Epidemiología de la interrelación cáncer colorrectal y diabetes mellitus tipo 2. Revisión sistemática

Epidemiology of the interrelationship between colorectal cancer and diabetes mellitus type 2. Systematic review

Epidemiologia da inter-relação câncer colorretal e Diabetes Mellitus tipo 2 - Revisão sistemática

El cáncer y la diabetes son enfermedades crónicas, consideradas por la Organización Mundial de la Salud (oms) como problemas prioritarios de salud pública mundial [1]. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (iarc) estimó la incidencia mundial del cáncer para 2018 en 18,1 millones, en todas las edades y sexos combinados: 9,5 millones en hombres y 8,6 millones en mujeres, acompañado de 9,6 millones de muertes: 5,4 millones en hombres y 4,2 millones en mujeres. Las regiones mundiales que más contribuyeron al incremento de tales cifras son, en su orden: Asia (48,4 %), Europa (23,4 %) y las Américas (21 %) para incidencia, y Asia (57,3 %), Europa (20,3 %) y las Américas/Caribe (14,4 %) para mortalidad [1].

Actualmente, el cáncer se posiciona como la segunda causa de muerte mundial, así como la primera o segunda causa de muerte prematura en 91 de 172 países, y como la tercera o cuarta en otros 22 países [2]. El riesgo acumulado y la probabilidad de morir prematuramente por cáncer para ambos sexos son 21,4 y 17,7 %, respectivamente; es decir, en 2018, 1 de cada 5 hombres y 1 de cada 6 mujeres padecieron algún tipo de cáncer, y 1 de cada 8 hombres y 1 de cada 10 mujeres fallecieron por esta enfermedad [1].

En concordancia con lo anterior, el Global Burden of Disease Cancer señala que, en las dos últimas décadas, la tasa de mortalidad por cáncer creció 57 % a nivel mundial [2]. Asimismo, iarc proyectó, para el 2032, un incremento general del 81 % en la incidencia mundial del cáncer, es decir, 22 millones de nuevos casos, representados principalmente por adultos de países de alto y muy alto índice de desarrollo humano [3].

Por su parte, el cáncer colorrectal (ccr) representa, en la actualidad, la tercera causa en incidencia y la segunda en mortalidad en ambos sexos a nivel mundial, siendo más frecuente en hombres [1]. Igualmente, se prevé que la carga global para ccr en 2030 superará los 2,2 millones de nuevos casos, acompañado de 1,1 millones de muertes, lo cual representaría un crecimiento del 60 % en la incidencia del ccr en tan solo veinte años [4].

Del mismo modo, Latinoamérica ha tendido al aumento en la incidencia y la mortalidad general atribuible a cáncer [4] y en la mortalidad general específica de ccr durante las dos últimas décadas [5]. El número actual de afectados por cáncer en Latinoamérica y el Caribe asciende a 2,6 millones, y proyecciones para 2035 indican que se presentarán 135 mil nuevos casos de ccr en todas las edades y sexos combinados: 66 mil en hombres y 62 mil en mujeres [6].

En relación con Colombia, el ccr se ubicó tercero en incidencia y en mortalidad para 2018, siendo mayor su frecuencia en mujeres [1]. De hecho, se esperan 12 732 nuevos casos de ccr en todas las edades y sexos para 2035 en el país: 6805 en mujeres y 5927 en hombres [7]. El anterior panorama se agrava tras considerar que en Colombia, la mayoría de casos de ccr son diagnosticados y tratados en estadios avanzados de la enfermedad [8].

En forma similar, la incidencia de diabetes se ha cuadruplicado a nivel global durante las tres últimas décadas. Dicho incremento está representado especialmente por la diabetes mellitus tipo 2 (dmt2) [9]. En 2017, se reportaron 424,9 millones de personas con diabetes y 1,8 millones de defunciones atribuibles a esta enfermedad [10], de las cuales el 80 % habitaban en países de bajos y medianos ingresos económicos, en su mayoría de edad productiva [11].

La cifra actual de individuos diabéticos en Centroamérica y Suramérica asciende a 29,6 millones, fuera de las cuales 11,5 millones conviven con diabetes sin recibir diagnóstico. El crecimiento esperado en la incidencia de dmt2 en adultos de países en desarrollo y desarrollados entre 2010 y 2030 se ha estimado en 69 y 20 %, respectivamente [10^,11]. Así mismo, se espera un aumento del 148 y el 65 % en la incidencia de diabetes en Latinoamérica y Centro/Suramérica respectivamente, durante el mismo periodo [12].

En Colombia, la diabetes se ubicó entre las tres primeras causas de mortalidad entre 2005 y 2014, y algunos estudios indican que su prevalencia actual en población general es cercana al 9 %, siendo mayor en individuos de áreas urbanas que rurales, y en mujeres [13]. En 2030, la población colombiana exhibirá un incremento del 54 % en la incidencia de diabetes [12].

El anterior escenario permite interrogarnos sobre la influencia que pudiera ejercer la diabetes tipo 2 como factor de riesgo para el desarrollo del cáncer colorrectal. Por tanto, el objetivo de la presente revisión sistemática cualitativa es describir la evidencia epidemiológica que evalúe la diabetes tipo 2 como factor de riesgo para el desarrollo del cáncer colorrectal a nivel mundial, así como las políticas de salud pública internacionales y colombianas para el control de ambas patologías.

En la primera búsqueda resultaron 927 515 documentos en inglés y 16 051 en español, los cuales fueron añadidos al gestor bibliográfico EndNote y filtrados para comparar los duplicados. De esta forma, se obtuvieron 815 632 publicaciones no duplicadas, entre las que se realizó una segunda búsqueda de estudios epidemiológicos que evaluaran el riesgo de desarrollar ccr en personas adultas con diagnóstico de dmt2 a nivel mundial. Esta segunda búsqueda arrojó 931 documentos, conteniendo 251 estudios de investigación original relacionados con la pregunta de investigación.

Posteriormente, se revisaron completamente uno a uno los estudios elegibles y aplicaron los criterios de inclusión y exclusión (Tabla 1). Finalmente, se incluyeron 32 investigaciones originales que describen a la dmt2 como factor de riesgo para el desarrollo del ccr a nivel mundial. Algunos aspectos sobre la normatividad en salud pública internacional y colombiana para el control de la diabetes tipo 2 y el cáncer colorrectal se comentan en la discusión. Los hallazgos de los estudios incluidos se presentan en la Tabla 2.

Las enfermedades crónicas no transmisibles (ecnt), que incluyen al cáncer y la diabetes, son actualmente la principal causa de morbilidad, discapacidad, enfermedad prevenible y de muerte prematura en diversas regiones mundiales. Entre las ecnt, resaltan la dmt2 y el ccr, por exhibir marcada tendencia de incremento en sus proporciones de incidencia y mortalidad en las dos últimas décadas, y porque comparten factores de riesgo, comorbilidades y coexisten en millones de personas en diversas latitudes a nivel global. En este contexto, resultan preocupantes las proyecciones de la oms, la iarc y la International Diabetes Federation (ifd) sobre el aumento sustancial en la carga por enfermedad individual de ccr y dmt2 en los próximos años.

La presente revisión sistemática logró describir evidencias desde estudios epidemiológicos a nivel mundial, que reafirman a la dmt2 como un factor de riesgo importante para el desarrollo del ccr, y que permiten dar respuesta a nuestra pregunta de investigación, al señalar que individuos adultos de ambos sexos con dmt2 exhiben elevado y mayor riesgo de padecer cáncer de colon o de recto, comparado con individuos no diabéticos.

Es notable que el tamaño de las asociaciones de riesgo identificadas parecen ser dependientes del grupo étnico-geográfico estudiado, de la edad, el sexo y sitio/subsitio anatómico del ccr evaluado, así como del tiempo de evolución de la diabetes. Sin embargo, a pesar de las evidencias existentes a la fecha (2019) sobre la interrelación dmt2 y ccr, las intervenciones en prevención primaria y secundaria, y la tamización del cáncer de colon y recto en individuos diabéticos tipo 2 y en menores de 50 años solo se han implementado en pocos países.

En su conjunto, el anterior bloque de evidencias nos conducen a hipotetizar sobre la potencial existencia de variantes genéticas o epigenéticas en individuos con dmt2 en diversas etnias y geografías mundiales que, dependientes del estilo de vida, dieta y duración del tratamiento con insulina, pudieran conferir riesgo diferencial, sexo y sitio específico de padecer cáncer de colon y de recto, y que, a su vez, demarcarían el inicio y el grado de severidad clínica del ccr en diabéticos, como también modificarían el grado de respuesta al tratamiento quimio/radio-terapéutico e incluso quirúrgico, determinando subsecuentemente y de manera aditiva, los desenlaces sobre el pronóstico clínico y los indicadores de incidencia, prevalencia, mortalidad y carga asociada de ambas patologías [55^,56].

Las normativas en salud pública internacionales y colombiana para poner en marcha medidas concertadas de lucha contra la diabetes, el cáncer y otras ecnt (véase Tabla 3], convergen en sus objetivos de reducir la mortalidad prevenible asociadas a ecnt, así como disminuir al mínimo la exposición a factores de riesgo comunes, aumentar la exposición a factores protectores y mitigar la carga socio-económica de estas enfermedades.

Tabla 3
Normatividad en salud pública internacional y colombiana para el control de la DMT2 y CCR

ccr: Cáncer colorrectal; cepal: Comisión Económica para América Latina y el Caribe; dmt2: Diabetes mellitus tipo 2; ecnt: Enfermedades crónicas no transmisibles, oms: Organización Mundial de la Salud; ops: Organización Panamericana de la Salud; wha: Asamblea de Salud Mundial; onu: Organización de las Naciones Unidas.

El estudio de las acciones internacionales para promover e implementar la prevención primaria de las ecnt permite observar que tales medidas han sido ineficaces en reducir significativamente la carga global y regional de las ecnt, lo que posiblemente esté relacionado con el desconocimiento del grado de progreso y beneficios otorgados por la prevención de tales patologías por parte de los gobiernos mundiales.

Entre algunas de las debilidades identificadas en los planes de salud pública sobre ecnt, destacan: la falta de cumplimiento y ejecución; la escasa prioridad sobre las intervenciones preventivas -promoción de la salud- y regulación, y la falta de profesionalización sobre las actividades normativas relacionadas con los planes en salud, así como el no cumplimiento de las metas e improvisación en los procesos institucionales, con el subsiguiente efecto sobre la calidad y la eficacia en la prestación de los servicios de salud.

Recientemente, Colombia fue incluido en el grupo principal de países con la mayor incidencia y mortalidad prematura por cánceres del mundo, abarcando el ccr [4]. En 2012, el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia reconoció la existencia de una tendencia al alza en la mortalidad general por ccr en ambos sexos durante las últimas décadas [54]. Igualmente, el Observatorio Nacional del Cáncer de Colombia señaló que el ccr es uno de los cánceres que generan la mayor probabilidad de morir, y justificó como prioritario el investigar en profundidad las causas subyacentes de estos desenlaces [57].

Por consiguiente, el ccr fue incluido en el “Plan decenal para el control del cáncer en Colombia 2012-2021” entre los cinco cánceres con mortalidad prematura evitable, y se planteó intervenirlo con actividades de atención primaria, secundaria y terciaria [54]. Estas actividades establecen metas enmarcadas en la línea estratégica de detección temprana, que incluyen: ampliar la cobertura de pruebas de tamización, incrementar la proporción de casos de cáncer detectados en estadios tempranos, así como garantizar el acceso oportuno y de calidad al diagnóstico y al tratamiento de pacientes positivos en las pruebas de tamización.

En sustento de lo anterior, el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia, mediante la Guía de práctica clínica (gpc) para la detección temprana, diagnóstico, tratamiento integral, seguimiento y rehabilitación del cáncer de colon y recto[58], estableció que la estrategia óptima de tamización para ccr en población colombiana en riesgo consiste en practicar la prueba de sangre oculta en materia fecal inmunoquímica (somf) cada dos años y colonoscopia cuando exista un resultado positivo de somf o colonoscopia cada diez años -cuando esta se encuentre disponible-, entre los 50 y 75 años de edad.

Sin embargo, el sistema de salud colombiano carece de un programa de tamización organizado para la detección temprana y oportuna del ccr, pues existe solo de oportunidad. La guía anteriormente mencionada no brinda recomendaciones sobre el uso de biomarcadores bioquímicos, ni genético-moleculares para el tamizaje del riesgo poblacional, ni tampoco para el diagnóstico oportuno del ccr en sus estadios tempranos, en mayores de 50 años. De igual manera, esta guía no aborda la tamización en población menor de 50 años, sin antecedentes de riesgo familiar o personal -mucho menos en pacientes con dmt2-, ni tampoco contempla la práctica de colonoscopia antes de los 10 años del primer resultado de colonoscopia negativa en mayores de 50 años. Lo anterior pudiera estar contribuyendo a un diagnóstico y tratamiento tardíos, así como al desfavorable pronóstico de los pacientes con ccr avanzado y al aumento exagerado de la carga de la enfermedad para el sistema de salud colombiano [59].

Adicionalmente, esta guía no reconoce a la dmt2 como factor de riesgo para el desarrollo, severidad y pronóstico del ccr en población colombiana, ni tampoco permite identificar subgrupos de individuos con ccr, en mayor o menor riesgo de padecer dmt2, que pudiera influir negativamente en los desenlaces de la enfermedad oncológica. Así mismo, el algoritmo actual de clasificación del riesgo en ccr no brinda claridad, pues no se aprecian los criterios para definir el tipo y el nivel de riesgo en bajo, medio y alto. Tampoco priorizan el tipo de intervención clínica según el nivel de riesgo, sino por antecedentes de riesgo heredofamiliar.

En relación con la diabetes, Colombia se ubica segundo entre los países suramericanos con el mayor número de personas afectadas por esta patología [60]. Y los reportes epidemiológicos nacionales ubican a la diabetes entre las cinco primeras causas de mortalidad general, y su prevalencia es mayor en individuos de áreas urbanas que rurales, afectando en mayor número a mujeres. Según edad de los afectados, el 88 % de los casos de diabetes se presentan en personas mayores de 45 años de edad [61]. Sin embargo, el perfil de diabetes de Colombia, elaborado por la oms en 2016, reveló una tendencia de incremento progresivo de la enfermedad en mayores de 30 años de ambos sexos [62]. Empero, en el país no existe cobertura total en la prestación de servicios diagnósticos y de tratamiento para la diabetes. Se estima que cerca del 50 % de los diabéticos aún no han sido diagnosticados [61], mientras que el 21 % de los que reciben tratamiento para diabetes no alcanzan objetivos terapéuticos [63].

En forma similar, Colombia no cuenta con un sistema de registro nacional de diabetes y existe escaso número de estudios de corte trasversal y cohorte prospectivo sobre diabetes. Los estudios existentes han sido conducidos en áreas poblaciones urbanas y rurales que incluyen pequeño tamaño muestral, lo cual no permite estimar con precisión o exactitud, y comparar estadísticamente la prevalencia, incidencia y mortalidad general, o estratificar por grupos étnicos o geográficos la presentación real de la enfermedad al nivel nacional. Por tanto, es altamente probable que las proporciones actuales de prevalencia, incidencia y mortalidad para diabetes en Colombia se encuentren subestimadas.

Por su parte, al analizar la Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la diabetes mellitus tipo 2 en población mayor de 18 años, en Colombia, del Ministerio de Salud y Protección Social [64], observamos que la misma no clasifica a la dmt2 como un factor de riesgo para el desarrollo, la severidad y el pronóstico del ccr, y viceversa, ni tampoco como una complicación de cualquier tipo de cáncer. Así mismo, no vincula el uso de medicamentos hipoglicemiantes orales o sistémicos para el tratamiento de la dmt2 con el desarrollo, severidad y pronóstico del ccr. Aún más, el sistema de salud estatal no reconoce el grado de interrelación epidemiológica y biológica entre ambas patologías. De igual modo, ninguna de las mencionadas guías considera la potencial existencia de subgrupos de personas con dmt2 en riesgo diferencial de padecer ccr y otros cánceres en población colombiana.

El ccr, de acuerdo con la tendencia observada en Latinoamérica, se ubicará muy pronto en el segundo lugar de incidencia y mortalidad en el sexo femenino, favorecido por el desarrollo social y económico de la región, los riesgos hormonales-reproductivos y los hábitos dietarios que conducen a la obesidad y su continuo metabólico, la diabetes mellitus tipo 2.

En Colombia, es necesario adelantar estudios multicéntricos de cohorte prospectivo y de corte trasversal, que incluyan muestras poblacionales más grandes y heterogéneas, tanto de áreas urbanas y rurales a nivel nacional, para dilucidar el panorama epidemiológico de la diabetes y con ello tomar medidas concertadas en salud pública, para lograr su control eficaz. Además, es urgente la creación del registro único de diabetes de Colombia, lo cual permitirá identificar los grupos poblaciones y las geografías con mayores necesidades de intervención.

Es claro que la pandemia de obesidad, vinculada con el ccr, ya sea directamente o con el paso previo por la diabetes mellitus, se debe abordar con políticas de salud pública. Las intervenciones deben orientarse a materializar las acciones que están propuestas en el “Plan decenal del control del cáncer 2012-2021” que priorizó el ccr [54]. Además, deben incluirse, en la prevención secundaria, la tamización con sangre oculta por prueba inmunoquímica y la realización de colonoscopia, de ser procedente cada dos años, a todos los pacientes mayores de 25 años con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 de mínimo cinco años de evolución.

Igualmente, sería conveniente implementar, en Colombia, programas de prevención de factores de riesgo para ecnt, con mayor énfasis en diabetes y cáncer, acompañados de un programa más agresivo para la detección temprana del ccr en pacientes menores de 50 años -sin riesgo heredofamiliar aparente-, en especial en el grupo con dmt2 y en aquellos que reciben tratamiento crónico con insulina, que integre la realización de marcadores bioquímicos y genético-moleculares útiles en la detección de los estadios precursores e iniciales del ccr.

Otra contingencia que ayudaría a un mayor entendimiento de la asociación entre dmt2 y ccr es la realización de investigación traslacional en las diferentes poblaciones de Colombia, que revele interacciones entre factores ambientales y de comportamiento, medicamentos y polimorfismos genéticos funcionales para la etiología del primer paso tumoral, es decir, los adenomas en colon y recto. Por otro lado, también es conveniente ahondar en la conducción de estudios prospectivos sobre DMT2 y CCR en población colombiana, si consideramos que la comorbilidad de dmt2 empobrece los desenlaces y la supervivencia global del paciente con ccr.

En este sentido, es menos claro si la dmt2 en individuos con ccr es expresión del tratamiento farmacológico o es una complicación per se del ccr. Por tanto, es necesario conducir estudios de epidemiología molecular y básicos experimentales, tendientes a dilucidar los efectos biológico-moleculares de la insulina y de otros grupos de hipoglicemiantes en el desarrollo del ccr en individuos con dmt2. Además, merece nuestra atención el estudio del papel de las hormonas sexuales en el desarrollo del ccr en personas con dmt2.

El presente manuscrito no viola las normas éticas internaciones en materia de publicación, por parte de los autores y los coautores, ni tampoco compromete a las instituciones de filiación de los autores