Uso práctico de inhibidores de bomba de protones

Practical use of proton pump inhibitors

Uso prático de inibidores da bomba de prótons

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Los inhibidores de bomba de protones (IBP) son un grupo farmacológico ampliamente empleado en una gran variedad de trastornos gastrointestinales, tanto funcionales como estructurales. Los primeros reportes de su uso datan de 1981 y actualmente el omeprazol se ubica en el séptimo puesto de los medicamentos más prescritos en Estados Unidos^1,2. A pesar del bajo costo, extensa prescripción y aparente conocimiento por parte de médicos de varias especialidades, existen aspectos específicos sobre los que existen controversias, vacíos en el conocimiento y afirmaciones erróneas. El propósito de esta revisión es ofrecer claridad sobre aspectos prácticos del uso de los IBP con énfasis en las preguntas cotidianas que pudieran surgir al momento de prescribirlos. No se realizará una revisión de los efectos adversos de los IBP ni de las características del vonoprazan, dado que estos temas ameritan revisiones en sí mismos.

Los IBP disponibles en nuestro medio son omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol y dexlansoprazol_3,4,5. Son similares desde el punto de vista químico y contienen una piridina unida a un benzimidazol a través de un grupo metilsulfinilo. Las diferencias entre los IBPS se explican por sustituciones en sus anillos piridina o benzimidazol.. Todos son prodrogas. Después de ser administrados por vía oral o parenteral son metabolizados a sus moléculas activas en el hígado. Este órgano es también el encargado de su degradación a través del citocromo CYP 2C19. El esomeprazol y el rabeprazol son llamados IBP de segunda generación por tener otros mecanismos no enzimáticos para su metabolismo, por lo que su efectividad clínica no se ve alterada en caso de polimorfismos genéticos que aumenten la actividad del CYP 2C19^6,7.

Las moléculas activas viajan a través del torrente sanguíneo hasta las bombas de Na+K+ ATPasa de las células parietales, a las que inhiben irreversiblemente. Nunca logran suprimir totalmente la producción de ácido, dado que las bombas Na+K+ATPasa se renuevan constantemente. Se estima que reducen en promedio un 66% la producción de ácido si se prescriben una vez al día por 5 días. En pacientes negativos para H. pylori, el pH se mantiene por encima de cuatro por un máximo de 18-20 horas, administrándolos dos veces al día., pierden totalmente su efecto a las 48 horas de haberlos suspendido^8,9. La presentación intravenosa de algunos de estos medicamentos se ha empleado en urgencias, pero no se ha demostrado que ofrezca ventajas sobre la administración oral en pacientes que estén en condiciones de ingerir la cápsula o tableta^10,11,12.

La efectividad de los IBP se explica por la limitación de la acidez gástrica. El tiempo que el medicamento logra un pH intragástrico >4 permite cuantificar este efecto y se emplea después de haber alcanzado niveles séricos estables en sangre. La mayoría de los estudios comparativos entre los diversos IBP no emplean este criterio, en cambio se basan en desenlaces clínicos, como la resolución de la esofagitis o de síntomas atribuidos a dispepsia o reflujo¹³.

Antes de asumir como válidas las conclusiones de estos estudios, deben tenerse en mente algunas consideraciones. Primero, los IBP difieren en su potencia, es decir, la dosis que se requiere para alcanzar un efecto. Esta potencia relativa de los IBP se mide en equivalentes de omeprazol y responde a la pregunta ¿cuántos miligramos de omeprazol debo administrar para obtener un efecto equivalente a 1 mg del otro IBP? (Tabla 1). Por lo tanto, en un estudio clínico que compare dos IBP, estos deberían administrarse en dosis equivalentes o se obtendrán resultados erróneos. Segundo, los pacientes con H. pylori no tratado requieren menos dosis de IBP, puesto que producen menos ácido gástrico¹³. Las poblaciones comparadas deberían equilibrarse también por este aspecto. Tercero, los desenlaces objetivos se interpretan mejor que los subjetivos. Un estudio que compare mediciones de pHmetría esofágica permite comparaciones más interpretables que uno en el que se mida resolución de síntomas por encuestas o escalas. Cuarto, el efecto placebo interviene en la resolución de gran cantidad de síntomas gastrointestinales. Medicamentos como el omeprazol o el lansoprazol, por su popularidad y bajo costo, pudieran resultar en un menor efecto que otros más costosos o menos prescritos. Quinto, los síntomas gastrointestinales pueden ser inespecíficos o sobreponerse entre enfermedades. Los estudios deben aclarar cómo se diferenció, por ejemplo, dispepsia de gastroparesia, o si se descartaron trastornos esofágicos motores en pacientes con reflujo gastroesofágico.

Tabla 1
Potencia relativa de los IBP en dosis equivalente de omeprazol

adaptado de Katz PO, Castell DO, Chen Y, Andersson T, Sostek MB. Intragastric acid suppression and pharmacokinetics of twice-daily esomeprazole: A randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20(4):399-406.

Un estudio publicado en 2018 comparó la efectividad de diferentes IBP en términos fármacocinéticos y fármacodinámicos, administrados una, dos o tres veces al día¹⁴. Al considerar su potencia relativa en las comparaciones, el estudio concluye que:

La administración de un IBP dos veces al día es superior a la administración una vez al día. Dar el medicamento tres veces al día no ofrece ventajas respecto a dos veces. Cuando se administran dosis equivalentes de diferentes IBP, en términos de equivalencias a omeprazol, todos logran iguales efectos sobre el pH. De lo que se extrapola que su efectividad clínica debe ser la misma.

Otros estudios llegan a conclusiones similares¹⁵. Las revisiones sistemáticas tampoco evidencian diferencias entre los IBP¹⁶. Como se mencionó, algunos estudios pudieran estar sesgados por no tener en cuenta la potencia relativa de los IBP^17,18. El esomeprazol y el rabeprazol han revelado mejores resultados respecto a otros IBP, probablemente debido a las diferencias previamente anotadas en su metabolismo a través de CYP 2C19^19,20 y, en el contexto de infección por H. pylori, deberían ser la primera opción²¹. El dexlansoprazol no ofrece ventajas en efectividad respecto a los demás IBP, pero es posible proponerlo en pacientes con limitaciones en la ingesta oral, ya que se puede abrir la cápsula y administrar los gránulos disueltos en cualquier líquido o por sonda nasogástrica, sin pérdida de la biodisponibilidad²².

Las dosis altas de IBP (prescrita en una o dos tomas diarias) tienen mayor efectividad que la dosis estándar sobre la resolución de la esofagitis por reflujo gastroesofágico y úlceras pépticas^23,24,25. En el primer escenario, las dosis altas se recomiendan por 8-16 semanas y después se pasa a dosis estándar por tiempo indefinido²⁶. En el caso de las úlceras, las dosis altas se emplean solo 14 días y solo si la úlcera tiene alto riesgo de resangrado²⁷. El tratamiento de úlceras pépticas debe contemplar siempre la erradicación de H. pylori si se detecta, lo que también requiere dosis altas de IBP²⁸. Como regla práctica, las lesiones del TGI de causa reversible requieren IBP a altas dosis por 2-4 semanas que se suspende después, mientras que aquellas recurrentes o de causa persistente se manejan con altas dosis por ocho semanas con reducción a dosis a estándar.

Numerosos estudios plantean dudas sobre la seguridad a largo plazo de los IBP^29,30, por este motivo, se han buscado estrategias de deprescripción en los casos en que sea factible. La deprescripción se logra mediante suspensión del medicamento o reducción de su dosis, uso de un régimen intermitente o a demanda, o por una presentación menos costosa o menos potente³¹.

La deprescripción debe considerarse en todos los pacientes que no tienen indicaciones claras para terapia a largo plazo, es decir aquellos que no se incluyan en las siguientes categorías:

- Tratamiento de la esofagitis erosiva y prevención de recaídas: el riesgo de recaída es del 72% para las personas que dejar de usar IBP, en comparación con el 13% para quienes continúan la terapia con IBP³².

- Enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva: en una revisión sistemática el riesgo relativo de remisión de la pirosis con los IBP en comparación con placebo es 0.71, con superioridad sobre los antagonistas H2 y los procinéticos³³.

- Tratamiento de la eosinofilia esofágica que responde a IBP: aproximadamente el 50% tendrá una respuesta clínica e histológica con los IBP²⁸. Y, por el contrario, la suspensión puede llevar a recaídas clínicas y a estenosis esofágicas³⁴.

- Prevención de la úlcera péptica en usuarios de AINES a largo plazo: en pacientes que usan IBP concomitantes con AINES disminuye entre 50%-0% la probabilidad de hospitalización por úlcera péptica complicada³⁵.

- Prevención de la progresión del esófago de Barrett: en las guías de práctica clínica sobre el tratamiento del esófago de Barrett se señala explícitamente la terapia indefinida con IBP, incluso en ausencia de síntomas, para prevenir la progresión a displasia y adenocarcinoma de esófago³⁶.

- Síndrome de Zollinger-Ellison: los IBP son la terapia más efectiva para el control de las complicaciones de la secreción de ácido gástrico³⁷. Si bien es cierto que la extirpación del tejido gastrinomatoso puede permitir la interrupción de los IBP, esto no es posible para las personas con metástasis, o en aquellos con neoplasia endocrina múltiple subyacente tipo 1³⁸, por lo que se requiere la continuación a largo plazo de los IBP.

Existen otras indicaciones para estos medicamentos, sin especificación sobre la tiempo de la prescripción:

- Dispepsia funcional: el número de pacientes necesario a tratar (NNT) para obtener un beneficio clínico en pacientes con esta condición es 11³⁹. No hay diferencia significativa entre los subtipos de dispepsia según Roma III. Tampoco hay comparaciones con los criterios de Roma IV.

- Reflujo gastroesofágico no ácido: el uso de IBP disminuye teóricamente el volumen del contenido gástrico al reducir la producción de ácido. Esto pudiera mermar el volumen que hace reflujo⁴⁰. Tan solo la mitad de los pacientes mejorarán sus síntomas con IBP. Hay mejores resultados al combinarlos con alginatos⁴¹.

A excepción del infrecuente síndrome de Zollinger-Ellison, no hay escenarios clínicos que impliquen necesidad absoluta de IBP a dosis superiores al estándar. Por este motivo se deben considerar estrategias de reducción de dosis para todas las personas que usan IBP a largo plazo. Inadomi et al. demostraron que el 80% de las personas con síntomas controlados de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) con dosis de IBP superiores al estándar podían disminuir la dosis a la estándar sin desarrollar recurrencias significaticas⁴².

La suspensión abrupta de los IBP puede ser perjudicial al causar un aumento repentino y marcado de la producción de ácido gástrico, el famoso efecto rebote, relacionado con reaparición o empeoramiento de síntomas⁴³. Por lo tanto, en pacientes que toman IBP a largo plazo se recomienda el desmonte paulatino, el uso a demanda o alternar con tratamientos diferentes, en lugar de la suspensión súbita.

Esquemas de desmonte

En la literatura hay múltiples esquemas de desmonte. Infortunadamente ninguno se ha validado rigurosamente ni han sido comparados entre ellos.

● Pasar la dosis total dos veces al día, a una vez al día por una semana y pasar al 50% de la dosis por una semana. Finalmente, dar el 50% de la dosis cada segundo día por una semana y suspender⁴⁴.

● Dar la mitad de la dosis estándar al día durante dos semanas y hacer interrupción completa⁴⁵.

● Pautar día de por medio durante dos semanas, luego dos veces por semana durante dos semanas y luego suspender³¹.

Se desconoce si una reducción más prolongada conduce a menos síntomas de rebote, pero podría considerarse en pacientes que desarrollan síntomas de rebote con un desmonte más rápido.

A demanda

La terapia a demanda, en la que se indica el IBP al aparecer los síntomas y se suspende al lograr el alivio, ha demostrado ser cuatro veces más eficaz que el placebo⁴⁶. Bayerdörffer et al. presentaron un estudio donde aleatorizaron pacientes con ERGE no erosiva a IBP continuo y a IBP a demanda después de una fase inicial de control con IBP por cuatro semanas una vez al día. Esta mostró ser igual de eficaz a la terapia continua⁴⁷. La terapia a demanda es una alternativa válida para evitar el uso continuado a largo plazo de IBP.

Alternar con terapias “No-IBP”

La prescripción de medicamentos diferentes a los IBP facilita la suspensión del IBP. Se destacan los alginatos en manejo de la ERGE o el sucralfate como alternativa en enfermedad ulcero péptica^48,49. Incluso, un metaanálisis, encontró que la razón de probabilidades de resolver los síntomas de ERGE con alginato en comparación con el placebo o antiácidos fue de 442 (IC95%: 245-7.9)⁵⁰.

Adicionalmente, los alginatos han mostrado ser efectivos en el control de síntomas de rebote. En un año, el 83% de los pacientes logran suspender la terapia con IBP⁴⁹.

El uso de los IBP debe guiarse por indicaciones específicas, con pautas bien establecidas en la literatura. Lo mismo aplica para las dosis altas. Estos medicamentos como grupo son muy similares entre sí cuando se emplean a dosis equivalentes, aunque el rabeprazol y el esomeprazol tienen menor riesgo de perder eficacia por un metabolismo hepático acelerado. El dexlansoprazol tiene ventajas en su forma de administración, mas no en los efectos clínicos. Siempre que la indicación clínica lo permita, deben intentarse esquemas de deprescripción para evitar el sobreuso de estos medicamentos.

Declaración de conflictos de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.