Introducción

La pancreatitis en pediatría se consideraba anteriormente una enfermedad poco frecuente; sin embargo, cada año se reportan más casos. Hoy en día tiene una incidencia de pancreatitis aguda en niños de 13.2 casos por 100 000 niños cada año^1,2. Las etiologías de origen biliar, enfermedades sistémicas y los medicamentos se identifican comúnmente en la población pediátrica infantil, la duración de la hospitalización es en promedio entre cinco y ocho días, y los costos anuales en Estados Unidos por pancreatitis pediátrica ascendieron los 52 millones de dólares por año³.

La causa más importante de pancreatitis en la población pediátrica después de la etiología biliar son los medicamentos, que corresponde a un 13% de las causas totales, pero es un dato, que puede ser subestimado por el subreporte. Los tres principales medicamentos relacionados con pancreatitis en pediatría son L - Asparginasa, prednisona y ácido valproico^4,5.

Los anticonvulsivantes tienen una amplia variedad de indicaciones, dentro de ellas están el tratamiento y la prevención de convulsiones, como estabilizadores del estado de ánimo, el tratamiento del dolor neuropático o como coadyuvantes en el manejo de dependencias. Por lo anterior, la probabilidad de exposición a estos fármacos es grande. En los Estados Unidos, las intoxicaciones por antiepilépticos se reportan con una frecuencia entre el 3% y 8.2% de todos los casos, donde los agentes más implicados son los antiepilépticos de primera generación, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y ácido valproico^6,7.

El ácido valproico es un ácido carboxílico, las dosis terapéuticas van desde 15 mg/kg hasta un máximo 60 mg/kg, y sus concentraciones terapéuticas oscilan entre 50 y 150 μg/mL. Una vez administrado alcanza concentraciones pico entre uno y cuatro horas, tiene un volumen de distribución de 0.2 L/kg y una unión a proteínas entre el 80% y 90%, que disminuye en poblaciones especiales como neonatos, niños, ancianos, en pacientes con disfunción hepática o renal y en sobredosis⁸.

La vida media varía en las diferentes poblaciones: 60 horas en neonatos, 13 horas en niños, 3.5 y 20 horas en adolescentes y entre 9 y 19 horas en adultos. En los niños es importante resaltar que, en los menores de dos años hay mayor riesgo de hepatotoxicidad⁸.

Dentro de los efectos adversos del ácido valproico están los gastrointestinales, alopecia, temblor, trombocitopenia, hiperamonemia, alteraciones hepáticas y pancreáticas. En niños se ha descrito un síndrome similar al de Reye (Reye like), con fiebre, encefalopatía e hiperamonemia⁸.

El ácido valproico induce pancreatitis aguda por lesión directa del parénquima pancreático por efecto tóxico, debido a radicales libres y por depleción de enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa. El riesgo con el ácido valproico es variable, pues depende de la susceptibilidad de cada organismo^5,8.

Una intoxicación por ácido valproico es difícil de manejar, ya que no existe un antídoto específico. Además, dada la farmacocinética y sobre todo la fisiología del paciente pediátrico, la excreción es lenta. En Medellín, en el 2019, se reportó un caso, de un adulto, con intoxicación por ácido valproico, en el que los niveles elevados en sangre condujeron a encefalopatía tóxica y requirió intubación orotraqueal para asegurar la vía aérea por el compromiso neurológico. Fue manejado con terapia de reemplazo renal, con hemodiálisis continua durante cinco horas, con resolución de sus síntomas y alta a los cinco días, sin secuelas neurológicas⁹. Este caso muestra la importancia, de reconocer a tiempo el tóxico implicado y si va a requerirse una medida invasiva para resolver de forma temprana los síntomas y evitar secuelas.

Nuestro caso es el primero reportado de pancreatitis por ácido valproico en un niño de cuatro años, en Colombia. Nuestro objetivo es sensibilizar al personal de salud sobre la importancia de la prescripción racional de medicamentos, en condiciones adecuadas, donde exista evidencia de que el beneficio supera al riesgo y la importancia de identificar síntomas asociados y poco frecuentes en una población que puede ser difícil para una valoración semiológica.

Caso clínico

Paciente de cuatro años residente en el área urbana, con antecedentes de retraso en el neurodesarrollo por síndrome TORCH, específicamente por toxoplasmosis. Con microcefalia y trastorno impulsivo de la conducta. En tratamiento a largo plazo con risperidona 4 mg/día, clonidina 300 mcg al día, ácido valproico 500 mg día y fluoxetina 20 mg/día. Refiere la madre que hace aproximadamente nueve meses le habían aumentado la dosis del ácido valproico. Ingresa a un hospital de alta complejidad por alteración del sensorio, fiebre, irritabilidad y dolor abdominal, síntomas referidos por la madre, ya que es difícil una valoración objetiva por su estado clínico.

En la valoración inicial en el servicio de urgencias pediátricas presenta supraversión de la mirada, sin respuesta adecuada a estímulos. Por lo que considera el diagnóstico de estatus convulsivo y es manejado con midazolam 3 mg IV en dosis única, con mejoría parcial.

Durante la estancia en el servicio de urgencias se torna irritable con facies de dolor a la palpación del abdomen, sin un punto específico del dolor. Además hay gran dificultad para valorar al paciente, por su trastorno neurocognitivo de base. Por el cuadro clínico y la falta de objetividad del examen físico, se decide realizar una tomografía contrastada de abdomen, que muestra un páncreas con incremento de tamaño, pérdida de lobulaciones, imágenes hipodensas en el cuerpo de dicho órgano. Hallazgos que evidencian áreas necróticas, con líquido ascítico de moderada cantidad. Ante esto, se diagnostica pancreatitis aguda, con signos de complicaciones pancreáticas.

Se solicitan paraclínicos complementarios para estudiar la pancreatitis aguda: TP 15.9 segundos, INR 1.35, TPT 31.4 segundos. Hemograma: Hb 15.3 gramos, Hto 42%, plaquetas 454 000, leucocitos 20 100, PMN 89%, PCR 3.6 gr/dl, albúmina 2.8 Gr/dl, amilasa 1032 U/Lt, bilirrubina total 0.4 mg/dl, bilirrubina indirecta 0.4 mg/dl, cloro 106 mEq/lt, potasio 4.4 mEq/lt, sodio 138.8m Eq/lt, colesterol total 115 mg/dl, colesterol HDL 31.6 mg/dl, colesterol LDL 69.8 mg/dl, trigliceridos 68 mg/dl, gases venosos: Ph 7.38, PO2 27.1 mmHg, PCO2 39.9 mmHg, HCO3 27.1 mEq/lt, glicemia 126.3 mg/dl, BUN 14.8, creatinina 0.4 mg/dl, AST 21.3 U/Lt, ALT 23 U/Lt.

El diagnóstico: paciente con pancreatitis aguda grave, con un APACHE-II de 15 puntos, con alto riesgo de morir. Con necrosis en tejido pancreático, en el que se sospechan signos de sobreinfección, por lo cual inician tratamiento con piperacilina/tazobactam a 2.5 gramos cada ocho horas, dipirona 500 mg cada ocho horas y líquidos endovenosos. Se considera que la causa de su pancreatitis es la ingesta de ácido valproico, pues no hay signos clínicos ni imagenológicos que sugieran compromiso en vía biliar, no hay alteración en el perfil lipídico y se evidencia el nexo temporal con el uso crónico de ácido valproico. Después de suspender el tratamiento muestra una evolución lenta con descenso de reactantes de fase aguda y enzimas pancreáticas. Es dado de alta alrededor del día 15 después de la resolución de la pancreatitis.

Discusión

El ácido valproico está indicado como anticonvulsivante, estabilizador del estado de ánimo y como profiláctico en migraña. Puede ser clasificado como un ácido carboxílico. Las dosis terapéuticas van desde 15 mg/kg hasta un máximo 60 mg/kg y sus concentraciones plasmáticas terapéuticas oscilan entre 50 y 150 μg/ml. Su mecanismo de acción no es del todo claro, pero tiene un amplio espectro que implica canales de sodio, disminución de las corrientes de calcio tipo T, e indirectamente, es GABAergico¹⁰. La pancreatitis secundaria a este fármaco se explica por efecto tóxico directo de los radicales libres en el tejido pancreático y por depleción de superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa^11,12.

Algunos autores han planteado que el riesgo aumenta después del primer año de terapia en los niños. En el caso enunciado, es importante resaltar que se prescribió un aumento de la concentración del medicamento durante el último año, lo que es también reportado en la literatura mundial. Se debe tener en cuenta que el paciente tomaba múltiples fármacos además del ácido valproico, los cuales también tienen metabolismo hepático y con potencial de sinergismo tóxico, por lo que incluso, sin llegar a dosis tóxicas, pueden ayudar a explicar el desarrollo de la pancreatitis. El dolor abdominal atípico, el letargo o el síndrome pseudogripal deben considerarse como indicadores de toxicidad en estos casos^11,12.

Batalden et al. describieron por vez primera la asociación entre ácido valproico y pancreatitis en un paciente de ocho años durante la década de los setenta. Alrededor del mundo se han registrado diferentes series y reportes de caso. En Colombia, no se encuentran reportes sobre esta reacción adversa en la población pediátrica^8,12.

En el 2015, Cofini et al. reportaron una serie de casos de pancreatitis aguda en población pediátrica, donde la primera causa era el trauma, seguido por reacciones adversas a medicamentos, entre estos el ácido valproico fue el principal. En el estudio mencionado, el síntoma cardinal fue el dolor abdominal y vómito, similar a nuestro reporte. Aunque el paciente que reportamos tuvo dolor abdominal, el cuadro comenzó con alteraciones del sensorio e irritabilidad. Con respecto al diagnóstico, los citados autores relatan que se hizo mediante la evaluación de enzimas pancreáticas más ecografía; nuestro caso requirió tomografía contrastada por lo inespecífico del dolor abdominal y la dificultad de la valoración objetiva¹¹.

En el 2017, Gerstenr et al. realizaron un estudio descriptivo secundario, de 53 publicaciones, con 90 pacientes desde 1979 hasta 2005. La diferencia entre los hallazgos de este grupo y el presente caso es que en el estudio descriptivo la prescripción del ácido valproico fue por epilepsia, mientras que en el presente caso la indicación fue manejo del trastorno conductual, una condición donde se cuenta con otras alternativas de manejo¹³.

Con respecto a los hallazgos de necrosis pancreática, aunque son inusuales, coinciden con lo reportado por Pawłowska-Kamieniak et al. en el 2021, quienes encontraron un niño con necrosis pancreática. La necrosis aguda es un hallazgo raro en pacientes con pancreatitis aguda, y se debe a la liberación de diferentes mediadores y citoquinas proinflamatorias que llevan a falla multiorgánica. Este hallazgo es más común en adultos que en niños¹⁴.

Conclusiones

La pancreatitis aguda es poco frecuente en la población pediátrica comparado con la población adulta. Es común encontrar niños con tratamientos a largo plazo, que aunque tienen como objetivo controlar una enfermedad de base, pueden no tener en cuenta los efectos adversos.

Los niños son difíciles de evaluar, con la complicación de lograr la objetividad a la hora de diagnosticar, en especial si tienen trastornos del neurodesarrollo y comportamentales de base.

La pancreatitis aguda, aunque se diagnostica por criterios clínicos, imagenológicos y por laboratorio, se debe sospechar en pacientes con consumo crónico de ciertos medicamentos, como el ácido valproico. Reconocer que aunque hay síntomas clásicos y cardinales, los pacientes pueden debutar con manifestaciones atípicas, por lo que con mayor razón, se debe mantener la sospecha ante la prescripción de este tipo de medicamentos.

Referencias

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11. Cofini M, Quadrozzi F, Favoriti P, Favoriti M, Cofini G. Valproic acid-induced acute pancreatitis in pediatric age: Case series and review of literature. G Chir. 2015;36(4):158-60.

12. Batalden PB, Van Dyne BJ, Cloyd J. Pancreatitis associated with-valproic acid therapy. Pediatrics. 1979;64:520–22.

13. Gerstner T, Büsing D, Bell N, Longin E, Kasper JM, Klostermann W, et al. Valproic acid-induced pancreatitis: 16 new cases and a review of the literature. J Gastroenterol. 2007;42(1):39-48.

14. Pawłowska-Kamieniak A, Krawiec P, Pac-Kożuchowska E. Acute pancreatitis as a complication of antiepileptic treatment: Case series and review of the literature. Pediatric Reports. 2021;13(1):98–103.

Notas de autor

fbaenag003@gmail.com

Información adicional

Declaración de conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.