INTRODUCCIÓN

Gracias a los avances en la comprensión de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y nuevos estudios de seguridad cardiovascular, es preciso realizar una revisión actualizada de la bibliografía con el fin de hacer claridad en las estrategias terapéuticas disponibles. El abordaje terapéutico tiene que ser individualizado, orientado según el fenotipo (y quizás en un futuro al genotipo), integral e interdisciplinario. No solo se trata de lograr una meta de glucemia, sino también de abordar al paciente desde todas sus esferas, a partir de la educación como pilar del tratamiento y brindando un enfoque terapéutico dirigido a disminuir número de hipoglucemias y riesgo cardiovascular, con medidas hipolipemiantes, antihipertensivas, antiplaquetarias, disminución de peso, nutricionales, psicológicas/psiquiátricas, deporte, cese de tabaco y tamizaje de complicaciones¹.

El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 puede tener un retardo hasta de 12 años, por lo que aproximadamente un 18-30% de las personas con la enfermedad cursan con complicaciones microvasculares al momento del diagnóstico². Gracias a estudios de cohorte prospectiva³ y del efecto de la intervención de control intensivo de glucosa^4,5,6,7 sobre desenlaces vasculares en población con diabetes mellitus tipo 2, se sabe que el manejo intensivo de glucosa disminuye las complicaciones microvasculares, como retinopatía, nefropatía y neuropatía, pero sin impactar de forma positiva en las complicaciones macrovasculares.

Diabetes mellitus tipo 2 y riesgo cardiovascular

La diabetes mellitus tipo 2 implica aumento en el riesgo de complicaciones macrovasculares como enfermedad coronaria (HR 2.0; IC 95% 1.83 – 2.19), enfermedad cerebrovascular de tipo isquémico (HR 2.27; IC 95% 1.95 – 2.65) y muertes relacionadas a enfermedad vascular (HR 1.73; IC 95% 1.51 – 1.98)⁸; sin embargo, los estudios antes citados no han evidenciado que el control estricto de la glucosa disminuye la mortalidad cardiovascular, solo han confirmado reducción de la incidencia de infartos de miocardio.

En el año 2007 un metaanálisis que valoró los efectos cardiovasculares de la rosiglitazona⁹ concluyó que este medicamento incrementa el riesgo de infarto de miocardio (OR 1.43 IC 95% 1.03–1.98; P: 0.03) y muerte cardiovascular (OR 1.64 IC 95% 0.98–2.74; P: 0.06), por lo que la FDA dictaminó que todos los nuevos medicamentos hipoglucemiantes tienen que tener estudios de seguridad cardiovascular; es así como en el año 2013 se publicó el estudio SAVOR-TIMI 5310 y EXAMINE11, ambos de moléculas pertenecientes al grupo de inhibidores de dipeptidil peptidasa – 4 (DPP-4), saxagliptin y alogliptin respectivamente, donde se evidenció que estos medicamentos cumplen con la condición de no inferioridad con respecto a placebo para un desenlace compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores, que abarca muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular; no obstante, se documentó incremento en el número de hospitalizaciones por falla cardiaca, lo que generó una alerta para este grupo farmacológico; sin embargo, en julio del 2015 el estudio TECOS¹² realizado con sitagliptin, otro inhibidor de DPP-4, demostró seguridad cardiovascular sin incrementar el riesgo de hospitalización por falla cardiaca, pero hasta este momento los estudios realizados no habían demostrado disminución en eventos macrovasculares.

En noviembre del año 2015 se publicó el estudio EMPA-REG OUTCOME¹³ (empagliflozina, inhibidor de SGLT-2) y posteriormente en el año 2016 los estudios LEADER¹⁴ y SUSTAIN–6¹⁵ (liraglutide y semaglutide respectivamente, agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1, GLP-1RA por sus siglas en inglés) donde se demostró disminución de eventos cardiovasculares mayores.

Aunque los estudios hayan evidenciado un efecto cardiovascular satisfactorio, por ahora la primera opción de tratamiento continúa siendo la metformina^16,17, esto principalmente por su costo/efectividad y bajo riesgo de hipoglucemia. A continuación, se hace una breve descripción de la terapia farmacológica y su relación con riesgo cardiovascular.

Terapia farmacológica

Biguanida - metformina

La metformina es absorbida en el intestino delgado superior y se elimina por vía renal. El mecanismo de acción consiste en reducir la gluconeogénesis hepática mas no mejora la sensibilidad periférica a la insulina, retarda la absorción intestinal de glucosa, aumenta la liberación de GLP-1 e inhibe la liberación de glucagón^18,19Los efectos adversos de este medicamento son principalmente gastrointestinales como diarrea e intolerancia gástrica; además, se asocia a deficiencia de vitamina B 12 y se han descrito casos de acidosis láctica pero con una muy baja incidencia (<1/100 000). Se encuentra contraindicada en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) <30 mL/min/1.73 m².

El estudio UKPDS-3419, metodológicamente cuestionable por incurrir en error estadístico tipo 1, no administrar placebo y no ser doble ciego (condición que tiende a sobreestimar la eficacia del tratamiento)²⁰, demostró en pacientes con sobrepeso y diabetes mellitus tipo 2 una reducción del riesgo de mortalidad por cualquier causa (RR 0.64; IC 95% 0.45 – 0.91; p: 0.011) e infarto de miocardio (RR 0.61; IC 95% 0.41 – 0.89; p: 0.010), comparado con terapia basada solo en dieta¹⁹; sin embargo, un metaanálisis del 2012 demostró que la metformina no modifica significativamente la mortalidad por cualquier causa (RR 0.99; IC 95% 0.75 – 1.31); mortalidad cardiovascular (RR 1.05; IC 95% 0.67 – 1.64); infarto de miocardio (RR 0.90; IC 95% 0.74 – 1.09); accidente cerebrovascular (RR 0.76; IC 95% 0.51 – 1.14) ni complicaciones microvasculares (RR 0.83; IC 95% 0.59 – 1.17); por lo que se requieren más estudios que soporten la hipótesis de costo/beneficio que sostiene el uso de esta molécula como primera línea²¹.

Sulfonilureas – glicazida, glimepiride, tolbutamide, gliquidone, glibenclamida

Este grupo de fármacos se absorbe en el intestino delgado, su administración debe ser 30 minutos antes de las comidas ya que la hiperglucemia aumenta la motilidad intestinal disminuyendo su absorción. Se elimina por vía renal principalmente, a excepción de gliquidone cuya excreción en un 95% es por vía biliar²². Actúan sobre la subunidad SUR-1 del canal de potasio aumentando la secreción de insulina. Cuando se administra de forma crónica, puede presentarse una menor secreción de insulina, esto debido a un fenómeno de regulación a la baja del receptor SUR en la célula β, efecto que desaparece luego de la suspensión por un período este medicamento²². Es de bajo costo y se ha asociado con aumento de peso (en promedio 2 Kg) e hipoglucemia²³.

Fisiológicamente, la glucosa ingresa a la célula β pancreática donde es fosforilada por la glucocinasa convirtiéndola en glucosa 6-fosfato que luego se transforma en piruvato, el cual ingresa a la mitocondria y sirve como substrato para la formación de adenosín trifosfato (ATP), este cierra los canales de potasio dependientes de ATP lo que produce despolarización de la membrana con apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje, esto genera entrada de calcio a la célula y estimula a los gránulos que almacenan la insulina para su liberación (Figura 1)²⁴.

Figura 1.
Mecanismo de acción de las sulfonilureas.

Algunos estudios sugieren que las sulfonilureas pueden alterar el preacondicionamiento isquémico en el contexto de infarto de miocardio, al interactuar con los receptores SUR-2A presentes en el miocardiocito, lo que aumenta la demanda energética por la célula muscular cardiaca e incrementa el tejido isquémico; sin embargo, hay un metaanálisis que no encontró asociación entre el uso de sulfonilureas y la incidencia de infarto de miocardio²⁵ y hay otro estudio²² que incluso reporta una menor mortalidad (3.9%) con el uso de sulfonilureas luego de un infarto de miocardio, pero hay que hacer la salvedad que la mayoría de estos pacientes se encontraban en tratamiento con glicazide y glimepiride las cuales son más selectivas para el receptor SUR-1 (pancreático). La sulfonilurea de mayor acceso en Colombia es la glibenclamida la cual no es SUR-1 selectiva²². Por lo anterior, se cuenta con un posible efecto cardiovascular negativo en pacientes con infarto de miocardio y uso concomitante de sulfonilureas. Sería ideal contar con ensayos clínicos aleatorizados con una metodología dirigida a valorar desenlaces cardiovasculares con este grupo farmacológico para poder confirmar o descartar este efecto en la práctica clínica.

Meglitinidas – repaglinida, nateglinida

El mecanismo de acción de este grupo es similar al de las sulfunilureas, pero con una efectividad menor y duración más corta. Se puede usar en pacientes que requieren un hipoglucemiante de corta acción como en aquellos que tienen un patrón de hiperglucemia postprandial²³.

Tiazolidinedionas – rosiglitazona, troglitazone, pioglitazona

Actúan incrementando la sensibilidad a la insulina al regular la síntesis de adipoquinas²⁶ por la activación de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés) α y Ɣ. La rosiglitazona y troglitazona agonizan el PPAR–Ɣ, ubicado en el tejido adiposo, células β pancreáticas (donde preservan su función), endotelio vascular, macrófagos y sistema nervioso central (donde estimula el apetito, mecanismo que favorece el aumento de peso sumado a retención de líquidos)^23,27. La pioglitazona, además de activar el PPAR–Ɣ, agoniza el PPAR–α que se encuentra principalmente en el hígado (donde posiblemente ejerce un efecto benéfico sobre los lípidos)²⁸, corazón, músculo esquelético y pared vascular.

A lo largo de la historia, este grupo farmacológico ha sido tema de discusión, inicialmente con la troglitazona al generar toxicidad hepática²⁹; luego en el año 2005 con el estudio PROactive se confirmó que la pioglitazona tenía algunos desenlaces cardiovasculares favorables (disminución del desenlace secundario: mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio, excluyendo infarto silente o accidente cerebrovascular, (HR 0.84, IC 95% 0.72-0.98)³⁰. Posteriormente, en el año 2007 se publicó un metaanálisis⁹ de 42 estudios donde se comparó la incidencia de infarto de miocardio con el uso de rosiglitazona en comparación con metformina, insulina o placebo, encontrando para rosiglitazona un OR de 1.43 (IC 95% 1.03-1.98; p=0.03), pero este metaanálisis incurrió en el error de valorar desenlaces para los cuales no se habían diseñado los estudios (valoraron estudios fase 2 y fase 3 que son para evaluar la eficacia de la molécula en disminuir HbA1c, y no incluyen pacientes con riesgo cardiovascular elevado). Dos años después se encontró en el estudio RECORD con esta misma molécula que no se aumenta el riesgo cardiovascular, pero sí mostró un mayor riesgo de falla cardiaca al ser comparado con metformina y sulfunilureas (HR 2.10; IC 95% 1.35–3.27) y mayor riesgo de fracturas³¹. A pesar de que la rosiglitazona ha tenido desenlaces desfavorables, la pioglitazona ha demostrado ser eficaz y segura. En el momento se encuentra en desarrollo el estudio TOSCA-IT (Clinical Trials NCT00700856) el cual pretende valorar la incidencia de eventos cardiovasculares con el uso de pioglitazona frente a sulfonilureas; y se están estudiando otras moléculas agonistas dual de PPAR (Ɣ y α) que buscan tener efecto hipoglucemiante e hipolipemiante.

Incretinas

Este grupo hace referencia a los inhibidores de dipeptidil peptidasa – 4 (DPP-4) y a los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1RA por sus siglas en inglés), pero si se quiere ser “purista”, el grupo farmacológico que verdaderamente tiene un efecto incretina son los agonistas del receptor GLP-1.

Las incretinas son el péptido similar al glucagón tipo 1 secretado por la células L en el íleon distal y colon y el polipéptido insulinotrópico glucosa dependiente (GIP por sus siglas en inglés) secretado por las células K en el estómago, duodeno y yeyuno proximal^32,33. La incretinas tienen una vida media muy corta (1-2 minutos) ya que son degradadas por la DPP-4. Tienen acción biológica en varios órganos al unirse a sus receptores los cuales están acoplados a proteína Gs^32,33:

· Páncreas: efecto en las células α, β y δ:

o Célula α: el GIP estimula la liberación de glucagón y el GLP-1 inhibe la liberación de glucagón, siempre y cuando esté la glucemia ≥70 mg/dL³⁴ sin alterar la respuesta de esta como hormona contrarreguladora frente a la hipoglucemia.

o Célula β: incrementa la síntesis de insulina y su liberación al aumentar la concentración de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y calcio, de hecho, se encargan del 70% de la liberación postprandial de insulina³⁴. Además, en animales, aumenta la proliferación de estas células y disminuye su apoptosis.

o Célula δ: el GLP-1 promueve la liberación de somatostatina. Aunque aún no se conoce con claridad, se ha relacionado el efecto inhibidor de la liberación de glucagón por parte del GLP-1 a un posible efecto “somatostatina dependiente”.

· Hígado: disminuye la producción de glucosa.

· Tejido adiposo: aumenta la lipogénesis.

· Músculo: aumenta la captación y almacenamiento de glucosa.

· Cerebro: disminuye el apetito y la muerte neuronal.

· Estómago: disminuye el vaciamiento gástrico.

· Corazón: mejora la función cardiaca.

· Endotelio: mejora la función endotelial confiriendo un efecto protector renal y cardiaco.

Los inhibidores de DPP-4 potencian el efecto fisiológico de las incretinas. En nuestro medio se cuenta con sitagliptina, linagliptina, saxagliptina y vildagliptina³⁵. Estos medicamentos tienen un efecto neutro sobre el peso con un riesgo mínimo de hipoglucemia y se pueden administrar en pacientes con enfermedad renal crónica (teniendo presente la tasa de filtración glomerular, ya que a excepción de linagliptin, los demás requieren ajuste renal)³⁶ e insuficiencia hepática (linagliptina-sitagliptina).

Este grupo farmacológico cuenta con perfil de seguridad cardiovascular demostrado en los estudios SAVOR-TIMI 53¹⁰, EXAMINE¹¹, TECOS12 como se mencionó al inicio de la revisión; haciendo la salvedad que en el SAVOR-TIMI 53¹⁰ se presentó un incremento de la hospitalización por falla cardiaca (HR 1.27; IC 95%, 1.07 – 1.51; p=0.007). Pueden ser usados como tratamiento de segunda o tercera línea dependiendo del perfil del paciente y sus comorbilidades, o incluso como primera línea en caso de que no tolere la metformina³⁵. En el momento se están desarrollando otros estudios que valoran eventos cardiovasculares mayores como desenlace primario, entre ellos el CAROLINA (Clinical Trials NCT01243424) y CARMELINA (Clinical Trials NCT01897532).

Los agonistas del receptor de GLP-1 no son degradados por la DPP-432 y se clasifican según la duración de su acción: corta acción (exenatide y lixisenatide) y larga acción (dulaglutide, albiglutide, liraglutide, semaglutide). Disminuyen el peso y HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia demostrado en los estudios LEADER¹⁴, SUSTAIN–6¹⁵, SCALE³⁷, entre otros. Los principales efectos adversos son gastrointestinales como diarrea, náusea y emesis²³, que tienden a desaparecer en un corto período de tiempo.

Los estudios LEADER¹⁴ y SUSTAIN-6¹⁵ compararon el uso de liraglutide frente a placebo y de semaglutide contra placebo, respectivamente, más tratamiento estándar según protocolos locales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular establecida. La población de los estudios tenía múltiples comorbilidades pero con un esquema terapéutico óptimo; y a pesar de que estaban siendo bien tratados, se lograron desenlaces cardiovasculares favorables impactando sobre riesgo cardiovascular residual.

En el estudio LEADER14 se logró una disminución del desenlace primario (eventos adversos cardiovasculares mayores) de 13% (HR 0.87; IC 95% 0.78–0.97; p<0.001 para el propósito de no inferioridad y p=0.01 para superioridad; Número Necesario a Tratar (NNT): 55 por 3.8 años, IC 95% 30.9 – 235.2) y disminución de la mortalidad cardiovascular en un 22% (HR 0.78; IC 95% 0.66–0.93; p=0.007; NNT: 80 por 3.8 años, IC 95% 46.1 – 286.7); y para el SUSTAIN-6 [15] una disminución en el desenlace primario (eventos adversos cardiovasculares mayores) de 26% (HR 0.74; IC 95% 0.58–0.95; p<0.001 para el propósito de no inferioridad; NNT: 44 por 2 años, IC 95% 24.3 – 207.5) y baja en accidente cerebrovascular en un 39% (HR 0.61; IC 95% 0.38–0.99; p=0.04; NNT: 98 por 2 años, IC 95% 49.5 – 2521.7); sin embargo, no tuvo impacto favorable sobre mortalidad cardiovascular. Cabe mencionar que el LEADER¹⁴ tuvo una tendencia estadísticamente no significativa de empeorar la retinopatía; mientras que el SUSTAIN-6¹⁵ se confirmó mayor incidencia de complicaciones de retinopatía (HR 1.76; IC 95% 1.11-2.78; p=0.02; número necesario para un evento adverso (NNH por sus siglas en inglés): 79 por 2 años, IC 95% 43.1 – 430.8), esto, posiblemente relacionado a la gran potencia que tienen estos medicamentos en disminuir la HbA1c.

En el estudio ELIXA³⁸ con lixisenatide se cumplió el propósito de no inferioridad pero no de superioridad en comparación con placebo con respecto al desenlace primario (eventos adversos cardiovasculares mayores), muy probablemente porque la población era de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que habían tenido un evento coronario en los últimos 180 días, y además esta molécula es menos potente que los agonistas de larga acción.

Inhibidores de SGLT-2 – dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin

El cotransportador Sodio Glucosa Tipo 2 (SGLT-2) ubicado en la porción S1 del túbulo contorneado proximal se encarga de reabsorber la glucosa en un 90%, al inhibir este receptor se incrementa la excreción renal de glucosa con pérdida urinaria de calorías que lleva a disminución de peso^23,39. Estos medicamentos tienen un riesgo muy bajo de producir hipoglucemias, pero incrementan el riesgo de infecciones urinarias y genitales y en menor medida de cetoacidosis diabética euglucémica⁴⁰.

En consideración a los inhibidores de SGLT-2 (iSLGT-2) y compromiso cardiovascular se destaca el estudio EMPA-REG OUTCOME¹³, que comparó empagliflozin con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y HbA1c entre 7-10%, donde el 99% de los pacientes tenía enfermedad cardiovascular establecida, para un desenlace primario compuesto consistente en eventos adversos cardiovasculares mayores, el cual se redujo en un 14% (HR 0.86; IC 95% 0.74–0.99; p=0.04 para superioridad; NNT 62 por 3.1 años, IC 95% 31.1 – 2150.9), secundario a disminución de muerte cardiovascular en un 38% (HR 0.62 IC 95% 0.49–0.77; p <0.001; NNT 46 por 3.1 años IC 95% 30.3 – 90.3); además demostró disminución de hospitalización por falla cardiaca en un 35% (HR 0.65; IC 95% 0.50–0.85; p= 0.002; NNT 73 por 3.1 años, IC 95% 43.3 – 218.5). Al igual que el LEADER¹⁴ y SUSTAIN-6¹⁵, la población tenía un tratamiento óptimo de las comorbilidades y aun con lípidos y cifras tensionales en metas, uso de estatinas, antiagregante plaquetario, entre otros tratamientos, se logró disminuir el número de eventos adversos cardiovasculares mayores con impacto en riesgo cardiovascular residual.

El estudio EMPA-REG OUTCOME¹³ excluyó pacientes con enfermedad renal estadio 4 y 5, es probable que con esta tasa de filtración glomerular el medicamento pierda efectividad. Cabe resaltar que un análisis post hoc⁴¹ de los desenlaces renales del EMPA-REG OUTCOME documentó que la empagliflozina logró estabilizar la caída de la TFG, con una disminución de la progresión de nefropatía en un 39% (HR 0.61; IC 95% 0.53–0.70; p <0.001; NNT: 16).

Con respecto a dapagliflozin se publicó el estudio DURATION-842 el cual es un ensayo clínico de eficacia y seguridad, pero para efectividad en cuanto a incidencia de eventos macrovasculares mayores, se encuentra en proceso el estudio DECLARE-TIMI58 (NCT01730534)

En cuanto a canagliflozin se publicó el estudio CANVAS⁴³ cuya población fue de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y la intervención fue canagliflozin en comparación con placebo. Se logró una disminución del desenlace primario compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores en un 14% (HR 0.86; IC 95% 0.75–0.97; p<0.001 para el propósito de no inferioridad y p=0.02 para superioridad; NNT: 218 por año, IC 90% 117.4 – 1462.3); sin embargo, se debe hacer énfasis en que los componentes del desenlace primario no son estadísticamente significativos. Es importante hacer mención a los efectos adversos presentados en este estudio, especialmente de amputaciones 6.3 frente a 3.4 por cada 1000 pacientes (p <0.001; NNT: 345 por año, IC 95% 207.2 – 1025.9), fracturas 15.4 frente a 11.9 por cada 1000 pacientes (p=0.02; NNT: 286 por año, IC 95% 148.9 – 3519.3) e infección genital en hombres de 34.9 frente a 10.8 por cada 1000 hombres (p <0.001 NNT 42 por año, IC 95% 35.4 – 50.1) y en mujeres de 68.8 frente a 17.5 por cada 1000 mujeres (p<0.001; NNT: 20 por año, IC 95% 17.6 – 21.9).

Insulinas

Son el grupo farmacológico que más disminuyen la HbA1c; reducen la glucotoxicidad y preservan la función de la célula β cuando son usados de forma temprana en diabetes mellitus tipo 2⁴⁴; sin embargo, producen aumento de peso y tienen un riesgo incrementado de generar hipoglucemia²³. Se dividen en insulinas humanas y análogas de insulina y se clasifican según la duración de su acción (Tabla 1)^16,45,46.

En cuanto a la eficacia de la insulina humana de acción intermedia (NPH) contra los análogos de insulina de larga acción (glargina y detemir), una revisión sistemática de la literatura y metaanálisis publicada en Cochrane⁴⁷, encontró que no hay diferencias en la eficacia de la una o la otra en cuanto a reducción de HbA1c, pero sí hay una disminución estadísticamente significativa de las hipoglucemias nocturnas con el uso de análogos de la insulina.

Tabla 1.
Insulinas disponibles en Colombia

Tipo	Acción		Presentación	Inicio (h)	Pico (h)	Duración (h)
Humana	Corta	Regular	U-100	0.5-1	2-4	6-8
	Intermedia	NPH	U-100	1-3	6-8	12-16
Análogo	Corta	Glulisina	U-100	0.25	~1	3-4
		Lispro	U-100
		Aspart	U-100
	Larga	Glargina	U-100	1	no tiene	29
			U-300		12-16	32-34
		Detemir	U-100		3-9	6-24
		Degludec	U-100		9	~25

En cuanto a insulinas y eventos macrovasculares, en el estudio DEVOTE⁴⁸ que se realizó en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica, comparó la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores de la insulina degludec frente a insulina glargina U100, sin lograr significancia estadística para el desenlace primario compuesto a favor de algún tipo de intervención frente a la otra (HR: 0.91; IC 95% 0.78 – 1.06; p<0.001 para no inferioridad).

También se cuenta con el estudio ORIGIN⁴⁹ que comparó la insulina glargina con terapia estándar en pacientes con prediabetes, diabetes mellitus tipo 2 o prediabetes y factores de riesgo cardiovascular, para un desenlace primario compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores. En el análisis por subgrupos, la población con diabetes mellitus tipo 2 tuvo un efecto neutro para el desenlace primario (HR 1.03, IC 95% 0.94 – 1.14; p=0.82). Un metaanálisis publicado en el año 2016 que incluyó 18 599 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, comparó la incidencia de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio entre insulina en comparación con otro medicamento hipoglucemiante sin encontrar un efecto benéfico sobre los eventos adversos descritos⁵⁰.

¿Metformina, GLP-1RA o iSLGT-2?

Es indiscutible que la evidencia avala el uso de GLP-1RA o iSLGT-2 sobre el de la metformina, incluso el raciocinio fisiopatológico es favorable a los nuevos medicamentos, un claro ejemplo de esto es que los agonistas del receptor de GLP-1 actúan en 6 componentes del octeto ominoso mientras que la metformina solo en 1 (inhibir la producción hepática de glucosa)⁵¹. Además, la metformina tiene un efecto neutro sobre el peso, mientras que los GLP-1RA e iSLGT-2 disminuyen el peso, condición que contribuye al riesgo cardiovascular.

Sin lugar a dudas los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2 son más costosos que la metformina; sin embargo, un análisis de costos realizado por la Asociación Americana de Diabetes del año 2012 demostró que solo el 12% del costo de la diabetes mellitus tipo 2 parte de los medicamentos hipoglucemiantes, la gran mayoría del costo de la atención de la diabetes se relaciona con el desarrollo de complicaciones vasculares diabéticas, y la enfermedad cardiovascular contribuye con el 50% de ese costo; además, el costo del tratamiento de las complicaciones de diabetes excede en un 50% el de los medicamentos hipoglucemiantes^51,52.

La población de los estudios LEADER, SUSTAIN-6, EMPA-REG OUTCOME y CANVAS, es una población con alto riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular establecido, por lo que quizás en esta población justifique, desde el punto de vista costo/beneficio, el uso de GLP-1RA o iSGLT2 sobre el uso de metformina; no obstante, queda la gran pregunta de si se tiene igual relación costo/beneficio en los pacientes sin riesgo cardiovascular que justifique el uso de estas moléculas o si la metformina continúa siendo la primera línea en ellos.

Aunque a grandes rasgos se cree que los GLP-1RA e iSLGT-2 disminuyen los costos del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, al reducir las complicaciones vasculares, se debe realizar un nuevo análisis de costos dado que el estudio realizado data del 2012, época anterior a los GLP-1RA e iSLGT-2, para poder concluir con certeza que el uso de estos medicamentos disminuye los costos del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

En la Tabla 2 se hace un breve recuento de los grupos farmacológicos disponibles en Colombia y sus características principales^{16,23,53,54,55}.

Tabla 2.
Medicamentos disponibles en Colombia para el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2.

iDPP-4: inhibidores de dipeptidil peptidasa 4; GLP-1RA: agonistas del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; NPH: Neutral Protamine Hagedorn; U: unidades; RCV: riesgo cardiovascular; MACE: evento adverso cardiovascular mayor; HF: hospitalización falla cardiaca. Tabla elaborada por el autor según la revisión de las referencias 16, 23, 53-55 del texto.

Grupo	Molécula	Presentación (mg)	Forma farmacéutica	↓HbA1c	Dosis (mg/día)	Riesgo de Hipoglucemia	Peso	RCV
								MACE	HF
Biguanida	Metformina	500, 750, 850, 1000	Tabletas	1-2%	850 – 2000	Bajo	–/↓	–	–
Sulfunilureas	Glibenclamida	5	Tabletas	>1%	5 – 20	Moderado	↑	–	–
	Glicazida	30, 60, 80			30 – 120
	Glimepiride	2, 4			2 – 8
Tiazolidinedionas	Pioglitazona	30	Tabletas	1%	15 – 30	Bajo	↑	–	↑
iDPP-4	Sitagliptina	50, 100	Tabletas	0.7%	100	Bajo	–	–	–
	Saxagliptina	2.5, 5			5				↑
	Vildagliptina	50			50 – 100				–
	Linagliptina	5			5				–
GLP-1RA	Exenatide	2	Vial, pen	~1%	2/semana	Bajo	↓	↓	–
	Lixisenatide	0.05/mL 0.1/mL	Pen		0.01 – 0.02
	Liraglutide	6/mL	Pen	>1%	1.2 – 1.8
	Dulaglutide	0.75/0.5 mL, 1.5/0.5 mL	Pen		0.75 – 1.5
iSGLT2	Canagliflozina	100, 300	Tabletas	>1%	100 – 300	Bajo	↓	↓	↓
	Dapagliflozina	5, 10			5 – 10
	Emplagliflozina	10, 25			10 – 25
Insulinas	Regular	U-100/mL	Vial	1.5-2%	Individualizar 1. Iniciar basal: 10 U/día*. No meta: 2. Iniciar Bolo: 4 U/día* No meta: 3. Basal-bolo: 50-50% *Titular 10-15%	Alto	↑	–	–
	NPH	U-100/mL
	Glulisina	U-100/mL	Vial, pen
	Lispro	U-100/mL
	Aspart	U-100/mL
	Glargina	U-100/mL, U-300/mL
	Detemir	U-100/mL
	Degludec	U-100/mL	Pen

CONCLUSIONES

El tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 debe ser individualizado teniendo como principio la educación. Se debe cambiar el pensamiento “glucocéntrico” y modificar el algoritmo terapéutico del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2; ahora, toda conducta tomada debe ser desde un fundamento integral de la condición basal de cada paciente, teniendo presente sus comorbilidades para dirigir el esquema terapéutico.

A pesar de que la mayoría de las guías recomiendan el uso de metformina como primera línea, en ciertos pacientes puede que sea costo/efectivo el uso de GLP-1RA o iSGLT2 al disminuir las complicaciones vasculares de la diabetes.

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Notas de autor

salda712@hotmail.com

Información adicional

DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERESES: El autor declara que no tiene conflicto de intereses.

AGRADECIMIENTOS: Quiero dar un agradecimiento muy especial al doctor Alex Ramírez y al Dr. Andrés Palacio por la revisión de este manuscrito y a todo el grupo de la Clínica Integral de Diabetes (CLID) por su gran aporte a mi formación tanto personal como académica.

Forma de citar este artículo: Saldarriaga S. Enfoque terapéutico de la Diabetes Mellitus tipo 2 en adultos. Más allá de una meta glucémica. Med U.P.B. 2018;37(1):36-46.