INTRODUCCIÓN

La proteinuria en niños se define como un valor de proteínas en orina de 24 horas mayor a 4 mg/m2/hora o una albuminuria en muestra ocasional de orina mayor a 10 mg/gramo^1,2; este hallazgo se puede presentar en forma transitoria en el 0.8%-2.6% de la población pediátrica^3,4; sin embargo, la presencia de proteinuria persistente es un hallazgo poco común, que alcanza un valor cercano al 0.1%⁵ y que se asocia frecuentemente a enfermedades renales entre ellas: glomerulopatías y tubulopatías^6,7.

Estudios recientes, evidencian que la presencia de proteinuria persistente es un predictor temprano de daño renal y es un factor de riesgo independiente para deterioro de la tasa de filtración glomerular^8,9. Ruggenenti et al. observaron que en los pacientes con proteinuria leve el deterioro de la función renal a 3 años de seguimiento se presentó en menos del 5% de los pacientes; por el contrario, en aquellos con proteinuria en rango nefrótico, el deterioro de la función renal se presentó en el 30%¹⁰. Uno de los posibles mecanismos fisiopatológicos que explican este daño renal es la constante exposición al paso de grandes proteínas y moléculas de alto peso molecular en el túbulo proximal, lo cual activa genes que llevan a la producción de factores de crecimiento, endotelina y mediadores inflamatorios, produciéndose una lesión túbulo-intersticial que deteriora progresivamente la función renal^11,12.

Las glomerulopatías más frecuentemente en niños que cursan con proteinuria persistente son: la glomerulonefritis (GMN) por IgA, la púrpura de Henoch-Schönlein (PHS), la glomerulonefritis membranoproliferativa, la glomeruloesclerosis focal segmentaria (GEFS), la GMN membranosa, el síndrome de Alport y la esclerosis mesangial^13,14,15. Estas enfermedades usualmente evolucionan hacia la cronicidad, es por esto que ante la presencia de proteinuria, incluso en valores bajos se sugiere la realización de biopsia renal; estudio histopatológico que sumado a los hallazgos clínicos y de laboratorio permiten establecer un diagnóstico y un tratamiento específico^15,16.

En la actualidad, la proteinuria persistente, su asociación con la enfermedad glomerular y el riesgo de deterioro de la función renal en la población pediátrica colombiana ha sido poco estudiada. Arias et al., realizaron una descripción de 302 biopsias de riñón nativo en pacientes pediátricos con enfermedad glomerular en la ciudad de Medellín, encontraron en orden de frecuencia los siguientes diagnósticos: GEFS (28.7%), GMN post-infecciosa (24.5%), enfermedad de cambios mínimos (ECM) (20.8%), GMN mesangial no IgA (6.8%), GMN endocapilar difusa (4.2%) y nefropatía IgA¹⁷. Teniendo en cuenta lo anterior, este estudio tiene como objetivo describir las características histopatológicas y la progresión a enfermedad renal crónica en los pacientes pediátricos con diagnóstico de proteinuria persistente sometidos a biopsia renal, en un hospital de referencia de la ciudad de Medellín, durante el período 2005-2014.

METODOLOGÍA

Diseño del estudio

Estudio descriptivo retrospectivo donde se revisaron historias clínicas de pacientes menores de 18 años a quienes se les realizó biopsia renal por diagnóstico de proteinuria persistente.

Lugar, período de realización y participantes

Estudio realizado en el Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU), institución de cuarto nivel de complejidad que cuenta con 142 camas de pediatría. La recolección de la información se realizó durante el período comprendido entre enero de 2005 y diciembre de 2014. Se incluyeron los pacientes menores de 18 años con diagnóstico de proteinuria persistente sometidos a biopsia renal. Se excluyeron aquellos pacientes con diagnóstico de síndrome nefrótico (presencia de hiperlipidemia, hipoalbuminemia, proteinuria en rango nefrótico y edemas) y aquellos pacientes con un período de seguimiento menor a dos años.

Variables evaluadas

La proteinuria persistente se definió como un valor mayor de 4 mg/m²/hora en 2 muestras de orina en 24 horas, tomadas y evaluadas en períodos diferentes. La tasa de filtración glomerular (TFG) se calculó con la fórmula de Schwartz. Otras variables recolectadas fueron: género, edad, régimen de salud, presencia de hematuria, hipertensión arterial, valores de complemento sérico, creatinina, albúmina y hallazgos histológicos reportados en la biopsia renal. Durante el seguimiento se buscaron algunas complicaciones asociadas a la proteinuria, entre ellas, disminución de la TFG definida como una TFG inferior a 90ml/min/1.73 m² según fórmula de Schwartz y que haya persistido por al menos tres meses; se evaluó además, la necesidad de terapia de reemplazo renal (TRR) y mortalidad.

Proceso de recolección de la información

Para la recolección de los datos se revisaron las historias clínicas de pacientes que cumplieron criterios de inclusión. Los datos recolectados fueron extraídos de la historia clínica electrónica de la institución y fueron registrados en una base de datos en Excel para su posterior análisis estadístico en los programas SPSS y STATA. Antes de realizar cualquier análisis, se verificó la consistencia de los datos y en el caso de encontrar algún tipo de incoherencia se revisó nuevamente la historia clínica del paciente.

Análisis estadístico

Los análisis estadísticos se realizaron en tres pasos. Primero, se utilizó estadística descriptiva; las variables cuantitativas se presentaron con medias y desviación estándar, o medianas y rangos intercuartílicos, acorde a la distribución de sus datos, lo cual se comprobó por medio de la prueba de Shapiro Wills. Las variables cualitativas, se analizaron con proporciones. Segundo, se evaluaron los tratamientos recibidos, agrupados según los hallazgos histológicos en la biopsia renal, y por último, se evaluó la progresión a enfermedad renal crónica en el tiempo mediante la curva de Kaplan Meier, agrupando los pacientes de acuerdo con los hallazgos histopatológicos. Los análisis se llevaron a cabo en el programa IBM SPSS 18.0 y STATA 12.

Consideraciones éticas

Este estudio fue aprobado por el comité de ética e investigación en salud de la Universidad Pontificia Bolivariana y el Hospital Pablo Tobón Uribe y se siguieron las normas sobre aspectos éticos de la investigación en seres humanos, contenidas en la Resolución 008430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia, además, se conservó la confidencialidad de los datos personales de los pacientes incluidos en el estudio.

RESULTADOS

Características basales

Durante el período estudiado, 454 pacientes fueron evaluados, de los cuales 71 cumplieron los criterios de inclusión. La mayoría de pacientes fueron excluidos por presentar diagnóstico de síndrome nefrótico. De los pacientes evaluados, 36 (50.7%) fueron hombres. La edad al momento del diagnóstico de la proteinuria tuvo una media de 10.07 años (DE 4.4). En 20 pacientes (28.2%) la proteinuria no asoció a otros hallazgos clínicos o de laboratorio, por el contrario, 47 pacientes (69.1%) tuvieron asociación con hematuria y 14 (20.6%) con hipertensión arterial (HTA). Otras características basales se encuentran en la Tabla 1.

Tabla 1.

Características demográficas y clínicas de los pacientes pediátricos con diagnóstico de proteinuria persistente atendidos en el Hospital Pablo Tobón Uribe

Hallazgos en la biopsia renal

El hallazgo histopatológico más comúnmente encontrado en las biopsias renales fue la GMN tipo IgA reportada en 15 (21.1%) de los pacientes; seguido por GMN por Lupus Eritematoso sistémico (LES) en 13 pacientes (18.31%); enfermedad membrana basal delgada en 10 (14.08%); y biopsia renal histológicamente normal en 10 pacientes (14.08%) (Figura 1). En aquellos que tuvieron diagnóstico de proteinuria aislada (n=20), el diagnóstico histopatológico encontrado en orden de frecuencia fue: nefropatía por IgA (n=6), biopsia normal (n=5), LES (n=2), GEFS (n=2), GMN membranoproliferativa (n=1), ECM (n=1) y enfermedad de membrana basal delgada (n=1).

Figura 1.
Hallazgos histológicos en los pacientes evaluados.

En la Tabla 2 se reportan los hallazgos en la biopsia renal de acuerdo a grupos etarios (lactante-preescolar, escolar y adolescente). Como se puede observar, en el grupo de adolescentes (>13 años) el principal hallazgo histopatológico fue la nefropatía por IgA, seguido por un reporte de biopsia normal. En el grupo de escolares (7-12 años), el hallazgo de LES fue el diagnóstico más frecuente, seguido por GMN posinfecciosa. En lactantes y preescolares (1-6 años) el principal diagnóstico histológico fue la nefropatía.

Tabla 2.

Hallazgos histológicos de acuerdo a la edad de los pacientes pediátricos con diagnóstico de proteinuria persistente evaluados en el Hospital Pablo Tobón Uribe.

GMN: glomerulonefritis, GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

Tratamientos recibidos

Del total de pacientes evaluados, 49 (69%) recibieron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS), 23 (32.4%) esteroides y 11 (15.5%) un segundo inmunosupresor. Durante el seguimiento, tres pacientes (4.2%) presentaron deterioro de la función renal (1 ECM, 1 LES y 1 Nefritis túbulo-intersticial) y dos de ellos (2.8%) necesitaron TRR (1 LES y 1 nefritis túbulo intersticial). No se presentó ninguna muerte (Tabla 3).

Tabla 3.

Tratamiento recibido según hallazgos histológicos de los pacientes pediátricos con diagnóstico de proteinuria persistente, evaluados en el Hospital Pablo Tobón Uribe (n=71)

GMN: glomerulonefritis - LES: Lupus eritematoso sistémico; ECM: enfermedad de cambios mínimos, GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

La creatinina al momento del diagnóstico tuvo una mediana de 0.64mg/dl (p25-75: 0.52-0.82 n=62); un año posterior al diagnóstico fue de 0.57 mg/dl (p25-75: 0.49-0.69 n=39); a los tres años de 0.63mg/dl (p25-75: 0.51-0.70 n=20), y a los 5 años de 0.76 mg/dl (p25-75: 0.64-0.93 n=9). La TFG al momento del diagnóstico tuvo una mediana de 98.8 ml/min/1.73 (p25-75: 80.8-112.2) y en el último seguimiento fue de 100ml/min/1.73 (p25-75: 84.6-114.5). Durante el tiempo de seguimiento a 1, 2 y 4 años el 100%, 97.4% y 84.1% respectivamente, no se presentó deterioro de la función renal (Figura 2).

Figura 2.
Disminución de la TFG<90 ml/min/1.73m2 durante el seguimiento en los pacientes con proteinuria (curva de Kaplan Meier)

DISCUSIÓN

En este estudio de 71 pacientes con diagnóstico de proteinuria persistente, la patología renal más frecuentemente encontrada fue GMN por IgA. Además se encontró que a dos años de seguimiento el 2.7% de los pacientes presentaron deterioro de la función renal, hallazgo no despreciable teniendo en cuenta que la cohorte evaluada fue población pediátrica con pocos factores de riesgo para enfermedad renal.

Al evaluar las características demográficas, no se encontraron diferencias con respecto al género, hallazgos similares a lo reportado por otros estudios en los cuales la relación hombre:mujer es de 1:14. En cuanto a la edad, en el grupo etario de 13 a 18 años, el principal hallazgo histológico fue la GMN por IgA seguido por LES, lo cual es contradictorio con el estudio de Rocha et al¹⁸, en donde la nefropatía lúpica fue el hallazgo histológico más común en este grupo de edad.

A diferencia de lo descrito en estudios multicéntricos como el de Park et al⁴ y Zhai et al¹⁹, en donde el diagnóstico de proteinuria se realizó por medio de tamizaje de orina (uroanálisis), en nuestro estudio, únicamente el 28.2% de los pacientes tenían como indicación de biopsia renal la proteinuria persistente. La presencia de hematuria y proteinuria en conjunto (66.2%), fueron la indicación más frecuente para realizar biopsia renal en esta cohorte, y de estos, el 19.2% tuvieron un diagnóstico de GMN por IgA, hallazgo similar a lo reportado por Lee et al¹⁴, quienes evaluaron las biopsias renales de 461 niños con presencia de hematuria y proteinuria en el tamizaje de orina; en dicha cohorte, al igual que en la evaluada por Zhai et al¹⁹, la nefropatía por IgA fue una de las principales alteraciones histopatológicas detectadas. Por el contrario, Rocha et al¹⁸ demostraron que las podocitopatías (GEFS y ECM) fueron los principales diagnósticos histopatológicos en niños con proteinuria, pero, en ese estudio no hay discriminación sobre las condiciones clínicas, ni los hallazgos paraclínicos previos que condujeron a la indicación de pruebas de función renal (parcial de orina y creatinina).

En la presente cohorte, más del 50% de los pacientes con biopsia renal por proteinuria aislada persistente, presentó algún tipo de glomerulopatía, entre ellas: GMN IgA, LES, GMN membranoproliferativa, GEFS y enfermedad de membrana basal delgada. Lo anterior, sugiere que incluso los pacientes con proteinuria aislada persistente, requieren un diagnóstico precoz de la etiología de base, por lo que la biopsia renal cobra importancia, esto con el fin de instaurar un tratamiento temprano y evitar la progresión a falla renal^1,20,21.

Con respecto a la función renal, a pesar de que los pacientes con proteinuria y hematuria combinada fueron un 62%, y es en quienes la literatura reporta mayor incidencia de disminución de la TFG respecto a los que solo presentan hematuria o proteinuria⁴; en el presente estudio, el porcentaje de pacientes con deterioro de la función renal fue menor (4.2%) y únicamente el 2.8% requirieron algún tipo de TRR, esto sin asociarse o relacionarse, con el desenlace de mortalidad. Sin embargo, lo anterior puede ser explicado por el corto seguimiento de la cohorte y el bajo número de pacientes seguidos, lo que puede subvalorar los resultados finales. Además, la necesidad de TRR en dos pacientes a pesar del corto seguimiento de la cohorte, clarifica aún más el potencial deletéreo de algunas patologías renales, por lo que se hace necesaria una identificación y abordaje precoz, completo e integral, en el que se tengan como puntos de partida la sospecha clínica y la realización de estudios sencillos y disponibles en el medio, como el uroanálisis y de acuerdo a los resultado de estos, se complementarán otros estudios de función renal, siendo fundamental la realización de la biopsia⁴.

En cuanto al tratamiento farmacológico, uno de los medicamentos utilizados frecuentemente en estos pacientes son los IECAS, medicamentos que disminuyen la proteinuria y retrasan la progresión de la enfermedad renal, mejorando el pronóstico del paciente^22,23,24. En nuestro estudio, 69% de los niños recibieron medicación con efecto antiproteinúrico y protector renal, siendo los IECAS los más utilizados. Hallazgo similar a lo reportado en estudios previos como el ensayo clínico de Hari et al²⁵ y Webb et al²⁴, en donde el uso de estos medicamentos, disminuyó la proteinuria y la progresión de la ERC en niños. El segundo medicamento más utilizado en la presente cohorte, fueron los esteroides como fármaco controlador de la enfermedad de base, guiado de acuerdo al resultado histopatológico de cada paciente. Con respecto a otras terapias utilizadas, 15.5% de los pacientes recibieron un segundo inmunosupresor; sin embargo, se debe tener en cuenta que la indicación de una segunda línea inmunosupresora se basa, no solo en el reporte de la biopsia, sino en otros hallazgos clínicos y de laboratorio durante el seguimiento, lo cual no fue evaluado en este estudio.

Dentro de las limitaciones de este estudio se encuentran: 1. Su realización en una institución de referencia y de cuarto nivel de atención, lo que puede influir dado que los pacientes evaluados pueden tener un mayor grado de complejidad y múltiples comorbilidades asociadas, 2. Las características del sistema de salud colombiano que hacen que el aseguramiento pueda sesgar los resultados, pues como podemos observar hay un predominio del régimen contributivo, haciéndose necesaria la participación de otras instituciones de alta complejidad que agrupen muestras representativas de pacientes de otros regímenes de salud (subsidiado y especial) y 3. Existe la posibilidad de que no se hayan tenido en cuenta variables que influencien la mortalidad durante el período estudiado, pues esta fue nula.

Una de las principales ventajas de nuestro estudio es que al ser uno de los primero estudios en el medio donde se evalúan los hallazgos histológicos anormales en pacientes con proteinuria persistente, sienta precedente para que otros investigadores reúnan un mayor número de pacientes, y así poder evaluar la real prevalencia de las enfermedades que acompañan la proteinuria, y ser el punto de partida para determinar un enfoque y tratamiento de este tipo de pacientes. Además, se abre el espacio para la realización de estudios analíticos que permitan relacionar si existen diferencias estadísticamente significativas entre los tipos de etiología y sus desenlaces. Se podría analizar también a largo plazo, el uso de IECAS en la prevención de enfermedad cardiovascular y de enfermedad renal en estadio terminal, el uso de esteroides en distintos esquemas según la histopatología de base, sus efectos secundarios y la posibilidad de que un segundo inmunosupresor reduzca la necesidad de uso de estos.

En conclusión, la presencia de proteinuria persistente se asocia frecuentemente a enfermedades glomerulares, entre ellas la GMN IgA, LES y ECM; y además se considera un factor de riesgo para daño renal a mediano y largo plazo. Por todo esto, se hace necesario un diagnóstico temprano de la proteinuria, encaminado a establecer un tratamiento específico de las diferentes patologías renales que pudieran ocasionarla y así disminuir el riesgo de progresión a enfermedad renal crónica, lo que finalmente puede llevar a TRR o a la muerte.

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Notas de autor

Información adicional

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Forma de citar este artículo: Castillo J, Gómez A, Puche S, Mejía A, Sánchez DT, Nieto JF, Serna L. Proteinuria persistente en pacientes pediátricos, caracterización histopatológica y su influencia en la progresión de la enfermedad renal crónica. Med U.P.B. 2018;37(1):9-16.