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0034-7450/$ – see front matter © 2013 Asociación Colombiana de Psiquiatría. Publicado por Elsevier España S.L. Todos los derechos reservados.
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REVISTA COLOMBIANA DE
P
SIQUIATRI
A
IS N: 0 34-7450
www.psiquiatria.org.co
Año 49 / Volumen 42
Número
2
/ Junio
2013
REV COLOMB PSIQUIAT. 2013;
42(4)
:350-355
Artículo de revisión
Avances en genómica de los trastornos de la conducta
alimentaria
Alma D. Genis-Mendoza
a
, Carlos Alfonso Tovilla-Zarate
b,c,
* y Humberto Nicolini
a
a
Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN), Servicios de Atención Psiquiátrica (SAP), Secretaria de Salud, México D.F., México
b
Laboratorio de Genómica, División Académica Multidisciplinaria de Comalcalco, Universidad Juárez Autónoma de Tabasco, Comalcalco,
Tabasco, México
c
CIGEN, Centro de Investigación Genómica, Comalcalco, Tabasco, México
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Recibido el 25 de abril de 2013
Aceptado el 19 de julio de 2013
Palabras clave:
Alimentación
Trastorno
Gen
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico:
alfonso_tovillaz@yahoo.com.mx (C.A. Tovilla Zárate).
RESUMEN
Los trastornos de la conducta alimentaria son un problema de salud pública. La etiología
de la enfermedad es desconocida, pero se sugiere que tiene una base psiquiátrica, química
y biológica. El objetivo de esta revisión es presentar evidencias de cómo la investigación
genómica ha contribuido en el estudio de los trastornos de la conducta alimentaria
y muestra la intensa investigación dirigida a conocer los genes que pudieran estar
participando en la etiológica de los trastornos de la conducta alimentaria.
© 2013 Asociación Colombiana de Psiquiatría. Publicado por Elsevier España, S.L.
Todos los derechos reservados.
Genomic Advances in Eating Behavior Disorders
ABSTRACT
Eating behavior disorders are a public health issue. The etiology of these types of disorders
is unknown, and they may have psychiatric, chemical and biological origins. The aim of
this review is to present evidence that shows the contribution of genomic research in the
study of eating behavior disorders. It also shows the considerable research that has been
undertaken to identify the genes that may participate in the etiology of eating behavior
disorders.
© 2013 Asociación Colombiana de Psiquiatría. Published by Elsevier España, S.L.
All rights reserved.
Keywords:
Eating
Disorders
Gene
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Introducción
La característica principal de los trastornos alimentarios se
basa en un comportamiento distorsionado al comer y una
extrema preocupación por la propia imagen y peso corpo-
ral, los pacientes hacen grandes esfuerzos para perder peso
incluso negando que sus hábitos de alimentación o su peso
sean un problema, factor que dificulta el diagnóstico y el estu-
dio de estas enfermedades
1,2
.
Existen descripciones de los trastornos de la conducta ali-
mentaria (TCA) a lo largo de la historia. Galeno en 155 des-
cribió un cuadro de adelgazamiento morboso y la
kynos orexia
o hambre canina como sinónimo de la bulimia. En la civili-
zación romana era habitual en banquetes y fiestas la inges-
tión masiva de alimentos, seguida de conducta purgante.
Posteriormente, en la Edad Media y hasta nuestros tiempos,
diversos autores han descrito y definen la anorexia y la buli-
mia nerviosa como un hábito, y no como una enfermedad
1
.
Los requerimientos que supone la existencia en una sociedad
marcada por normas que varían en función de aspectos cul-
turales, religiosos o estéticos supone en muchas ocasiones la
génesis de conflictos, y a veces la frontera entre lo que puede
ser patológico y lo normal estrictamente hablando de alimen-
tación
3,4
. Recientemente se conoce que factores neurobioló-
gicas están participando en el desarrollo de los trastornos de
la conducta alimentaria. Son muchos los genes asociados a
este trastorno, sin que a la fecha se conozca el sistema gené-
tico que origina el trastorno. Sin embargo, son numerosos los
genes candidatos que se han estudiado en las últimas déca-
das. Nuestro objetivo es ofrecer una revisión actualizada de
los estudios de asociación genética de los trastornos de la
conducta alimentaria.
Métodos
El presente trabajo es una revisión narrativa; para identificar
los estudios incluidos en esta revisión, se realizó una bús-
queda en literatura que incluyó articulos hasta diciembre de
2012. Las publicaciones relevantes se identificaron usando
los siguientes términos: “eating disorders and genes” y “fee-
ding behavior disorders and genes”. La búsqueda se realizó
en las bases de datos MEDLINE (PubMed) y Web of Science. De
igual manera, se realizó la revisión de la bibliografía citada en
algunos artículos, esto con la finalidad de identificar artículos
adicionales no identificados en las búsquedas electrónicas. Un
total de 850 artículos fueron potencialmente relevantes para
la revisión (425 de PubMed y 425 de Web of Science).
Clasificación de los trastornos de la conducta alimentaria
Anorexia nerviosa.
Se refiere al trastorno psiquiátrico carac-
terizado por alteración del comportamiento alimentario que
lleva al individuo a la pérdida de peso por debajo de lo nor-
mal (menos del 85% del peso esperado según talla y edad),
causándole complicaciones médicas
5
. Se caracteriza por un
miedo inexplicable a la ganancia de peso y una obsesión con-
tra la gordura aun cuando el individuo puede estar demasiado
delgado. Las principales características de la anorexia ner-
viosa son el rechazo a mantener un peso mínimo saludable,
un miedo intenso a ganar peso y la alteración significativa de
la percepción del cuerpo. Generalmente, la pérdida de peso
se consigue mediante una disminución voluntaria y autoim-
puesta de la ingesta total de alimentos. Aunque los pacientes
anoréxicos excluyen de su dieta todos los alimentos con alto
contenido calórico, la mayoría acaba con una dieta muy res-
tringida, limitada a unos pocos alimentos. De igual manera,
utiliza otras formas de perder peso, como purgas, vómitos pro-
vocados o ejercicio físico excesivo
1,3,4
. En la anorexia nerviosa,
se distinguen dos subtipos: 1, compulsivo purgativo, y 2, res-
trictivo, donde los pacientes con anorexia nerviosa no recu-
rren a atracones ni purgas, mientras que los del compulsivo
purgativo no presentan atracones, pero si recurren a purgas,
incluso después de ingerir pequeñas cantidades de comida
6
.
Bulimia nerviosa.
El comportamiento del bulímico se caracte-
riza por episodios de atracones, en los cuales ingiere mayores
cantidades de comida, significativamente más abundante que
lo que la que la mayoría de las personas podrían consumir
en iguales circunstancias (atracón); además el sujeto experi-
menta sensación de pérdida de control o dificultad para parar
(elemento compulsivo), sentimientos de culpa y malestar
emocional. La bulimia nerviosa afecta al 3-4% de las muje-
res en las clases socioeconómicas medias y altas, pero se da
también en adolescentes, algunos varones y mujeres de cla-
ses socioeconómicas bajas
1,3
. Se define como la aparición de
episodios recidivantes de ingesta incontrolada de alimentos,
seguidos de conductas compensadoras para evitar los efectos
de la gran cantidad de alimentos ingeridos, de modo que el
enfermo puede mantener un peso normal.
Trastorno por atracón.
Este puede estar presente hasta en
un 50% de los obesos en la población; la obesidad no es un
trastorno de la conducta alimentaria como tal, pero el tras-
torno por atracón puede ser su causa en algunos casos
7
. Los
afectados ingieren grandes cantidades de comida de manera
incontrolable en corto tiempo (2 h o menos), hasta sentirse
negativamente llenos experimentando sensación de pérdida
de control o dificultad para parar. Después del atracón estas
personas sienten ataques de culpa y desánimo; sin embargo, a
diferencia de los bulímicos, estos episodios no tienen relación
con estrategias compensatorias inadecuadas, no usan laxan-
tes, no se ponen a hacer ejercicio de manera compulsiva ni
utilizan ningún medio de purgación
8
. Para establecer que un
paciente sufre de trastorno por atracón, entre otros criterios,
es necesario que los episodios se repitan por lo menos 2 días
a la semana durante un mínimo de 6 meses
7
.
Epidemiología
Los TCA son un problema de salud mental. Cada vez es más
frecuente entre las mujeres jóvenes. Si bien los TCA tienen
prevalecías del 0,5 al 3%, las conductas alimentarias de riesgo
son mucho más frecuentes. Por otro lado, los estudios de
seguimiento por periodos de entre 10 y 15 años de grupos de
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pacientes con anorexia nervosa han mostrado que los sínto-
mas persisten en un 12-14% de los casos, y las tasas de recaída
son elevadas, de un 4-27%, por lo que puede hablarse de un
padecimiento crónico; la tasa de mortalidad agregada aso-
ciada con la anorexia nerviosa es 12 veces mayor que la tasa
anual de mortalidad de las mujeres de 15-24 años de edad
9
.
Así pues, la anorexia nerviosa y la bulimia son dos de los
trastornos con mayor incidencia entre la población adoles-
cente y adulta; son más frecuentes entre las mujeres (hasta
un 3%), aunque en los varones cada día se incrementa. La
anorexia y la bulimia predominan en las mujeres, a diferencia
del trastorno por atracón y la obesidad, predominantes en
los varones
7,10
.
Etiología
La etiología de los TCA todavía no se conoce con certeza, pues
son enfermedades sumamente complejas, en las que se con-
jugan componentes biológicos, psicológicos y sociales
11
. Entre
los componentes biológicos se encuentran la vulnerabilidad
genético-familiar y elementos metabólicos, hormonales y
sexuales, características que han propuesto como marcadores
de rasgo en los TCA. Por otro lado, las características de per-
sonalidad, emocionales y de aprendizaje pueden ser compo-
nentes psicológicos precipitantes en la expresión de los TCA.
Por otro lado, los componentes sociales, historia de abuso,
maltrato o perfeccionismo podrían ser factores de manteni-
miento. De igual forma, las personas con TCA frecuentemente
presentan comorbilidad psiquiátrica y morbilidad psicosocial
que afectan a todos los ámbitos de su vida
4
. Desde un punto
de vista puramente biológico, los TCA se pueden derivar por
la alteración de cualquier mecanismo que intervenga en la
regulación de la ingesta, basado en el modelo clásico deple-
ción-repleción y recompensa.
Se propone que la predisposición o vulnerabilidad genética
y la presión sociocultural o las experiencias adversas, tanto
individuales como familiares, contribuyen a comenzar una
dieta extrema, tener atracones y, consecuentemente, llevar a
cabo conductas compensatorias como los vómitos o purgas,
etc.
12
. De igual manera, se propone que alteraciones fisio-
lógicas, relacionadas con modificaciones neuropeptídicas y
hormonales que participan en la regulación y en la homeos-
tasis energética, pueden ser causa de su cronicidad
11
. Debido
a esto, la explicación de la manera en que aparecen los TCA
parece tener dos vertientes bien definidas: los que se incli-
nan por factores fisiopatológicos y los psicopatológicos; la evi-
dencia indica valorar ambas como sucesos complementarios.
Algunas de las teorías más plausibles son la glucostática, el
modelo hipostático
13,14
, la acción de neurotrasmisores
15,16
 y
los neuropéptidos y las hormomas
17,18
.
La genómica y los trastornos de la conducta
alimentaria
Hoy se conoce que la mayoría de los trastornos psiquiátri-
cos son resultado de la interacción entre genética y medio
ambiente (epigenética). Estudios de asociación, riesgo fami-
liar, estudios en gemelos, en sujetos dados en adopción y el
análisis de segregación han ayudado a entender la etiología de
las enfermedades mentales. Los genes candidatos que se han
asociado con los TCA no son suficientes para explicarlos, pues
se comportan con un patrón característico de enfermedades
complejas. Aún no se tiene registro de cuántos genes puedan
contribuir en los TCA, por lo que es importante comprender de
manera más clara cómo intervienen o en qué grado participan
los factores genéticos, ambientales y familiares.
En la anorexia nerviosa, se ha encontrado una tasa de con-
cordancia del 70% en gemelos idénticos y de solo el 20% para
los no idénticos, incrementando la asociación genética. De
igual manera, de estudios realizados en gemelos, se conoce
que la anorexia nerviosa es 10 veces más frecuente en muje-
res que en varones, y se la señala como directamente relacio-
nada por la exposición hormonal intrauterina
19
. Si bien estos
datos no se han observado en estudios posteriores
20
.
Estudios de genes candidatos han centrado sus estudios
en los sistemas de neurotransmisión y neurodesarrollo (p. ej.,
receptores serotoninérgicos, opiáceos, cannabinoides, dopa-
minérgicos, y el factor neurotrófico derivado del cerebro
[BDNF]), péptidos reguladores del apetito y sus receptores (lep-
tina, grelina, proteína relacionada con el gen agouti [AgRP], los
receptores de melanocortina, neuropéptido Y), los sistemas de
balance de energía (p. ej., proteínas desacoplantes), los genes
implicados en la obesidad (p. ej., FTO) y hormonas sexuales
(p. ej., receptores de estrógenos), identificados sobre la base
de su función o como candidatos posicionales de análisis de
ligamiento
21
. En estudios de asociación se han identificado
genes directamente responsables en la anorexia nerviosa
22
,
pero a pesar de que se sugieren
loci
responsables, como 11q22,
1q41 y 1q31.3, aún falta estudiar más estos
loci
fuertemente
ligados a anorexia nerviosa, y el 10p14 para la bulimia ner-
viosa, así como otros fenotipos de comportamiento a través
de ambos trastornos, aunque no hay que olvidar la interacción
entre distintos genes
21,23
.
Receptores de la serotonina
Hay evidencia de que la serotonina se ha asociado con los
TCA, estos genes tradicionalmente son candidatos en el
estudio de los trastornos mentales
24
. Existe evidencia de
que los inhibidores selectivos de la recaptación de seroto-
nina son efectivos para controlar los atracones de la bulimia
nerviosa, y en las anoréxicas restrictivas, una vez que han
recuperado el peso, ayudan a disminuir el número de recaídas
y procuran una evolución más favorable. En este sentido, uno
de los genes propuestos en los TCA es el gen 5-HT2A, loca-
lizado en la región cromosómica 13q14-21, tiene tres exones
y dos intrones y es regulado por estrógenos, el aumento de
estos, se ha asociado con estrés, desestabilizando el sistema
serotonina-hipotálamo-hipófisis-adrenal que regula la com-
posición corporal y la respuesta catabólica, desencadenando
disfunción alimentaria en los sujetos que tengan vulnerabili-
dad genética
16
. El receptor 5-HT2A se encuentra acoplado a la
proteína G y controla la traducción de las señales activando la
fosfolipasa C; una variación en la función del receptor podría
alterar la trascripción; este gen se ha asociado a un rasgo
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característico de comportamiento, como el perfeccionismo,
rasgo común en los TCA
25,26
. El polimorfismo descrito en la
región promotora -1438G/A del gen 5-HT2A se ha asociado en
varias poblaciones con anorexia nervosa, y se indica que el
alelo de riesgo es el G para la población japonesa
27
, a diferen-
cia de otras poblaciones como Francia e Italia, donde el alelo
de riesgo es el A
28
, aunque en otras poblaciones de Europa y
Polonia esta asociación fue negativa
25,29
.
Por otro lado, se reportan diferentes fenotipos asociados
al polimorfismo -1438G/A; sus resultados indican que en las
pacientes anoréxicas restrictivas y purgativas, existe una
implicación diferente del sistema serotoninérgico en la pato-
genia y posiblemente en el tratamiento de la AN. Estos resulta-
dos redundan en la importancia cada vez mayor que adquiere
el sistema serotoninérgico no solo en la fisiopatología de los
trastornos de la alimentación, sino en el enfoque de trata-
mientos farmacológicos
28,30
. De igual manera, el polimorfismo
(-1438 G/A) del gen 5-HT2A se asoció con bulimia nervosa y
conductas impulsivas en una población canadiense, y se pro-
puso el genotipo GG como factor de riesgo que podría desen-
cadenar estas conductas en pacientes con bulimia nerviosa
31
.
El polimorfismo Cys23ser del gen 5-HT2C también se ha
asociado con anorexia nervosa, e incrementa la susceptibi-
lidad a padecer la enfermedad en población londinense; se
propuso el ser23 como el alelo de riesgo
32
.
Trasportador de serotonina
Otro de los genes de la serotonina (5-htt-LPR) se ha asociado
con bulimia nerviosa
33
; el estudio de asociación con casos y
controles se llevó a cabo con el polimorfismo descrito en el
intrón 2 y población española, pero no se encontraron dife-
rencias estadísticamente significativas
18,34
.
Catabolismo de la serotonina
El gen TPH1 está involucrado en la producción de serotonina;
recientemente se realizó un estudio de asociación de casos y
controles con el polimorfismo A218C, en bulimia, pero no se
asoció en población italiana
35,36
.
Gen de la monoamina oxidasa A
Este gen ha sido implicado en la obesidad y como gen de riesgo
de padecer algún TCA. En un estudio con familias, se encon-
tró que la trasmisión alélica de la variante del gen mao-A es
preferentemente en anorexia restrictiva, aunque hay estudios
que no encuentran relación directa con el gen
37,38
.
Gen de leptina (lep)
El gen de la leptina se ha postulado como gen candidato invo-
lucrado en obesidad y en los TCA, implicado en la desregula-
ción del peso corporal
21
. El aumento de leptina tiende a causar
un balance de energía negativo en respuesta a la obesidad, se
inhiben las proteínas relacionadas con el gen Agouti (agrp),
agonista de los receptores MCR-1, MXR-2 y MCR-3 por la vía
de estímulo de
a
MSH
39
. De esta forma, se produce una dismi-
nución de la ingesta, un incremento de la oxidación de ácidos
grasos y un aumento del gasto energético secundario.
Gen de la grelina
Algunos autores señalan que no existe asociación entre el
gen de grelina y la bulimia o la anorexia; sin embargo, se
acepta que hay factores genéticos involucrados, pero no se ha
demostrado esta asociación con los polimorfismos Arg51Gli y
Leu72Met del gen de grelina
36
. Sin embargo, se observa que el
polimorfismo leu72met del gen grelina contribuye a la suscep-
tibilidad del trastorno por atracón en población italiana
36
. De
la misma forma, se describió que la asociación con el receptor
adrenérgico beta 3 del polimorfismo CCK-AR del gen de gre-
lina está asociada con la obesidad
40
. Recientemente, se evaluó
el polimorfismo 3056 T/C SNP en pacientes diagnosticados
con anorexia restrictiva. Los pacientes con el genotipo TT en
3056 T/C tuvieron mayores probabilidad y riesgo relativo de
recuperación del peso normal en tratamiento, pero no se rela-
cionó con la aparición de los atracones
41
.
Gen propiomelanocortina (POMC)
La propopiomelanocortina (POMC) y sus péptidos derivados,
en particular
a
MSH, se ha demostrado que desempeñan un
papel crucial en la regulación del hambre, la saciedad y la
homeostasis energética. La mayoría de los polimorfismos
asociados con TCA, en el gen POMC se encuentran en el frag-
mento 16q; aunque no se sabe cuál es la función, se ha pro-
puesto que la inserción de 9 pares de bases del gen POMC está
asociada con obesidad, aunque también se han identificado
10 variantes entre mutaciones y polimorfismos, incluyendo
tres inserciones de 6, 9 y 18 pares de bases respectivamente
13
.
Se describió que el ayuno reduce los niveles de ARN men-
sajero de la proopiomelanocortinas (POMC-ARNm) probable-
mente por la disminución de leptina. Por lo que, si la POMC es
la molécula precursora de la melanocortina (MSH) que parti-
cipa en la respuesta a la obesidad, es posible que la disminu-
ción del POMC-ARNm y de la MSH facilite la restauración de
un balance de energía positivo
13,42
.
Genes de las proteínas desacopladoras
(UCP1, UCP2, UCP3)
Los genes UCP-2 y UCP-3 se localizan en la región cromosó-
mica 11q13; se han descrito dos marcadores polimórficos en
esta región, D11S916 y D11S911, aparentemente asociados con
un gran número de parámetros fisiológicos, incluida la tasa
metabólica de descanso
43
, por lo que sus correspondientes
genes son candidatos para conferir vulnerabilidad biológica
en la anorexia nerviosa. Los productos de estos genes se
expresan ubicuamente y se piensa que desempeñan un papel
en el control del gasto energético y en la adaptación del meta-
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bolismo al ayuno
44
. Teniendo en cuenta esta idea, se señala
que estos genes pudieran asociarse con anorexia nerviosa.
Gen catecol-O-metiltransferasa (COMT)
Se realizó un estudio en familias tipo trío y el polimorfismo
val158met del gen COMT en población europea, en donde se
relacionó el alelo largo como factor de riesgo de anorexia ner-
viosa. De igual manera, se observó como factor de riesgo de
TCA en población polaca y alemana
45
.
Genes dopaminérgicos (D2 y D4)
Se encontró asociación del gen que codifica para el recep-
tor D2 a dopamina; el polimorfismo Taq1A se encuentra
en la región río abajo del gen; el alelo A1 se asoció con TCA
como anorexia, bulimia y obesidad
46
(Nisoli et al, 2007).
Recientemente se encontró asociado el polimorfismo de
7 repetidos presente en el exón III 48-VNTR del receptor D4 a
dopamina, con riesgo de padecer TCA en mujeres canadien-
ses
47
. De igual manera, este gen se asoció en población israelí
con anorexia nerviosa y el rasgo de perfeccionismo caracte-
rístico de este trastorno
48
.
Finalmente, en esta revisión reconocemos algunas limita-
ciones, ya que no se consideraron en el análisis el tamaño de
la muestra, la estratificación poblacional, los endofenotipos
ni los factores medioambientales que se han reportado en los
estudios. Otra limitación es que no se implementaran estu-
dios cuantitativos como los metanálisis para entender mejor
la participación de los genes en los TCA.
Conclusiones
La evidencia antes presentada nos permite observar que
en los TCA existe un componente genético. A pesar de que
son muchos los genes que pueden estar participando en el
desarrollo de los TCA, es necesario abundar en diversos dise-
ños de estudios, pues la mayoría son de casos y controles.
Determinar endofenotipos para evaluar la enfermedad y
predecir factores de riesgo es el reto inmediato. Tras descu-
brir más genes asociados a los trastornos alimentarios, es
necesario el uso de modelos animales en donde se muten o
silencien genes asociados o ligados a los TCA. Esto puede lle-
varnos a la búsqueda de fármacos que puedan modificar las
conductas alimentarias. De igual importancia es investigar
el metabolismo, la personalidad, el estrés, la adaptación del
entorno y la cultura asociada a los TCA. Solo así podremos
enfrentar los nuevos retos que se nos presenten, no solo el
reto con los TCA, sino con las enfermedades mentales en
general.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de inte-
reses.
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