Tiempo en rango terapéutico (TRT) en clínica de anticoagulación. Reportes de eventos adversos y factores asociados a bajo TRT

Time in therapeutic range (TTR) in anticoagulation clinic. Reports of adverse events and factors associated with low TTR

En los últimos cincuenta años, los antagonistas de la vitamina K, han sido la terapia de anticoagulación disponible para la prevención primaria y secundaria de eventos tromboembólicos venosos y arteriales ¹.

La warfarina ha mostrado en forma consistente ser altamente efectiva y hoy en día es utilizada por millones de personas en todo el mundo en pacientes con fibrilación auricular, enfermedad tromboembólica venosa, prótesis mecánica valvular ^2-4 y otras condiciones ^2-4.

Dada la complejidad de la farmacocinética y farmacodinamia, la anticoagulación con warfarina, tiene una amplia variabilidad individual en su efecto terapéutico que está dada por factores genéticos, interacciones con medicamentos, factores medioambientales, ingesta de vitamina K, estados hipermetabólicos, enfermedades, comorbilidades y la edad que puede ser el factor más importante predictor de requerimiento de dosis ^5-14.

Las interacciones con otros medicamentos, el efecto anticoagulante y la reducción de eventos tromboembólicos deben ser cuidadosamente valorados con el riesgo de sangrado asociado con esta terapia ^1,15.

La monitorización y el estricto control de la terapia anticoagulante reduce el riesgo de eventos tromboembólicos o sangrados. El INR (international normalized ratio) es hoy en día, el examen estandarizado para expresar los resultados del tiempo de protrombina y ha servido para validar la eficacia de la anticoagulación oral en los diferentes estudios ^16,19.

El resultado de INR en un momento dado, determina la efectividad del efecto anticoagulante de la warfarina y su valor se relaciona con el riesgo de sangrado o trombosis.

También podemos evaluar la calidad de la monitorización de la anticoagulación utilizando el tiempo de rango terapéutico (TRT) ^20-22. El TRT por el método de Rosendaal asume una progresión linear entre dos valores de INR y calcula el INR específico para cada día ²³. El TRT por el método de Rosendaal (TRT_R) es una herramienta valiosa en la monitorización de la terapia anticoagulante con warfarina y es el método utilizado en estudios clínicos como RELY, ARISTOTLE y EINSTEIN EP, en los cuales se compara la efectividad de la anticoagulación con warfarina con los nuevos anticoagulantes ^24-26.

En Colombia no hay reportes de tiempo de rango terapéutico en un servicio de anticoagulación. En el estudio RELY, pacientes con fibrilación auricular, los investigadores en

Colombia reportaron TRT_R del 53% ²⁷.

En este estudio describimos las características demográficas de los pacientes en la clínica de anticoagulación, el tiempo de rango terapéutico (TRT_R) para cada indicación de anticoagulantes orales y describimos los factores relacionados con menor tiempo en rango terapéutico (TRT_R) y los efectos adversos presentados.

Se realizó un estudio descriptivo de corte transversal sobre una población vinculada a la clínica de anticoagulación en el Hospital Universitario San Vicente Fundación de Medellín. Se incluyeron todos los pacientes que asistieron a la clínica de anticoagulación entre el 1°. de enero de 2011 y el 29 febrero de 2012, que tuviesen al menos cuatro visitas con reporte de INR. La clínica de anticoagulación cuenta con un registro individual de donde tomamos los datos de filiación, indicación para la terapia anticoagulante, medicamento anticoagulante original o genérico, episodios de sangrado menor o mayor, complicaciones por recurrencias o embolia y los valores de INR en cada visita con su dosis habitual día a día y el promedio de dosis semanal. Se procedió a elaborar un instrumento de recolección de la información en Excel de los datos consignados en cada tarjeta. En la base de datos se incluyeron las fórmulas matemáticas para realizar el cálculo de la dosis promedio semanal y se calculó el tiempo en rango terapéutico por método de interpolación de Rosendaal asumiendo un valor de INR entre 2 y 3 como rango terapéutico para todas las indicaciones.

Se realizó una prueba piloto inicial con 25 tarjetas tomadas al azar, de las cuales se extrajeron los datos registrados en las tarjetas de cada paciente y con estos datos se estandarizó el registro de los mismos, así se pudo establecer la viabilidad de este estudio y se validó el instrumento de recolección de información para el seguimiento de los pacientes en la clínica de anticoagulación.

Para el control de sesgos de información después de realizar la prueba piloto se evaluó el instrumento con el fin de evitar redundancias en la información y garantizar que se recopilasen todos los datos. El uso de formularios prediseñados para extraer los datos de las tarjetas, así como la recolección de los datos por los investigadores redujo el sesgo de información.

Se hicieron las siguientes definiciones: complicaciones por hemorragia en terapia anticoagulante y eventos trombóticos o tromboembólicos.

Complicaciones por hemorragia en terapia anticoagulante. El sangrado mayor es definido por principios generales y criterios clínicos objetivos según ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) ²⁸, cuando produce la muerte, atenta contra la vida, causa secuelas clínicas o consume grandes e importantes recursos de la salud. Teniendo en la cuenta estos aspectos, se ha definido como sangrado mayor:

• Sangrado fatal.

• Sangrado en un órgano o área crítica como: sistema nervioso central, intraocular, intraperitoneal, intraarticular, pericárdico o intramuscular que produce síndrome compartimental.

• Sangrado que causa caída de más de 2 g de hemoglobina, o requiere dos o más unidades de concentrado globular.

El sangrado menor clínicamente significativo o relevante es definido como aquel que no cumple criterios para sangrado mayor y que ocurre: en el tracto gastrointestinal, (excepto sangrado por hemorroides), genitourinario (hematuria macroscópica de al menos 24 horas), epistaxis que requiere intervención sea o no recurrente por lo menos de cinco minutos de duración, hematoma extenso de por lo menos 5 cm de diámetro, metrorragia o menorragia ^29,30. Los otros episodios de sangrado se consideraron menores.

Los eventos trombóticos o eventos embólicos fueron los presentados por recurrencia de enfermedad tromboembólica, embolia arterial, cardioembolia o trombos en válvula mecánica documentados por historia clínica.

Se realizó un análisis univariado en la descripción de las características de los pacientes en anticoagulación según la naturaleza de las variables. En variables cualitativas se utilizaron frecuencias absolutas y relativas (porcentaje).

En este estudio no se realiza ningún tipo de intervención farmacológica o psicológica, se cataloga como un estudio sin riesgo por la Resolución 8430 de 1993, no se requiere solicitar consentimiento informado por escrito a cada paciente. Esta investigación cumple con las normas éticas estipuladas en la Resolución de Helsinki.

Trescientos diez y nueve pacientes cumplieron los criterios de inclusión y asistieron a la clínica de anticoagulación del 1°. de enero de 2011 a 29 febrero de 2012. Las características generales se observan en Tabla 1.

Tabla 1
Características generales de la población en terapia de anticoagulación.

Se evaluaron 2232 visitas con resultado de INR. 98 550 días de seguimiento. Siete visitas promedio/año. Doscientos treinta pacientes (72%) de la población tienen un año o más de permanencia en la clínica de anticoagulación, ellos registran 1704 visitas, 7.4 visitas al año, intervalo promedio de visitas e INR cada 49 días (siete semanas). Ochenta y nueve pacientes (28%) con ingreso a la clínica de anticoagulación menor a un año, estos pacientes registran 528 visitas y 5.9 visitas en promedio por paciente. El TRT_R en pacientes con menos de un año de seguimiento fue de 48% y para pacientes con más de un año de seguimiento fue 54%.

Con respecto al número de visitas se encontró lo siguiente, 109 (34%) pacientes presentaron menos de cinco visitas en la clínica de anticoagulación, el TRT_R fue 50% y 210 pacientes (66%) con seis o más visitas con un TRT_R de 54%.

Distribución por sexo, 44% (108) hombres edad promedio 61.5 años, 66% (211) mujeres, edad 59.7 años. La edad promedio para la población general fue 60.3 años.

El TRT_R para el sexo masculino fue 51% y para el sexo femenino 53%.

Dosis semanal promedio de warfarina 29.8 mg. Las dosis extremas menores de 21mg (16 mg/sem) se encontraron en 106 pacientes (33%) y dosis mayores de 49 mg (67 mg/sem) en 25 pacientes (7.8%); 188 pacientes (59.2%) tenían dosis promedio (31.4 mg/sem). La dosis semanal de warfarina presentó una relación inversa con la edad, en menores de 45 años la dosis semanal de warfarina fue 37.9 mg y disminuyó a 22.1 mg en mayores de 75 años (Tabla 2). El TRT_R en pacientes menores de 55 años fue 48% y en pacientes mayores de 55 años fue 54%.

Tabla 2
_{^{Dosis semanal y edad / TRTR.}}

Se conformaron cuatro grupos con indicación de terapia con warfarina, así: fibrilación auricular (FA) 38%(121), enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) 35% (112), prótesis valvulares (PV) 17.5% (56) y embolia o trombosis arterial (EA) 9.5% (30) (Figura 1). El TRT_R fue diferente en cada grupo: ETEV 49%, para embolia arterial 51%, prótesis valvular 52.6% y fibrilación auricular 55%. La ETEV comparada con las otras indicaciones tuvo menor TRT_R.

Figura 1
Indicaciones para terapia de anticoagulación con warfarina.

Setenta y cuatro pacientes estaban en terapia con warfarina original (coumadin®) (23%) y 245 (77%) con medicamentos genéricos de warfarina. El TRT_R con warfarinas genéricas fue 51.7% y con coumadin® 53.3%.

Un TRT_R de 64% o más fue alcanzado en 52 pacientes (70.2%) con coumadin®, 169 pacientes (68.9%) con warfarinas genéricas y en 221 pacientes (69.2%) de la muestra total.

De los 2232 registros de INR, INR mayor de 3.5 en 241 (10.7%) visitas, INR mayor de 5 en 50 (2.24%) visitas e INR menor de 1.5. en 244 (10.9%) visitas.

La distribución por valores de INR se encuentra en la Figura 2.

Figura 2
Distribución de INR n= 2-232 exámenes.

Eventos adversos

Sangrados menores: 16 pacientes (5%), de éstos, siete pacientes tenían INR menor de 3.5 TRT_R 74%, nueve registraron INR mayor de 3.5 con TRT_R 43%. Cuatro sangrados menores fueron clínicamente significativos, en todos los pacientes con sangrado menor clínicamente significativo se reportó al menos un INR mayor de 3.5.

Un sangrado menor estuvo asociado con el uso concomitante de antiagregantes plaquetarios dos pacientes (0.65%) presentaron sangrado mayor, los cuales se presentaron con INR en rango de sobre anticoagulación.

Se reportó un evento adverso por embolia (0.32%) en una paciente con FA sin adherencia al tratamiento e INR menor de 1.5 en el momento del evento.

Los factores asociados a un TRT_R bajo aunque no presentan significancia estadística fueron, sexo masculino, enfermedad tromboembólica venosa, uso de warfarina genérica, edad menor de 55 años. Factores asociados con un TRT_R bajo y con significancia estadística fueron el tiempo menor de un año en la clínica de anticoagulación y menos de 5 visitas en el servicio. Las características de estos factores se presentan en las Tablas 3 y 4.

Tabla 3
Factores asociados a bajo TRTR N= 319pacientes.

Tabla 4
Análisis bivariado. Entre los grupos TRT 1 y 2. TRT 1 (n=95), TRT2 (n=224).

En la terapia de anticoagulación con warfarina existe una fuerte correlación entre altos valores de TRT_R y la reducción en las complicaciones como la trombosis y el sangrado ³¹. En un metaanálisis de 47 estudios de terapia anticoagulante para pacientes con fibrilación auricular, los estudios aleatorizados mostraron ser superiores a los estudios retrospectivos (TRT_R 64.9 vs. 56.4%); un alto valor de TRT_R se correlaciona inversamente con presencia de complicaciones ¹⁶. En la práctica clínica el TRT_R obtenido usualmente es más bajo al compararlo con el de los estudios clínicos aleatorizados. También se han encontrado diferencias entre el TRT reportado en servicios o clínicas de anticoagulación y el reportado en la práctica comunitaria. Un metaanálisis de ocho estudios con un total de 14 centros participantes y 22 237 pacientes tratados con warfarina, en Estados Unidos presentó un TRT_R promedio de 55%, los pacientes en clínica de anticoagulación tienen TRT_R de 63% comparado con 51% en pacientes de práctica comunitaria. En Colombia los datos de TRT_R registrados son los publicados en el estudio RELY ²⁷, los centros de investigación en Colombia alcanzaron TRT_R de 53%, nosotros en este estudio para la población con fibrilación auricular reportamos TRT_R de 55%. Nuestra población consume diferentes marcas de warfarina que puede afectar estos resultados. No se excluyeron los primeros exámenes de INR en la población que inicia terapia anticoagulante y se tomó como rango terapéutico un INR entre dos y tres en todos los pacientes.

Existen diversos reportes de TRT en la literatura, a pesar de las estrategias clínicas el tiempo de rango terapéutico reportado en los diferentes estudios parece no superar el 70%, las clínicas de anticoagulación o servicios de anticoagulación son una estrategia a fin de mejorar el TRT. Estos servicios, clínicas o consultas especializadas, se enfocan en el manejo de la dosis de warfarina para mantener el INR en rango terapéutico; varios estudios han confirmado la validez de esta estrategia, pero no todos han reportado sus resultados en valores de tiempo de rango terapeútico ³². Un estudio en 1993 reportó que 70% de los pacientes en la clínica de anticoagulación mantenía su INR dentro del rango terapéutico en más de 50% del tiempo, con una substancial disminución del sangrado y eventos trombóticos ³³. Nosotros en este estudio encontramos que 70% de nuestros pacientes presentan un TRT_R en promedio de 64% (40-100).

El TRT_R obtenido en este estudio, sin ser aún un TRT_R óptimo y sin alcanzar los publicados en estudios clínicos aleatorizados, nos permite reportar un bajo número de sangrados menores, 16 episodios (5%), a diferencia del estudio realizado por Builes ³⁴ en Medellín, el cual reportó que 25% de la población anticoagulada con warfarina presentó sangrado menor, en este estudio no se reportó TRT. Este bajo porcentaje de eventos adversos puede estar en relación con el bajo porcentaje de exámenes de INR mayores a 3.5 e INR mayores a 5.0 (2.2%) en nuestro estudio. Cannegietes et al. encontraron que el riesgo de sangrado mayor o riesgo de eventos tromboembólicos fue incrementado durante el tiempo en el cual los pacientes estaban por arriba o por abajo del rango del INR, comparado con el tiempo en el cual los pacientes estaban en el INR en rango terapéutico ³⁵. En el estudio de Mattias et al ³⁶ se reportó bajo número de eventos adversos por sangrado en 18 361 pacientes seguidos en clínicas de anticoagulación y los valores de INR mayores a 5 fue 0.63%.

La pobre calidad en el manejo de la dosis de warfarina, resulta en una alta proporción de INR por debajo del rango terapéutico; por ejemplo en los primeros tres meses del tratamiento de una trombosis venosa profunda (TVP), que puede traducirse en una alta frecuencia de recurrencia ^20,37. Kearon et al evaluaron pacientes con INR en rango de 1.5-2.0 y los compararon con INR de 2-3, los pacientes con INR entre 2 y 3, presentaron menos recurrencias y no hubo diferencia en el sangrado menor comparado con INR por debajo de rango terapéutico ³⁸. Nosotros reportamos INR por debajo de 1.5 en 10.3%, pero no se encontró recurrencia de eventos trombóticos venosos, y se reportó un evento embólico en paciente con fibrilación auricular.

La edad se correlaciona en forma importante con la variación de la dosis de warfarina como lo mostramos en este estudio, pues de 37.9 mg/semana para menores de 45 años, disminuyó a 22.1 mg/semana para mayores de 75 años. Mattias ³⁶ reportó dosis de 43 mg/semana en pacientes entre 41 y 50 años y 24 mg/semana en pacientes de 81-90 años. Se requieren bajas dosis de warfarina en pacientes mayores de 65 años. En pacientes mayores de 60 años tratados con warfarina se evidencia una menor depuración de la warfarina por declinación de la función renal con la edad. La edad puede ser el factor más importante predictor del requerimiento de la dosis. Esto podría ser el resultado de menor actividad enzimática en el hígado, uso de medicamentos concomitantes y comorbilidades ^12,14. Nuestro estudio no valoró estos aspectos. Nosotros esperamos que estos datos puedan orientar a los profesionales de la salud, para iniciar con dosis bajas de warfarina en los pacientes mayores de 65 años. También encontramos que el TRT_R es mejor en los pacientes mayores de 55 años, lo que indica que los adultos mayores pueden manejar la warfarina tanto o mejor que los pacientes más jóvenes y la edad por sí sola no debe afectar la decisión de iniciar pacientes en terapia de anticoagulación crónica con warfarina.

Para el cálculo de la dosis, aun usando algoritmos que incluyen variables farmacogenéticas, en 48% de los pacientes éstos no fueron efectivos para alcanzar un adecuado TRT ³⁹. Los pacientes quienes requieren dosis intermedias de warfarina (21-49 mg/s) probablemente obtengan poco beneficio de este algoritmo. En nuestro estudio 59.2% de los pacientes requirieron estas dosis. El algoritmo con componente farmacogénetico tiene mayor utilidad en los pacientes con dosis extremas definidas como dosis de warfarina menor de 21 mg/s (33.9% de la cohorte estudiada) o mayor de 49 mg/s (12.4% de la cohorte estudiada) ⁴⁰. Nuestro estudio muestra 33% de pacientes con dosis menores de 21mg/s y 7.8% dosis mayores de 49 mg. La dosis no se asoció a cambios en el TRT_R.

Hay varios factores que están asociados a un bajo TRT_R en nuestro estudio.

Encontramos que los factores que influyen en tener un bajo TRT_R fueron, el número bajo de visitas y el tiempo de permanencia en la clínica de anticoagulación menor a un año. Los pacientes con enfermedad tromboembólica venosa presentaron bajos TRT_R cuando se compararon con los pacientes con otras indicaciones, el sexo masculino, la edad menor de 55 años y el uso de medicamento genérico estuvieron asociados a un bajo TRT_R; sin embargo no alcanzaron significancia estadística, estos factores se deben tener en cuenta cuando se intensifique la monitorización de la terapia de anticoagulación oral con warfarina para optimizar y mejorar el TRT_R.

Somos conscientes de las limitaciones de este estudio. El corto tiempo de seguimiento puede afectar la presencia de eventos adversos mayores, un grupo importante de pacientes tenía menos de un año de seguimiento, lo que no hace uniforme a la población. Tratamos de limitar los sesgos al validar un instrumento de recolección de la información, pero el subregistro en las tarjetas de los pacientes puede influir en el reporte de sangrado menor tanto por los pacientes como por los entrevistadores. Los exámenes de INR fueron realizados en diferentes laboratorios, siendo el principal laboratorio el Hospital Universitario San Vicente Fundación, no se especificó la procedencia de todos los INR, lo que pudiera afectar los resultados. Este es un reporte global de pacientes con consumo de varias marcas de warfarina genérica en el mercado y en 23% warfarina original, lo cual no permite sacar conclusiones de efectividad de un medicamento o fármaco en especial.

El tiempo de rango terapéutico TRT es una medición útil para establecer la eficacia de la terapia anticoagulante. La meta de 60% en tiempo de rango terapéutico garantiza menos efectos adversos por sangrado o trombosis. Un número bajo de visitas y anticoagulación menor de un año están asociados a bajo TRT.