio, lapresen
ración
no reforzada del "estímulo
condicionado" no afectaba a la supervivencia de un grupo de animales
que durante el período inicial de terapia había recibido las mismas
exposiciones a ciclofosfamida y sacarina-inyección salina (1:3) que el
grupo anterior, pero de manera no contigente.
Klosterhalfen
y
KJosterhalfen (1983) han demostrado, por su parte,
de manera similar, que la presentación asociada de sacarina
y
ciclofos-
famida atenúa el desarrollo de otra enfermedad autoinmunitaria: la
artritis inducida experimentalmente. Finalmente, Gorczynski yKennedy
(1984) han
encc.utrado
en ratones que la supresión condicionada de
la actividad de
las células
NK supone una disminución del tiempo de
supervivencia ante el trasplante de un liníorna.
Basándose en los resultados anteriores: a) Ader yCohen (Ader, 1988,
1989; Ader
y
Couen. 1985) han sugerido que la introducción de pro-
gramas quimioterapéuticos en los que se alternara la administración de
clrogas activas y placebos podría utilizarse para mantener un estado
fisiológico dentro de los límites deseados con menor aportación de
droga activa
y,
por tanto, menor peligro de
y,
atrogenia medicamentosa,
menor peligro de dependencia ydisminución de los costes de medica-
ción,
b) Kimrnel (1985) ha señalado la posibilidad de utilizar un
procedimiento similar con las drogas que se administran para evitar
el rechazo de órganos trasplantados; c) Kiecolt-Glaser
y
Glaser (1988)
han manifestado que sería interesante investigar la eficacia de un pro-
cedimiento de este tipo para tratar de paliar los efectos tóxicos de la
ziclovudina en los enfermos de SIDA; y d) Arranz y Bayes, en 1985-86,
elaboraron un protocolo de investigación con esta misma estrategia para
tratar de condicionar la administración del factor VIII antihemorrágico
que se proporciona a los hemofílicos e intentar, mediante un programa
controlado de administración parcial "factor VIlI-placebo", prolongar
su duración en el organismo; sin embargo, alasociarse la administración
de este factor con lainfección por elvirus de inmunodeficiencia humana,
que afectó, en aquella época, agran parte de los hemofílicos españoles,
debió abandonarse el proyecto cuando ya se encontraba en avanzado
estado de gestación. A pesar de que no tenemos conocimiento de nin-
guna investigación empírica sobre este tema de los programas farmaco-
lógicos parciales, considerarnos que el mismo posee gran trascendencia
y
merecería ser investigado a fondo teniendo siempre presente, como
Al'ORTACJONES AL ANALlSIS DEL EFECTO PLACEBO
357
señalan acertadamente Bandrés, Campos yVelasco (1986:) -al hacerse
eco, esencialmente, de lostrabajos deHiegel (l975a, 1975b,1983,1985.
1988)- que "las respuestas farmacológicas condicionadas no tienen
por qué mimetizar, necesariamente, lasrespuestas incondicionadas sino
que, en determinados casos,pueden másbien tener un efecto compen-
satorio en espejo". Teorías como la de Eikelboom y Stewart (1982)
intentan predecir la direccionalidad de las respuestas condicionadas
farmacológicas basándose en el conocimiento del lugar de acción del
agente farmacológico yen laconsecuente correcta designación de los
estímulos incondicionados. Aesterespecto, estosautores han formulado
lapredicción de que aquellos efectos que resultan de laacción directa
-sin mediación del sistema nervioso- delfármaco sobre determinado
órgano no pueden considerarse estímulos incondicionados y,en con-
secuencia, no originarán respuestas condicionadas.
Aun cuando Fordyce (1973, 1976) llama nuestra atención sobre la
relevancia de un paradigma operante para explicar muchos comporta-
mientos dedolor, enestemomento quizásdebido alosatr0ivos caminos
abiertos por lapsiconeuroinmunología, por unaparte, yanuestro interés
por el posible poder curador/enferman te de lasemociones humanas,
por otra, quisiéramos centrar nuestra atención en la importancia que
en ningún momento consideramos omniexplicativa del paradigma pav-
loviano. Lasasociaciones de estímulos pueden influir directamente en
nuestra biología perturbando o mejorando su funcionamiento de mu-
chas ycomplejas maneras; no tenemos duda sobre ello, pero quedan
todavía muchas incógnitas por resolver.
Wickramasekera (1980, 1985),que ha usado de manera explícita un
modelo de condicionamiento clásico para explicar el efecto placebo,
nos ayuda a solucionar alguna de ellas. En efecto, ¿cómo explicar a
travésde un paradigma pavloviano
el
efecto placebo -o nocebo- que
seproduce, por ejemplo, laprimera vezqueseadministra untratamiento
médico? Enestecaso,Wickramasekera sugiereque una substancia inerte,
el ritual o
el
lugar de administración o
el
propio administrador, secon-
vierten en estímulos condicionados para el alivio del malestar o del
dolor debido asuasociación, directa o
vicaria,
con elementos curadores
real osupuestamente activos.Lo cual permite explicar por qué dentro
de la misma cultura o grupo social muchas personas experimentan
efectos placebo ante estímulos nuevos sin necesidad de que se hayan
vistoexpuestas directamente asociaciones previas alolargo de un dila-
tado proceso de condicionamiento con participación directa inicial de
losesúmulos incondicionados curadores.
De hecho, existen datos empíricos que apoyan este punto de vista.
En un experimento pionero en el que utilizó siete pares de perros,
Kriazhev (1934) condicionó aunsujetodecadaparpara que reaccionara
ante estímulos inicialmente neutros, asociando los mismos a un sumi-
nistro dealimento odescargas eléctricas; en cada caso,elotro miembro
358
BAYES
y
BORRAS
de la pareja actuaba como simple testigo ocular de toda la operación.
Kriazhev obtuvo como resultado que los perros observadores desarro-
llaran con rapidez respuestas salivares anticipatorias ante los estímulos
que acompañaban a la ingesta de comida de los perros participantes
y
mostraron, asímismo, agitación
y
alteraciones respiratorias en presencia
de losesúmulos asociados alasdescargas eléctricas recibidas previamente
por el compañero.
Varios
años después, Bandura
y
Walters (1963) cristalizaron éstos y
otros resultados empíricos en una interesante monografía sobre elapren-
dizaje social centrada en la modificación del comportamiento a través
de la mera observación de modelos.
En nuestra opinión, este proceso puede explicar por qué la simple
aparición de los esúmulos curadores propios de una cultura o grupo-un
médico, un hechicero, una reliquia, un medicamento, un santuario, un
quirófano, un amuleto, etc.- pueden ser suficientes para producir, en
algunos casos, una reacción placebo.
CONCLUSION
1.
Existen en nuestro medio ambiente
y
en nuestro organismo esti-
mulaciones incondicionadas susceptibles de afectar, positiva o negativa-
mente, al continuo "salud/enfermedad":
drogas, virus, bacterias,
saciedad o privación líquida o alimentaria, daño tisular, etc.
2. Estas estimulaciones incondicionadas se presentan asociadas a
estimulaciones sensoriales exteroceptivas e interoceptivas -visuales, olfa-
tivas,gustativas, térmicas, táctiles,etc.- ya estados o cambios emocionales
que, al principio, son neutros para respuestas ajenas a su funcionalidad.
3. Las estimulaciones anteriores suelen también presentarse, en
el
caso del hombre, asociadas a estimulaciones simbólicas -imágenes,
palabras, signos, etc.- elaboradas por nuestra cultura
y
medio social,
que poseen, para los seres que viven en su seno, connotaciones condi-
cionu.las
de "salud", "bienestar", "enfermedad", "malestar", "dolor".
4.Asimismo, cada hombre, alolargo de supropia historia individual,
es susceptible de adquirir, por asociación, reactividades emocionales
y
biológicas particulares ante las estimulaciones que se le presentan.
5. El paradigma pavloviano es capaz de explicarnos la adquisición,
por parte de estímulos inicialmente neutros, de propiedades "agrada-
bles", "desagradables", "curadoras" o
"enfermantes",
Estas asociaciones
pueden presentarse, dentro de un modelo de campo multifactorial (Ba-
yés, en prensa), tanto a nivel de condiciones antecedentes como de
condiciones facilitadoras o reforzan tes, tanto en una dimensión ecoló-
gica física como socio-cultural o biológica.
APORTACIONES AL ANALISIS DEL EFECTO PLACEBO
359
6. El paradigma pavloviano puede, por tanto, en nuestra opinión,
constituir una explicación, siquiera sea parcial, de los denominados
efectos placebo. Esta idea no es nueva yha sido sugerida también por
otros autores (Pérez yMartínez, 1987;Wickramasekera, 1980). Sin em-
bargo, los resultados que sevan obteniendo en el moderno campo de
la psiconeuroinmunología (Ader, Felten yCohen, 1991), unidos al re-
novado interés por elposible valorterapéutico -y nosólohumanitario-
de las emociones positivas (Cousins, 1989), a la posibilidad, todavía
especulativa, de asociar dichos resultados alosobtenidos por Spiegel y
cols. (1989), ya las atractivas posibilidades abiertas por los programas
farmacológicos de administración parcial, consideramos que justifican
por sí solos que nos replanteemos de nuevo con renovado vigor -y
animemos a nuestros estudiantes avanzados e investigadores aprofun-
dizar en él- el viejo tema de los efectos placebo, de la influencia de
las variables psicológicas sobre lasalud ylaenfermedad.
Finalmente, debemos saludar con esperanza el hecho de que, en
nuestro medio, sehayan yainiciado algunos trabajos empíricos (Borrás,
1989,1991; Borrás, Casas, Roldán, BayésyCuchillo, 1988) en elcampo
de lapsiconeuroinmunología. Elcamino que senos ofrece es,sinduda,
dificil pero apasionante.
RESUMEN
La psicología del aprendizaje ha propuesto un modelo del "efecto
placebo" basado en losprocesos de condicionamiento clásico. Esta con-
cepción ha recibido soporte empírico del condicionamiento de lasres-
puestas fisiológicas inducidas por drogas. Más recientemente, la
psiconeuroinmunología ha demostrado elcondicionarnento de lasres-
puestas inmunológicas ysuimpacto enlasalud. Estosdatos han ampliado
el análisis experimental del efecto placebo como una respuesta condi-
cionada ysugieren laaplicación delcondicionamiento a.lostratamientos
farmacoterapéuticos.
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