Exposición a Bisfenol A (BPA) en mujeres embarazadas y su relación con la obesidad en sus hijos: Revisión Sistemática*

Pregnant Women's Exposure to Bisphenol A (BPA) and its Relation to their Children's Obesity: A systematic Review

Exposição ao bisfenol a (BPA) em mulheres engravidadas e a sua relação com a obesidade em seus filhos: uma revisão sistemática

La prevalencia de obesidad infantil global ha aumentado en un 47,1% entre 1980 y 2013 (1), siendo actualmente uno de los más grandes retos para la salud pública. La alta ingesta calórica y la escaza actividad física son los principales factores de riesgo para la obesidad, pero no explican por completo la actual epidemia de obesidad (2).

Una creciente evidencia ha contribuido a la hipótesis de que la exposición a los productos químicos disruptores endocrinos “obesógenos” como el bisfenol A (BPA), conducen a través de vías causales complejas al desarrollo in útero de la obesidad infantil (3) (4). A estos productos químicos se le atribuyen propiedades obesogénicas y en estudios experimentales se ha demostrado que la exposición a BPA altera el metabolismo normal de los lípidos, vinculando los receptores PPAR-γ, los cuales son un componente regulador crítico de metabolismo lipídico y la adipogénesis.

El periodo fetal representa la principal ventana de vulnerabilidad, durante este tiempo los obesógenos tienen la capacidad de alterar la biología del tejido adiposo e inducen al aumento de contenido graso de las células (hipertrofia) y el aumento del número de células (hiperplasia), este efecto específico sobre la promoción de adipogénesis en la descendencia, causa daños irreversibles sobre los sistemas metabólicos (5) (6) (7) (8), cardiovascular, inmunológico, neurológico, reproductor y respiratorio (9) (10) (11) (12) (13) (14).

El BPA es un monómero de resina epoxi conocido como policarbonato de plástico y se emplea para fabricar una gran variedad de productos, como botellas de agua, biberones, juguetes de plástico, equipos deportivos, dispositivos médicos y sellantes dentales, electrodomésticos, recipientes de almacenamiento de alimentos, tuberías de agua, filtros de cigarrillo y revestimiento de lastas de alimentos (15). Esta sustancia presenta actividad estrogénica, teratogénica e induce a alteraciones endocrinas tales como obesidad, cáncer de mama e infertilidad (16) (17) (18). Las principales fuentes de exposición son el contacto con la piel, el agua, los alimentos y el aire que respira y en humanos se ha cuantificado en sangre (19) (20), leche materna (21), orina (22), líquido amniótico (23), cordón umbilical (24), placenta, tanto en mujeres embarazadas (25) (26), como en recién nacidos (27) y algunos resultados indican que el BPA cruza la barrera placentaria (28) (29) (30).

En estudios experimentales se ha demostrado que el BPA tiene la capacidad de unirse al PPARy, lo que podría provocar el aumento de los adipocitos en la diferenciación y/o captación de lípidos, por lo tanto, influir en la composición corporal (31) (32) (33). Además, la exposición prenatal provoca ganancia de peso corporal en la descendencia (34) (35) (36).

En seres humanos, la mayoría de resultados proviene de estudios transversales (37) (38) (39) e investigaciones prospectivas con algunos contaminantes persistentes (40) (41) (42), pero a pesar de la importancia del medio ambiente intrauterino en la salud del niño, el entendimiento detallado de los efectos de las exposiciones prenatales a contaminantes químicos no persistentes obesógenos y el desarrollo adipocitario aún es insuficiente (43).

El objetivo de este artículo es resumir literatura disponible hasta 30 de abril de 2017, sobre estudios de cohorte prospectivos que evalúan la asociación entre la exposición a BPA en mujeres embarazadas y su relación con la obesidad en sus hijos.

Esta revisión sigue las pautas de PRISMA para las revisiones sistemáticas de estudios observacionales (44).

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en las bases de datos Pubmed, ScienceDirect, Clinical Key, Medline, Ebsco y Scielo y el motor de búsqueda Google Scholar. Se recopilaron todos los documentos publicados hasta 30 de abril de 2017, identificado mediante los siguientes criterios de búsqueda: ("bisphenol a" OR "bpa") AND ("body mass index" OR "bmi" OR "overweight" OR "obesity" OR "adiposity" OR "skinfold thickness" OR "bioelectrical impedance") AND ("human" OR "humans" OR "epidemiology" OR "cohort" OR "prospective").

Criterios de inclusión

1) Artículos originales, 2) publicados en inglés o español, 3) mujeres embarazadas, 4) evalúan desenlaces de obesidad, 5) mide la exposición en las muestras de orina materna, 6) tamaño de muestra ≥100 participantes, 7) con modelos estadísticos que incluyen ajustes para los factores de confusión.

Extracción de datos

Todas las publicaciones identificadas fueron evaluadas por dos revisores independientes. Cuando se presentaron desacuerdos en la identificación de las publicaciones, se discutió en conjunto con un tercer evaluador y se decidía por consenso. Se diseñó una base de datos en Excel, donde se registró información sobre el nombre de la cohorte, la evaluación de la exposición (periodo en el que se midió la exposición y método de corrección de la exposición), evaluación del desenlace (nombre del desenlace, edad de evaluación del desenlace) y los resultados (tamaño de la muestra, distribución del desenlace y valores estimados en los modelos multivariados).

La valoración del riesgo de sesgo de los artículos se llevó a cabo siguiendo las recomendaciones del manual de Cochrane para revisiones sistemáticas y metaanálisis (45), el cual contempla el análisis del riesgo de sesgo de información, de selección y de confusión de cada artículo utilizando las categorías: riesgo de sesgo bajo, riesgo de sesgo no claro y riesgo de sesgo alto.

Selección de los estudios

En la búsqueda inicial se identificaron 1076 estudios en total. De estos, en la revisión por títulos y resumen se excluyen 1059 que no cumplieron con los criterios de inclusión (estudios experimentales, crossectional, casos y controles, revisiones y comentarios). 17 artículos fueron seleccionados para lectura completa, de los cuales se excluyeron 12, dado que evaluaron compuestos químicos persistentes. Finalmente, 5 artículos fueron incluidos en la revisión sistemática. En la figura 1, se muestra el proceso de identificación, detección, elección e inclusión final.

Figura 1
Flujograma del proceso de la revisión sistemática

Características de los estudios

Los detalles de las características de los estudios incluidos para la revisión sistemática, son presentados en la tabla 1.

Diseño de estudio y población, en la revisión sistemática se incluyeron cinco estudios de cohorte prospectivo, tres de ellos realizados en los Estado Unidos de América, en California CHAMACOS (Center for the Health Assessment of Mothers and Children Salinas) (46), en Cincinnati HOME (Health outcomes and Measures of the Environment) (47) y en Nueva York CCCEH (Columbia Center for Children’s Environmental Health) (48), otro fue realizado en Sadabell, España, donde se reclutó la cohorte INMA (Infancia y Medio Ambiente) (49) y por último en Seoul, Koreo del Sur, con la cohorte MOCEH (Health outcomes and Measures of the Environment) (50).

Evaluación de la exposición, en todos los estudios se utilizó la concentración total (conjugada y no conjugada) de BPA en la orina materna como variable de exposición. Tres de los cinco estudios realizó soló una medición durante el periodo gestacional (47) (48) (50). Sin embargo, dos estudios evaluaron la exposición utilizando mediciones repetidas (46) (49). La mayor concentración media de BPA fue reportada en la cohorte CCCEH (48), con una media 3,06 ng/mL y una desviación estándar (DE) de 4,35 ng/mL, la menor concentración de BPA se halló en la cohorte CHAMACOS con una mediana de 1,0 ng/mL y un rango intercuartíl entre 0,5 a 1,7 ng/mL (49). En dos estudios se utilizó como método de corrección de la exposición la gravedad específica (46) (48) y en los demás se ajustó por creatinina (47) (49) (50).

Evaluación del desenlace, esta revisión incluyó cuatro de los cinco estudios evaluaron el índice de masa corporal en su puntaje Z (IMCz), tres midieron circunferencia de cintura, dos hallaron el porcentaje de grasa corporal, dos indagaron el sobrepeso u obesidad, un estudio midió el índice de masa grasa y una publicación valoró el peso, la talla e índice ponderal al nacer.

En relación al IMCz, Harley (46) y Braun (47), demostraron que por cada incremento en 1ng/mL en las maternas expuestas se disminuía el IMCz en los niños. Mientras que en los estudios de Hoepner (48) y Valvi (49) se observó el efecto contrario. Sin embargo, ninguna de estas asociaciones fueron estadísticamente significativas. Se observó una asociación positiva entre la exposición prenatal a BPA y el aumento de circunferencia de cintura infantil en las cohortes CCCEH (β: 1.29 IC95%: 0.29 a 2.30) (1) e INMA (β: 0.28 IC95%:0.01 a 0.57) (49), las variables de ajuste por confusión utilizadas fueron la edad, educación, paridad, IMC pregestacional y fumar durante el embarazo. Además, del sexo del niño.

En uno de los estudios que valoró el porcentaje de grasa corporal, se observó que por cada aumento de un 1ng/mL se aumentaba una unidad porcentual de grasa corporal (48), mientras que en el otro se evidenció el efecto contrario (46). Se encontró que el riesgo de sobrepeso u obesidad aumentó al ser medido como un desenlace continuo (β: 0.96 IC95%: 0.76 a 1.21) (46) o categórico (RR: 1.38 IC95%: 0.72 a 2.67) (49), aunque este aumento no es estadísticamente significativo. Las variables maternas por las que se ajustaron estas asociaciones fueron obesidad previa, raza, ingreso económico y edad, mientras que en las variables del niño se tuvo en cuenta la ingesta de comidas rápidas, consumo de dulces y el nivel de actividad física.

Sólo un estudio estimó el índice de masa grasa y se demostró que este aumentó de manera significativa cuando una unidad de BPA incrementaba (β: 0.31 IC95%: 0.01 a 0.60) (48). Por su parte Lee y colaboradores establecieron la relación entre la exposición prenatal a BPA y el incremento del peso, la talla e índice ponderal al nacer, después de ajustar por edad gestacional, IMC prenatal, edad, educación y paridad de la madre (50).

En cuanto a la valoración de los sesgos potenciales, se evaluaron en todos los estudios seleccionados aspectos relacionados con la metodología utilizada (diseño del estudio, participantes, variables de interés, sesgos, tamaño de la muestra y métodos estadísticos utilizados), la comparabilidad de los sujetos de estudio (control adecuado de los factores de confusión), la medición de la exposición (niveles de BPA) y la medición del desenlace o resultado (obesidad) y en relación a los riesgos de sesgos de información, selección y de confusión, todos los estudios se valoraron como de bajo riesgo de sesgo o confusión.

Se buscó identificar razonablemente grupos homogéneos de estudios para combinarse en un metaanálisis y evaluar formalmente el nivel de acuerdo o desacuerdo entre los resultados. Sin embargo, considerando que un análisis cuantitativo es pertinente cuando hay un número suficiente de estudios que: (1) prueben la misma hipótesis, (2) usen fuentes independientes de datos y (3) presenten los hallazgos de la misma manera o similar (51), y dado que no se cumple con estas condiciones, se presenta la evidencia resumida de la exposición a BPA en mujeres embarazadas y su relación con la obesidad en sus hijos, en una revisión cualitativa de la literatura.

En esta revisión se incluyeron cinco estudios de cohorte prospectivo, de los cuales, cuatro mostraron que los altos niveles de concentración de BPA en las mujeres embarazadas se asociaron positivamente con la incidencia de IMCz, sobrepeso/obesidad, índice de masa grasa y circunferencia de cintura, pero en la mayoría esta relación no fue estadísticamente significativa, por lo cual, se necesitan más datos prospectivos para que la evidencia sea más robusta.

Lakind y colaboradores (52) publicaron una revisión sistemática de la evidencia epidemiológica que relaciona el BPA con indicadores de obesidad, metabolismo de la glucosa y enfermedades cardiovasculares, donde los resultados se tomaron de estudios de corte transversal, que realizaron una sola medida de exposición al BPA, limitación metodológica que puede dar lugar a una clasificación errónea de la exposición. A diferencia del estudio de Lakind, esta revisión sistemática sólo se incluyó estudios de cohorte prospectivos con el fin de establecer la relación causal entre la exposición prenatal a BPA y la obesidad infantil.

Por su parte, Rancière y colaboradores, realizaron una revisión sistemática con metaanálisis sobre el Bisfenol A y el riesgo de trastornos cardiometabólicos (53), donde sugieren que existe evidencia de la gran cantidad de estudios transversales que indican que los individuos con concentraciones más altas de BPA tienen más probabilidades de padecer diabetes, obesidad e hipertensión que aquellos con concentraciones más bajas de BPA. Sin embargo, al igual que la revisión de Lakind, la mayoría de los estudios incluídos fueron de corte transversal y sólo 3 estudios prospectivos informaron hallazgos significativos, que relacionan la exposición al BPA con la diabetes, la enfermedad arterial coronaria incidente y el aumento de peso. Lo que sustenta la pertinencia de realizar una revisión que valore la evidencia científica a partir de diseños epidemiológicos que permitan establecer causalidad.

Entre las limitaciones de los estudios incluidos se observó que algunos potenciales confusores como la ingesta de alimentos procesados y el uso de recipientes de plástico para el almacenamiento y preparación de los alimentos, no fueron incluídos en todos los estudios, por lo cual, existe una gran necesidad que en los estudios observacionales se controlen las características de la dieta como una posible fuente de exposición a BPA. Además, teniendo en cuanta que los disruptores endocrinos pueden actuar de manera combinada, es necesario detectar la presencia de otros tóxicos como los ftalatos (54) (55) (56) y otros fenoles (57). Otra limitación importante en los estudios se relaciona con la evaluación de la exposición, pues las concentraciones de BPA se han determinado a partir de una sola medición, y de acuerdo a la toxicocinética de este compuesto puede llevar a una clasificación errónea de la exposición (58) (59).

Dado que los datos de los estudios observacionales que respaldan la asociación entre la exposición prenatal a BPA y la obesidad infantil aún están muy limitados a estudios transversales, es necesario la realización de más estudios prospectivos que implementen una rigurosa medición de la dieta, la utilización de recipientes de plástico y la evaluación objetivo de las concentraciones de BPA durante la vida intrauterina, para comprender el impacto potencial de esta exposición en el desarrollo de enfermedades metabólicas.

Considerando que la vida intrauterina y los primeros años de vida del niño representan la ventana crítica de exposición a disruptores endocrinos, algunos países han adoptado como medida de precaución, la expedición normatividad que prohíbe el uso de biberones y recipientes de plásticos para la alimentación de los infantes (60), por ello, si se confirman las asociaciones hipotéticas, se generará evidencia científica que limite y prohíba el uso de BPA en la industria e impulsará la búsqueda de otros desenlaces en salud a partir de la exposición a tóxicos ambientales.

Finalmente, se resaltan los esfuerzos realizados por la industria para reducir la exposición al BPA a través de la generación de otras alternativas químicas, con moléculas estructuralmente similares, como el bisfenol S y el bisfenol F. Sin embargo, estudios iniciales sugieren que estos compuestos también se comportan como disruptores endocrinos (61), y deberían ser considerados en los estudios epidemiológicos.

Tabla 1
Estudios de cohorte sobre la relación entre la exposición a bisfenol a (BPA) en mujeres embarazadas y la obesidad en sus hijos.

* (Media y Desviación estándar), ^ (Mediana, Percentil 25 y 75), NR: no reporta

El estudio no fue financiado por ninguna persona o institución.

Todos los autores declaran que no tienen conflictos de interés.