Los casos iniciales de COVID-19 fueron reportados en Wuhan, China, en diciembre de 2019.. El SARS-CoV-2 y por tanto la COVID-19 se expandió por el mundo, en agosto de 2020, cerca de 22 millones de personas fueron infectadas, y reportadas 0.8 millones de muertes¹. La mortalidad promedio es del 3%, aunque varía en cada país, en adición a la edad, la mortalidad se asocia a comorbilidades como la hipertensión arterial, diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular y patologías pulmonares previas⁷.

La transmisión del SARS-CoV-2 es mediante aerosol y gotas esparcidas durante la locución, el estornudo o la tos entre personas en un radio de dos metros de distancia, o por contacto con superficies expuestas al virus. Aproximadamente el 50% de los contagios ocurre como resultado de la exposición a una persona asintomática. El período de incubación es entre dos y 14 días, con un promedio de cinco⁷. El número básico de reproducción (R0) es entre dos y 6.47 (una persona infectada podría transmitir la infección a entre uno y seis nuevos individuos), además, la transmisibilidad se afecta por algunos parámetros climáticos como la temperatura y la humedad⁸. El virus es capaz de supervivir largo tiempo en plástico, metal, heces y aire. Las microgotas son infectantes hasta por tres horas. Finalmente, la transmisión podría ser más rápida en climas cálidos y secos con índice de radiación ultravioleta de 2.5, en áreas de altas concentraciones virales y aire contaminado, y como consecuencia de una prolongada exposición⁹.

El SARS-CoV-2 es un miembro del orden de los Nidovirales, familia Coronaviridae, y subfamilia Orthocoronavirinae, que se subdivide en Alfacoronavirus, Betacoronavirus, Gamacoronavirus y Deltacoronavirus. Este Betacoronavirus posee una única cadena de ARN cubierta por una nucleocápside viral. Los coronavirus codifican o traducen para cuatro proteínas mayores: spike (S), membrana (M), envoltura (E), y nucleocápside (N) (Ver Figura 1)¹⁰. El virus entra a la célula huésped mediante unión de la proteína S con el receptor ACE2, los pacientes con mayor expresión de este receptor tendrían mayor susceptibilidad ^11,12,13.

Figura 1.
Estructura básica del virus SARS-CoV-2 que facilita la extensión del proceso de infección y la generación de vacunas.

la detección de ARN por medio de transcripción reversa cuantitativa de la reacción en cadena de polimerasa (Polymerase Chain Reaction o PCR), puede detectar la presencia de ARN con una media de 17 días desde el inicio de los síntomas (máximo por 83 días), sin embargo, aunque la sensibilidad y especificidad son altas, el resultado positivo no necesariamente indica infección. La PCR es la prueba de oro para detectar el ARN de los gérmenes infecciosos, en especial para detectar el ARN del SARS-CoV-2. Esta prueba amplifica los ácidos nucleicos virales encontrados en las muestras (secreciones nasofaríngeas, alveolares, sangre o secreciones en general), por medio de la acción de la enzima ARN polimerasa, que copia repetidas veces la cadena genómica de los virus y permite hacer un análisis de la secuencia de estos^14,15.

Por otro lado, los cultivos virales de muestras tomadas del tracto respiratorio alto son raramente positivos después de nueve días de infección. Adicionalmente, los pacientes asintomáticos pueden diseminar la infección. Finalmente, la máxima infectividad ocurre durante la primera semana de infección¹⁶.

Después de ingresar el virus a las células, se genera una respuesta inflamatoria que atrae linfocitos T y las células infectadas son eliminadas antes de que se difunda el virus, conllevando la recuperación en muchas personas. Algunos pacientes generan una respuesta inmune aberrante con enfermedad grave¹⁶.

En diciembre 14 de 2020, el Reino Unido reportó una variante del SARS-CoV-2, el linaje B.1.1.7, también conocida como VOC 202012/01 o 20I/501Y.V1. Esta variante carga una mutación en la proteína spike, que afecta la conformación del receptor de unión, ha sido detectada en 30 países, se trasmite más eficientemente que otras formas del virus, muestra rápido crecimiento en Estados Unidos y posiblemente se convertirá en la variante predominante durante el curso del 2021¹⁷. Sin embargo, otra variante de Sur África ha sido detectada en el Reino Unido. Esta variante africana (501Y.V2) se caracteriza por tres mutaciones en la proteína spike: K417N (sustitución de lisina por asparagina en la posición 417), E484K (sustitución de ácido glutámico por lisina en la posición 484) y N501Y (asparagina por tirosina en la posición 501)¹⁸. De la misma forma, una variante con nueve mutaciones en comparación con el virus original de Wuhan fue detectada en Manaos, Amazonas, Brasil¹⁹.

La replicación activa y liberación de virus en las vías respiratorias conlleva síntomas inespecíficos como fiebre, mialgias, fatiga, cefalea, y pérdida temporal del gusto (ageusia) y el olfato (hiposmia o anosmia). La distribución de receptores ACE2 en el epitelio intestinal, en las células endoteliales vasculares y en el riñón explica el compromiso gastrointestinal y las complicaciones cardiovasculares¹⁶.

Los pacientes infectados con SARS-CoV-2 pocas veces tienen síntomas respiratorios superiores como estornudos, sangrado nasal, o dolor de garganta; los síntomas de compromiso de las vías respiratorias inferiores que indican daño alveolar como hemoptisis y disnea reflejan la ubicación de las áreas más afectadas. Pueden presentarse otras manifestaciones como diarrea, linfopenia, dolor abdominal, náuseas o vómitos^20,21.

En abril de 2020 el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de China (CCDCP) reportó una serie extensa de aproximadamente 44 415 casos de COVID-19. De ellos, 81% fue leve, 14% grave y 5% crítico. La tasa de mortalidad entre los casos confirmados fue de 2.3% (1 023 de 44 672), y entre los casos críticos fue de 49% (1 023 de 2 087) (ver Tabla 1)²².

Tabla 1
Reporte del Centro de Control y Prevención de Enfermedades de China CCDCP

Del Centro de Control y Prevención de Enfermedades de China (CCDCP), en abril de 2020. Con una totalidad de 44 415 infectados y confirmados, el 2.3% murió. De los 1 408 pacientes de 80 años o mayores, el 14.8% murió. Y finalmente, entre los 1 716 trabajadores de la salud infectados, el 0.3% falleció.

Numerosas anormalidades neurológicas como mareos, malestar general, ageusia, anosmia, confusión, desorientación, agitación y somnolencia se explican por la probable invasión directa del virus al sistema nervioso central y periférico. Adicionalmente, un estado de hipercoagulabilidad ha sido demostrado con incremento del dímero D y del fibrinógeno²³.

Durante el inicio de la pandemia fue publicado un estudio con las características clínicas de pacientes hospitalizados con COVID-19, que es el punto de partida para conocer la frecuencia de algunos síntomas y signos (ver Tabla 2)²⁴.

Tabla 2
Características clínicas en 138 pacientes hospitalizados con COVID19 en Wuhan China

Al igual que en todas las enfermedades infecciosas, una muestra apropiada es la clave para el diagnóstico de COVID-19 en el laboratorio. Las muestras de vías respiratorias superiores, inferiores, heces, sangre y suero son adecuadas para el diagnóstico, pero las de las vías respiratorias son las más utilizadas. Algunas veces es difícil excluir el diagnóstico de COVID-19 con el resultado negativo de una simple PCR negativa, en especial si fue tomada de las vías respiratorias superiores; en este caso, está fuertemente recomendado tomar muestra de las vías respiratorias inferiores. Todo lo anterior está basado en la teoría de que la carga viral es mayor en las vías respiratorias inferiores^25,26. Esas pruebas son basadas en el método de la PCR, que identifica partes del genoma del virus e indica así la presencia del virus en los tejidos. Otro punto para tener en cuenta es la variabilidad de la calidad (especificidad y sensibilidad) de las diferentes pruebas en el mercado.

El método de inmunocromatografía es otra forma de identificar antígenos del SARS-CoV-2 en laboratorio, pero existen muchas diferencias en la especificidad y sensibilidad de los resultados²⁵.

Entre cinco y siete días después de la infección por SARS-CoV-2 se producen anticuerpos IgM, entre 10 y 15 días se producen los anticuerpos IgG, que permanecen detectables por meses o años. Finalmente, la IgA puede ser detectada en las secreciones mucosas entre los seis a siete días después de la infección²⁵. Las pruebas de anticuerpos se utilizan para determinar la generación de respuesta inmune. Es así como la confirmación de anticuerpos IgM indica un proceso infeccioso de entre cinco y siete días aproximadamente, la IgG por su parte lleva a deducir un proceso infeccioso que ha tenido lugar por más de 10 días.

Los principales exámenes de laboratorio sugeridos para pacientes diagnosticados con COVID-19 son: hemograma, sedimentación, tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina (TPT), dímero-D, proteína C reactiva (PCR), ferritina y procalcitonina. Debido a la habilidad del virus para afectar órganos vitales como corazón, hígado y riñones, analizar estos exámenes de laboratorio es una forma de evaluar los órganos comprometidos²⁷. Los resultados pueden mostrar linfopenia, neutrofilia, dímero-D aumentado, TP y TPT alterados, trombocitopenia, aumentos en la ferritina, en la PCR, en la sedimentación y en la procalcitonina. Otros exámenes como bilirrubinas, fosfatasas alcalinas, creatinina quinasa y creatinina demuestran el daño hepático y renal²⁷.

La presencia de trombocitopenia, linfopenia, neutrofilia y leucocitosis indican gravedad y peor pronóstico^28,29,24. De igual forma, la eosinopenia tiene un alto valor predictivo del diagnóstico y pronóstico de la COVID-19^30,31,32.

La sensibilidad de la radiografía de tórax puede ser tan baja como del 59%. El típico hallazgo tomográfico es la presencia de opacidad en vidrio esmerilado en las porciones inferiores y periféricas de los pulmones, además, múltiples áreas lobulares y subsegmentales de consolidación, en especial en pacientes en UCI. Otros hallazgos menos frecuentes son derrame pleural, masas, cavitaciones y linfadenopatías (ver Figura 2)^33,34. En un paciente con signos y síntomas respiratorios, una radiografía de tórax inicial podría evidenciar el compromiso patológico, pero si la radiografía no muestra evidencia, la tomografía podría ser más útil por su mayor sensibilidad.

Figura 2.
Hallazgos tomográficos de diferentes pacientes con COVID-19. Opacidad en vidrio esmerilado en las porciones inferiores y periféricas de los pulmones, con múltiples áreas lobulares y subsegmentales de consolidación, en especial en pacientes en UCI.

El soporte básico para los pacientes con infección de las vías respiratorias por virus consiste en hidratación, antipiréticos, antihistamínicos, antitusivos, oxígeno, antibióticos, antimicóticos y trombo-profilaxis, y depende de la sintomatología, gravedad del cuadro clínico y comorbilidades. Aproximadamente el 8% de los pacientes hospitalizados con COVID-19 experimenta una coinfección bacteriana o micótica, sin embargo, el 72% es manejado con antibióticos. Sería prudente esperar a tener marcadores inflamatorios y radiológicos de coinfección para iniciar manejo antibiótico³⁵.

Dexametasona: esteroide de larga duración que demostró reducir la mortalidad a 28 días, en pacientes hospitalizados con COVID-19³⁶. En el estudio, el uso de 6 mg de dexametasona oral o intravenosa, hasta por 10 días, redujo la mortalidad a los 28 días (RR: 0.83; 95% IC 0.75-0.93; p<0.001), en comparación con el cuidado estándar. También hubo mayor probabilidad de alta antes del día 28 y menor uso de ventilación mecánica en el grupo dexametasona.

En otro ensayo aleatorizado y multicéntrico se encontró que 20 mg diarios de dexametasona por cinco días, seguidos de 10 mg diarios por cinco días o hasta el alta de UCI, aumentan los días libres de ventilación mecánica, durante los primeros 28 días hospitalizados³⁷. Adicionalmente, los pacientes con dexametasona tienen un promedio de escala de falla de órganos (SOFA) más bajo que aquellos con manejo estándar sin dexametasona.

Remdesivir: es un inhibidor de la ARN polimerasa, con actividad in vitro contra el SARS-CoV-2. Una dosis de carga de 200 mg, seguida por 100 mg diarios, hasta por nueve días, redujo en el tiempo de recuperación en pacientes hospitalizados con COVID-19, cuando se comparó con placebo³⁸. Aunque el objetivo principal del estudio fue el tiempo de recuperación, se encontró una mortalidad de 6.7% en el grupo Remdesivir y de 11.9% en el grupo placebo.

Baricitinid: es un inhibidor de la quinasa Jano (inhibidor de señales citoplasmáticas de las citoquinas), que demostró un tiempo de recuperación más corto cuando se combinaba con remdesivir, comparado con remdesivir solo (RR: 1.16; 95%IC, 1.01-1.32; P=0.03)³⁹. Adicionalmente, la combinación de baricitinid y remdesivir tuvo 30% más probabilidad de mejoría clínica al día 15. Finalmente, la mortalidad, como hallazgo secundario, fue del 5.1% en el grupo remdesivir-baricitinid y del 7.8% en el grupo placebo-remdesivir.

Plasma de pacientes convalecientes: bajo la premisa de que el plasma de pacientes que han superado la infección por COVID-19 es rico en anticuerpos, que podrían ayudar al sistema inmune del receptor a eliminar la carga viral durante la infección, algunos estudios observacionales han sido consistentes en demostrar la seguridad del plasma. Desafortunadamente, un ensayo clínico aleatorizado no encontró diferencias para el estado clínico o la mortalidad, entre el plasma de pacientes convalecientes y el placebo⁴⁰. De la misma forma, en otro ensayo clínico, no se encontró diferencia entre el uso de plasma convaleciente y placebo, para mejoría clínica de paciente con COVID-19 grave, durante los primeros 28 días de manejo⁴¹. Finalmente, otro ensayo evaluó la efectividad del plasma de convaleciente para reducir la gravedad clínica o la mortalidad, en pacientes con COVID-19 moderada (PaO2/FiO2 = 200-300 o frecuencia respiratoria >24 con saturación menor o igual a 93%), los resultados no demostraron diferencia entre los pacientes que recibieron manejo estándar con dos dosis de 200 ml de plasma en 24 horas y los que recibieron manejo estándar⁴².

Hidroxicloroquina y cloroquina: aunque algunos estudios hayan demostrado un efecto favorable de estos medicamentos en laboratorio, con ventaja de la hidroxicloroquina sobre la cloroquina en la efectividad para prevenir la propagación del virus en cultivos de células^43,44, no existen estudios en humanos que evidencien algún efecto positivo en pacientes con COVID-19. Un ensayo clínico publicado recientemente no logró comprobar la efectividad de la hidroxicloroquina para prevenir la infección o los síntomas de COVID-19, en pacientes expuestos a otros sujetos infectados⁴⁵. Adicionalmente, otro estudio no halló diferencia entre un grupo de pacientes hospitalizados con COVID-19, tratados con hidroxicloroquina y terapia estándar, comparado con terapia estándar sola para disminuir la severidad del síndrome respiratorio agudo por COVID-19, pero sí se observó más cantidad de efectos adversos en el grupo con hidroxicloroquina⁴⁶. Se siguen realizando estudios en humanos para evaluar efectos positivos de la hidroxicloroquina, en los que se corrigen sesgos previos, con mejor tamaño de muestra.

Ivermectina: un estudio de laboratorio, en cultivos de células, demostró el potencial de la ivermectina como antiviral al reducir la replicación del ARN viral del SARS-CoV-2⁴⁷. Desde entonces, empíricamente en algunos hospitales se ha usado la ivermectina para el manejo de la COVID-19. Una publicación reporta reducción de mortalidad en pacientes con COVID-19, manejados con 200 mcg/k en monodosis con ivermectina⁴⁷. Este último estudio carece de adecuado diseño para aplicar los resultados, no tiene un adecuado tamaño de la muestra, carece de selección aleatoria y son usados otros medicamentos que pueden sesgar los resultados. Nuevos estudios con mejor diseño se están realizando y pronto tendremos información más certera.

Colchicina: es un alcaloide derivado de Colchicum autumnale, actualmente hace parte del tratamiento de las enfermedades autoinflamatorias como la gota, la pericarditis recurrente y la fiebre mediterránea familiar. La colchicina inhibe la formación de microtúbulos y afecta ciertos procesos inflamatorios en la célula. En un estudio realizado en Italia, donde compararon el uso de colchicina en 122 pacientes con diagnóstico de enfermedad por COVID-19, con 140 pacientes con manejo estándar, encontró una mejor supervivencia en el grupo colchicina⁴⁸. Este estudio carece de un adecuado diseño, esto hace que contenga gran cantidad de sesgos y por tanto no es recomendado aplicarlo a la práctica clínica.

Otra investigación evaluó el efecto de la colchicina en biomarcadores cardiacos e inflamatorios (troponina y proteína C reactiva) y el grado de deterioro clínico en 105 pacientes con COVID-19, manejados con colchicina y terapia estándar o con terapia estándar sola. El grupo que recibió colchicina tuvo menor deterioro clínico que el grupo que recibió solo terapia estándar, sin cambios en los biomarcadores clínicos⁴⁹. Al igual que el estudio anterior, este último carece de adecuado diseño para ser aplicado en la práctica clínica. Por ahora no se ha demostrado un efecto positivo relevante del uso de la colchicina en los pacientes con enfermedad por COVID-19.

Medidas generales de salud pública: es fundamental identificar las personas que puedan ser grandes diseminadoras del virus, mediante pruebas de PCR en la saliva o en la nasofaringe. La cuarentena y el distanciamiento social, así como evitar aglomeraciones, ventilar lugares cerrados, el distanciamiento de más de dos metros entre personas, el adecuado lavado de manos, el uso de sustancias que contengan al menos 60% de alcohol para desinfectar manos y superficies, evitar tocarse cara, nariz, boca y ojos, usar máscaras y cubrirse la cara durante el estornudo o la tos. Todas las anteriores medidas contribuyen de forma significativa a evitar la diseminación del SARS-CoV-2⁵⁰.

Sin embargo, otros cuidados especiales deberían ser aplicados por los trabajadores de la salud. Es bien conocido que algunos procedimientos médicos incrementan el riesgo de infección, como intubación, ventilación no invasiva, traqueostomía y ventilación manual⁵⁰. Es importante recordar el uso de medidas de protección como máscaras faciales de alta eficiencia, cajas de presión negativa para manipular la vía aérea, adecuada ventilación en quirófanos y cubículos de UCI. De igual forma, el uso de mangueras de evacuación de gases espirados para ventiladores y máquinas de anestesia, que expulsen la carga viral fuera del área de trabajo, así como la higiene estricta de los equipos y las áreas de trabajo (quirófanos, UCI, urgencias y salas de infectados). Todas estas medidas articuladas permitirán reducir la propagación del virus y la infección entre los trabajadores de la salud, y por su puesto entre la población general.

Vacunación: por primera vez en la historia de la humanidad se han creado y comercializado vacunas basadas en la generación de ARN mensajero, que traduce para una proteína inmunogénica (en este caso la traducción de la proteína spike) (ver Figura 3), que desencadena respuesta inmune y producción de anticuerpos específicos que eliminarán los virus ante una eventual exposición al SARS-CoV-2. Después de seguir las diversas fases de investigación⁵¹, se ha logrado demostrar seguridad y efectividad en un ensayo clínico de la vacuna BNT162b2⁵². En este ensayo con pacientes mayores de 16 años, de los que 18 556 que recibieron dos dosis de la vacuna BNT162b2 y 18 530 recibieron dos dosis de placebo, se logró una protección contra el SARS-CoV-2 del 95%. Adicionalmente, se identificaron algunas reacciones locales como enrojecimiento, dolor y edema; otros eventos sistémicos como fiebre, fatiga, cefalea, resfriados, vómitos, diarrea, dolor muscular, dolor articular y necesidad de antipiréticos. Finalmente, los efectos adversos serios fueron iguales a los del grupo placebo (0.6% en el grupo con BNT162b2 y 0.5% en el grupo placebo). Con el mismo principio del ARN mensajero, la vacuna mRNA-1273 demostró una eficacia del 94.1% para prevenir la enfermedad COVID-19, sin problemas en cuanto a la seguridad. Este estudio aleatorizado, controlado y cegado para los observadores, se realizó en 30 420 voluntarios en 99 centros en Estados Unidos, la vacunación consistió en dos dosis de 100 microgramos de mRNA-1273 o placebo, con 28 días de intervalo entre la primera y la segunda dosis. El objetivo primario fue la prevención de la enfermedad COVID-19, al menos 14 días después de la segunda dosis⁵³.

Figura 3.
Esquema básico que muestra una nanopartícula con ARN mensajero en su interior, mecanismo para la creación de nuevas vacunas ADN y ARN.

Por otro lado, se ha creado la proteína spike, por medio de recombinación genética, para ser usada como vacuna. Un ensayo clínico en 131 pacientes sanos ha demostrado durante la fase uno y dos del proceso, que esta proteína recombinante llamada NVX-CoV2373, desencadena una respuesta inmune que supera los niveles de la infección natural y que además es segura⁵⁴. Muy pronto será publicada la fase tres del estudio.

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