Evidencia molecular y clínica del beneficio cardiovascular de los inhibidores SGLT2: estado del arte

Molecular and clinical evidence of the cardiovascular benefit of SGLT2 inhibitors: State of the art

Evidência molecular e clínica do benefício cardiovascular dos inibidores de SGLT2: estado da arte

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La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica con alta prevalencia e incidencia.. Se caracteriza por niveles elevados de glucosa en sangre y con el paso de los años, se ha recolectado evidencia que sustenta que la dm se acompaña de otros problemas metabólicos^1,2 y aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular³. Asimismo, se ha visto en la práctica clínica y se ha descrito en repetidas ocasiones que cuando un paciente debuta con problemas cardiovasculares, específicamente con falla cardiaca, y tiene DM, tiene peor pronóstico y gran riesgo de hospitalizaciones y de muerte prematura^4,5.

En los pacientes con DM tipo 2 se observa una sobreexpresión al cotransportador de sodio y glucosa tipo 2SGLT2, lo que tiene que ver con el incremento de los niveles de glucosa en sangre. Debido a esto, los iniciadores del cotransportador (i-SGLT2) representan una estrategia terapéutica prometedora en el paciente diabético, ya que al inhibir los SGLT2, responsables de cerca del 90% de la reabsorción de glucosa filtrada por el glomérulo, se induce glucosuria y natriuresis, con eficaz control glucémico^6,7. Es importante tener presente que los i-SGLT2 actúan independiente de la insulina y su acción es directamente proporcional a la tasa de filtración glomerular.

Gracias a que los i-SGLT2 tienen un mecanismo de acción diferente a los otros antidiabéticos orales, pueden combinarse con facilidad con distintos medicamentos para el control glucémico y de esta manera se logra un mayor porcentaje de pacientes en metas de control⁷. Además de los efectos que tienen este grupo de medicamentos sobre los niveles de glucosa en sangre por medio de la glucosuria, estudios recientes han revelado que los i-SGLT2 tienen efectos beneficiosos en lo micro y macrovascular. lo que aporta al control integral que se busca en el paciente diabético⁸.

Para conocer los beneficios cardiovasculares de este grupo de medicamentos, debemos partir de lo básico, la farmacocinética y farmacodinamia (Tabla 1).

Tabla 1
Farmacocinética de los iSGLT2

Nota Esta tabla muestra los aspectos farmacocinéticos más importantes para tener en cuenta sobre los i-SGLT2 (Fuente: 57 y 58).

Tema central

Farmacodinamia

Para poder hablar del mecanismo de acción de estos medicamentos, es conveniente dividir sus efectos en dos categorías

· Efectos hipoglicemiantes

· Efectos cardiovasculares

Efectos hipoglicemiantes

Los pacientes con dm presentan una mayor reabsorción renal de glucosa, que puede contribuir a una elevación persistente de las concentraciones de glucosa en sangre. En el túbulo proximal se reabsorbe glucosa, 90% de la absorción es mediada por el SGLT2 y 10% por el SGLT1^3,9. Mientras más glucosa haya en la orina, mayor reabsorción habrá mediante el SGLT2. Si se inhibe el SGLT2, disminuye la reabsorción del 90% de la glucosa, lo que lleva a excreción de 70-80 g/d de glucosa en la orina⁷.

Las gliflozinas son inhibidores competitivos, selectivos y reversibles, de los SGLT-2, hacen que disminuya la reabsorción de la glucosa filtrada y reducen el umbral renal para la glucosa (URG), con lo que aumenta la excreción de glucosa en orina (EUG) y reduce las concentraciones plasmáticas de glucosa anteriormente elevadas por este mecanismo, independiente de la insulina en pacientes con DM tipo 2. El aumento de la EUG con la inhibición del SGLT2 se traduce también en diuresis osmótica, de forma que el efecto diurético hace que descienda la presión arterial sistólica; además, el aumento de la EUG produce pérdida calórica y, por consiguiente, una reducción del peso, como se ha demostrado en estudios de pacientes con DM tipo 2 (Figura 1 y Figura 2)⁷.

Figura 1
Efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular

Figura 2
Efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular
Nota: Beneficios de los inhibidores SGLT2 en condiciones clínicas que ocasionan riesgo cardiovascular. ERC: Enfermedad Renal Crónica.

Efecto nefroprotector

Los pacientes con insuficiencia cardiaca comúnmente debutan con disfunción renal y los dos síndromes se relacionan mucho entre sí porque en ambos los pacientes se congestionan, y debido a la insuficiencia cardiaca pueden tener bajo gasto cardiaco que llevara a hipoperfusión renal¹⁰. Al mismo tiempo, los pacientes con falla cardiaca comúnmente utilizan múltiples fármacos y las rápidas titulaciones de medicamentos representan un riesgo para la función renal. Es de suma importancia reconocer que la presencia de patología renal encarna un riesgo cardiovascular, y se asocia a peor desenlace, mayor riesgo de hospitalización y aumento de la mortalidad cuando la enfermedad cardiovascular ya está establecida (Figura 3).

Figura 3
Efectos renales de los inhibidores SGLT2
Nota: TFGe: Tasa de filtración glomerular estimada.

Los i-SGLT-2 aumentan la llegada de sodio a la macula densa. en el aparato yuxtaglomerular lo que luego causa vasoconstricción de la arteriola aferente y disminuye la presión intraglomerular. Esto conlleva a reducción de la hiperfiltración glomerular^9,11. Al inicio de la enfermedad renal, las arteriolas aferentes suelen estar dilatadas y las eferentes en vasoconstricción¹², generando el fenómeno de hiperfiltración glomerular o hipertensión intraglomerular¹³; por tal motivo, la administración de i-SGLT2 se ha venido incorporando en el manejo de la enfermedad renal. También, algunos estudios, han demostrado hipoxia renal en pacientes diabéticos debido a la demanda metabólica; los i-SGLT-2 reducen este consumo de energía¹³.

Otro efecto nefroprotector importante es la disminución de la expresión de sustancias inflamatorias que suele estar aumentada debido a la captación excesiva de glucosa en las células tubulares.. En un estudio publicado en el año 2018 con pacientes diabéticos a los que se les dio dapagliflozina por seis semanas, se encontró menor excreción urinaria de marcadores inflamatorios y reducción en la fracción excretada de inmunoglobulina G (IgG) y de IgG4, que son marcadores de daño glomerular¹³. La dapagliflozina, al mismo tiempo, reduce la albuminuria en un 43.9% (IC95% 30.3%‐54.8%)¹⁴. Por último, los i-SGLT-2 son diuréticos que disminuyen el líquido intersticial y reducen mínimamente el volumen intravascular, lo que se traduce en que no haya activación neurohormonal, relacionada con grandes pérdidas de volumen y con la remodelación cardiaca (Figura 4)^9,14.

Figura 4
Mecanismos moleculares de nefroprotección de los inhibidores SGLT2.

Reducción de la precarga ventricular izquierda y de la presión arterial

Al inhibir el SGLT2 ubicado en la porción S1 del túbulo contorneado proximal, se produce natriuresis, diuresis osmótica y glucosuria, esto, en conjunto, reduce las presiones de llenado y disminuye la presión arterial (3 a 5 mmHg de la sistólica y 2 mmHg de la diastólica)¹¹ lo que se traduce en reducción de la rigidez arterial¹⁵.

Efecto sobre el músculo cardiaco

La empagliflozina ha demostrado disminuir las concentraciones intracelulares de sodio y calcio al inhibir el intercambiador Na/Ca¹⁶, esto resulta en un efecto protector a nivel cardiaco, además de aumentar la producción de ATP y mejorar el metabolismo celular por medio de una mayor utilización de cuerpos cetónicos por los cardiomiocitos^11,17.

Efectos cardioprotectores

El corazón sano utiliza como fuente de energía glucosa y ácidos grasos. La glucosa, al oxidarse, genera menos moléculas de ATP, es decir, menos energía, y requiere mayor oxígeno para su oxidación. Los i-SGLT2 crean un cambio en la fuente metabólica cardiaca, debido a que, al reducir los niveles de glucosa, el cardiomiocito utiliza los ácidos grasos como fuente de energía (menos requerimientos de oxígeno y mayor energía), lo que lleva a mayor lipolisis y liberación de ácidos grasos no esterificados¹⁶. Este fenómeno inducido por los i-SGLT2 disminuye grasa corporal y reduce la esteatosis, lo cual es benéfico a nivel cardiovascular¹⁸. A esto podemos sumarle la reducción de la actividad del sistema nervioso simpático y el mayor suministro de oxígeno mediante la estimulación renal de eritropoyetina..

En el estudio empatropism, en el cual se administró Empagliflozina vs placebo en no diabéticos con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, se evidenció que el grupo que recibió empagliflozina disminuyó el volumen de fin de diástole, el volumen de fin de sístole, la masa del ventrículo izquierdo, el consumo pico de oxígeno, la prueba de caminar de los seis minutos y la calidad de vida. En este estudio, se reveló que el cambio de la fuente metabólica del corazón es lo que explica la reducción del remodelamiento del ventrículo izquierdo y se asocia con el incremento de la actividad cardiopulmonar (Figura 5)¹⁸.

Figura 5
Mecanismos de los inhibidores SGLT2 para reducir el riesgo cardiovascular
Nota: Hb1Ac: Hemoglobina glicada.

Evidencia clínica actual

Hasta hace poco se tenía el único conocimiento de que los i-SGLT2 ayudan al control glicémico en pacientes con dm tipo 2 y que se caracterizan por bajo riesgo de generar hipoglicemias, pero incrementan el riesgo de infección urinaria¹⁹ y en algunos casos, de cetoacidosis diabética. En los últimos años, se ha visto que al dar un i-SGLT2 se producen efectos metabólicos más complejos que su efecto glucosúrico, y son estos efectos los que han generado gran interés clínico^20,21.

Actualmente, los i-SGLT2, están surgiendo como un pilar básico en el tratamiento de los pacientes con patología cardiovascular²² y gracias a los estudios publicados en los últimos años, se cuenta con material para decir con certeza su eficacia para disminuir tanto la morbi-mortalidad, como el número de hospitalizaciones y complicaciones de la enfermedad cardiovascular.

Evidencia del beneficio cardiovascular de empagliflozina

En el año 2015 fue publicado el empared outcome²³ que fue el primer estudio sobre los i-SGLT2. En él, se obtuvo una reducción del 14% de eventos cardiovasculares mayores, una disminución del 38% de la mortalidad cardiovascular y una reducción del 35% de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, con el uso de empagliflozina comparado con el grupo placebo en pacientes con dm tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y hemoglobina glicada entre 7-10%^3,24,25.

En el año 2020 se publicó el estudio emperor-Reduced Trial²⁶, en el que hubo reducción del riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección (fevi) reducida en pacientes con o sin dm con el uso de empagliflozina. El evento primario (muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca) ocurrió en un total de 361 pacientes (19.4%) frente a 462 (24.7%) en el grupo placebo; intervalo de confianza (ic) del 95% 0.65-0.86; p <0.001)²⁷. Es necesario destacar la seguridad del uso de empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fevi reducida con o sin dm²⁸, ya que, durante el estudio, no hubo cetoacidosis y no existieron diferencias en el porcentaje de hipoglucemias frente a placebo. Solo las infecciones genitourinarias no complicadas fueron más frecuentes con empagliflozina²⁹.

El último estudio sobre i-sglt2, emperor-Preserved Trial, publicado en el año 2021, por primera vez, demostró la utilidad de empagliflozina en pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección preservada. Este medicamento, redujo el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca con fevi conservada. El emperor-Preserved Trial utilizó 5988 pacientes, 2997 en el grupo de empagliflozina vs 2991 en el grupo placebo, se realizó seguimiento desde marzo del 2017 hasta abril del 2020. El evento primario (hospitalización o muerte cardiovascular) se produjo en 415 de 2997 pacientes (13,8%) en el grupo de empagliflozina y en 511 de 2991 pacientes (17,1%) en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0,79; IC 95%, 0,69 a 0,90; P <0,001). El número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca fue menor en el grupo de empagliflozina que en el de placebo (407 con empagliflozina y 541 con placebo; razón de riesgo, 0.73; IC del 95%, 0.61 a 0.88; P <0.001). La tasa de disminución de la tasa de filtración glomerular fue más lenta en el grupo de empagliflozina que en el grupo de placebo (–1.25 frente a –2.62 ml por minuto por 1.73 m 2 por año; P <0.001). Las infecciones no complicadas del tracto urinario y genital y la hipotensión se notificaron con mayor frecuencia con empagliflozina³⁰.

Evidencia del beneficio cardiovascular de dapagliflozina

A finales del año 2019, llega el estudio DAPA‐HF^27,31 que documentó que cuando está indicado agregar al tratamiento médico de la insuficiencia cardiaca un i-SGLT-2 (dapagliflozina) disminuye el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, los eventos cardiovasculares y los síntomas en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida. Dapagliflozina redujo, así mismo, la mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca en pacientes con FEVI reducida, independiente de la presencia o no de DM tipo 2^3,32.

En el año 2019 se publicó el estudio declare-timi³³, el cual arrojó resultados muy similares: los pacientes con DM tipo 2 que tenían o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, presentan una tasa menor de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca con del uso de dapagliflozina^3,25,34.

En el año 2020 se publicó el estudio dapa-ckd, en el cual se tenía como hipótesis que el tratamiento con dapagliflozina es superior al placebo en reducir el daño renal y patología cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica (con o sin DM tipo 2) que tienen como tratamiento de base un inhibidor enzimático de angiotensina³⁵. Para este estudio se tuvieron en cuenta tres puntos (empeoramiento de la función renal, hospitalización o muerte de origen cardiovascular y mortalidad por cualquier causa) y la dapagliflozina tuvo la capacidad de reducir los tres. Posteriormente, en diversos estudios y en la práctica clínica, se confirmaron dichos efectos, lo cual aumentó la confiabilidad de este medicamento para enfermedad tanto renal como cardiovascular³⁶.

Evidencia del beneficio cardiovascular de canagliflozina

En el estudio canvas la intervención fue el uso de canagliflozina comparada con placebo en pacientes con DM tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, donde el fármaco redujo los eventos cardiovasculares mayores en un 14% (HR 0.86; IC 95% 0.75 – 0.97; p<0.001 para no inferioridad; p=0.02 para superioridad). Sin embargo, es relevante mencionar que, aunque disminuyó el riesgo cardiovascular con el uso de canagliflozina, aumentó el peligro de amputación principalmente a nivel de los metatarsianos^3,25,37.

En el año 2019 se realizó el estudio credence de evaluación de los efectos renales y cardiovasculares de canagliflozina en participantes con nefropatía diabética. De la misma manera que los estudios anteriores, también el grupo de que recibía canagliflozina tuvo un menor riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (índice de riesgo, 0.80; IC del 95% 0.67 a 0.95; p =0.01) y hospitalización por insuficiencia cardiaca (índice de riesgo, 0.61; IC 95% 0.47 a 0.80; p <0.001). Aunque el ensayo se detuvo de manera temprana por temas de seguridad, se logró encontrar también que el riesgo relativo de insuficiencia renal fue un 30% menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo, con tasas de eventos de 43,2 y 61,2 por 1000 pacientes-año, respectivamente (índice de riesgo, 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p <0,001). El riesgo relativo de enfermedad renal en etapa terminal, una duplicación del nivel de creatinina o muerte por causas renales fue menor en un 34% (índice de riesgo, 0.66; IC 95% 0.53 a 0.81; p <0.001), y el riesgo relativo de enfermedad renal en etapa terminal fue menor en un 32% (índice de riesgo, 0.68; IC 95% 0.54 a 0.86; p =0.002)^25,38. En la Tabla 2 aparecen los estudios clínicos sobre SGLT2

Tabla 2
Estudios clínicos sobre inhibidores de SGLT2 características y resultados

Discusión

En pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (fevi) reducida, la inhibición de SGLT2 con empagliflozina, dapagliflozina o canagliflozina, cuando se agrega a los tratamientos apropiados para la insuficiencia cardiaca, reduce la muerte por todas las causas y por causa cardiovascular, las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y los resultados renales adversos graves^7,8,11, sin heterogeneidad entre los dos ensayos. No se observa un exceso de efectos adversos graves que obliguen a descontinuar el medicamento en ninguno de los ensayos.

En la mayoría de los ensayos clínicos de pacientes con DM tipo 2, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 se asoció con disminuciones en los eventos cardiovasculares adversos mayores, infarto de miocardio y muerte cardiovascular en comparación con los controles^7,8. Estos hallazgos sugieren que la administración de inhibidores de SGLT2, especialmente como terapia complementaria, es beneficiosa para los pacientes con DM tipo 2. No se ha demostrado ninguna evidencia clara de que los tipos individuales de medicamentos de esta clase tengan efectos diferentes sobre los eventos cardiovasculares o la muerte. Es plausible que los agentes individuales dentro de esta clase de fármacos, incluidos canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, tengan efectos funcionales similares sobre los eventos cardiovasculares porque los inhibidores de SGLT2 comparten el mismo mecanismo de acción.

El desarrollo de insuficiencia renal es una de las consecuencias más importantes de la enfermedad renal diabética. La evidencia de los ensayos clínicos muestra que los inhibidores de SGLT2 reducen el riesgo de diálisis, trasplante o muerte debido a enfermedad renal^39,40. Es importante destacar que la nefroprotección se puede lograr en todos los niveles de función renal basal, con claros beneficios observados, incluso para el subgrupo con una tasa de filtración glomerular basal entre 30 y 45 ml / min por 1.73 m ., para quienes estos medicamentos no están aprobados en la mayoría de los países^25,39. Además, la inclusión del ensayo credence, que exigía el uso del bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona, respaldó que los beneficios de los inhibidores de SGLT2 son acumulativos con los del bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona^25,41. Estos hallazgos sugieren que la inhibición de SGLT2 debe ofrecerse de forma rutinaria a las personas con DM tipo 2 con riesgo de enfermedad renal progresiva^42,43.

En varios metaanálisis se han observaron efectos favorables de los inhibidores de SGLT2 sobre el azúcar en sangre en ayunas, la HbA1c⁴⁴, el peso corporal y el desarrollo de lesión renal aguda. Otro metaanálisis evaluó la eficacia y seguridad a largo plazo de los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de la diabetes tipo 2, y mostró que los i-SGLT2 redujeron significativamente la presión arterial sistólica y diastólica después de 52 y 104 semanas.

Hasta el 2021 no había evidencia que soportara el uso de i-SGLT2 en pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección preservada, lo que convierte al emperor-Preserved Trial en una puerta de entrada para el uso de empagliflozina en estos pacientes y demuestra que los beneficios de este medicamento, reduciendo el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca con fevi preservada³⁰, compensan los efectos adversos (infecciones genitales).

A partir de lo anteriormente expuesto, no cabe duda de que los i-SGLT2 impactan positivamente en la historia natural de las comorbilidades cardiovasculares, tanto en paciente con y sin diabetes mellitus tipo 2⁴⁵. Claramente, el tratamiento terapéutico de la insuficiencia cardiaca debe ser multidisciplinario, orientado según el paciente y sus comorbilidades, centrándose en la adherencia al tratamiento y educación sobre su enfermedad. Sin embargo, gracias a estudios anteriormente expuestos, podemos guiarnos correctamente en la elección de un tratamiento efectivo para el paciente y que impacte en morbimortalidad, hospitalizaciones, signos y síntomas, entre otros.

Conclusiones

Desde ya hace varios años, se conoce la eficacia de los i-SGLT2 en el manejo de diabetes mellitus 2, por su acción glucosúrica^{46,47,48,49,50}. Existen datos que soportan su uso en pacientes con daño renal y, sobre todo, en pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección reducida, debido a sus beneficios a nivel vascular para disminuir morbimortalidad, calidad de vida y hospitalizaciones^{51,52,53,54,55,56,57,58}. Independiente de cuál sea el estudio cardiovascular sobre i-SGLT2, los beneficios son mayúsculos.

Los i- SGLT2, además de ofrecer un perfil de tolerabilidad y seguridad muy bueno^46,47, están llegando a ser un pilar básico en la atención de pacientes cardiovasculares⁴⁵ y actualmente son considerados primordiales en el manejo de falla cardiaca con fracción de eyección reducida en pacientes con o sin dm, sumado a que ofrecen protección renal a mediano plazo. Respecto a falla cardiaca con fracción de eyección preservada, la nueva evidencia del estudio emperor-Preserved Trial³⁰, y sus beneficios con respecto al grupo placebo, permitirá aumentar la inclusión de este grupo farmacológico en el arsenal disponible y ampliará sus usos en el ámbito cardiovascular.

Declaración de conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.