Linfoma en artritis reumatoide tratada con metotrexato

Lymphoma in rheumatoid arthritis treated with Methotrexate

La artritis reumatoide (AR) se caracteriza por ser una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente a las articulaciones, produciendo dolor, inflamación y alteraciones en la movilidad. El primer escalón de tratamiento en estos pacientes es el metotrexato, por su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio. La aparición de trastornos linfoproliferativos en pacientes en tratamiento inmunosupresor es un efecto adverso ya conocido. En la AR se han descritos casos de procesos linfoproliferativos en pacientes en tratamiento con metotrexato. Presentamos un caso de una paciente con AR que desarrolló un linfoma no Hodgkin tras 8 años de tratamiento con metotrexato.

Presentamos el caso de una mujer de 62 años que en 2003 debuta con un síndrome de Sjögren y síndrome de Raynaud secundario. A lo largo de los meses siguientes la paciente fue desarrollando dolores articulares, por lo que fue valorada por Reumatología, quienes diagnosticaron a la paciente de artritis reumatoide (AR) seronegativa, manteniendo los diagnósticos previos. La paciente fue tratada con metotrexato 7,5 mg semanales y ácido fólico, con control de la enfermedad, y que tomó durante 8 años.

Recientemente, la paciente acudió a nuestra consulta de Atención Primaria por una tumoración axilar móvil, dolorosa, de 3x4 cm descubierta de forma casual. La paciente no presentaba sintomatología sistémica. A la exploración física presentó adenopatías laterocervicales móviles <1 cm, no evidenciándose visceromegalias ni otras adenopatías. El resto de exploración física fue normal. Inicialmente se trató con ibuprofeno y amoxicilina/ácido clavulánico por sospecha de proceso infeccioso. Tras 2 semanas no se observó ningún cambio en la tumoración axilar.

Ante la persistencia de la adenopatía se realizó una punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de la tumoración axilar. El resultado fue sugestivo de linfadenopatía de patrón reactivo sin poder descartar proceso linfoproliferativo de bajo grado. La paciente fue vista por Hematología, los cuales, con el fin de realizar el estudio de extensión de un proceso neoplásico, realizaron una tomografía axial computerizada de cuerpo entero. El resultado de la imagen reveló un conglomerado adenopático axilar derecho (figura 1). La biopsia del conglomerado adenopático describió una arquitectura completamente sustituida por una proliferación tumoral linfoide que adopta un 70 % patrón difuso y un 30 % un patrón nodular. Para completar el estudio se realizó una biopsia de médula ósea, donde se observó infiltración paratrabecular e intersticial por linfoma. El estudio de inmunohistoquímica de las células tumorales reveló una expresión positiva para CD20, CD10, BCL2 y BCL6, y el índice de proliferación Ki 67 fue de un 40 %. Se completó el estudio con la serología para el virus de EpsteinBarr (VEB), la cual fue positiva (IgG positivo e IgM negativo).

Como conclusión, la paciente fue diagnosticada de Linfoma no Hodgkin B centrofolicular grado I-II/III con un 70 % de áreas difusas y un 30 % de áreas nodulares.

Dado que la paciente había sido tratada durante 8 años con metotrexato, y conociendo la relación entre el uso de metotrexato y a la aparición de linfomas, se suspendió el metotrexato y se trató con quimioterapia: ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (R-CVP).

Progresivamente se observó la desaparición del conglomerado adenopático axilar (figura 2) y curación de su linfoma. En el momento actual el tratamiento reumatológico se realiza con rituximab, con buen control de su sintomatología.

Figura 1
TAC torácico mostrando múltiples adenopatías axilares derechas

Figura 2
TAC torácico 3 años después sin evidencia de adenopatías

Los pacientes con artritis reumatoide presentan mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos por mecanismos no muy bien conocidos, siendo el metotrexato y virus de Epstein-Barr unos de los factores. Se ha estimado que el riesgo de linfoma maligno en pacientes con AR es 2–20 veces mayor que en la población general, y que el intervalo de aparición de linfoma desde el diagnóstico de AR es de 15 años^{1,2,3,4,5,6,7,8,9,10}. En el caso presentado la aparición del linfoma se produjo a los 8 años del tratamiento y la serología fue positiva para el VEB.

El metotrexato es un antimetabolito estructuralmente análogo del ácido fólico. El mecanismo de acción consiste en la alteración de la síntesis del ADN mediante inhibición de la dihidrofolato reductasa. El mecanismo por el cual se suprime la actividad de la AR no es bien conocido, aunque recientes estudios sugieren la posibilidad de un incremento en la liberación de adenosina en zonas afectadas².

El papel del metotrexato en la génesis y desarrollo de procesos malignos en pacientes con AR y en pacientes inmunodeprimidos es muy controvertido. Algunos autores sugieren que la inmunosupresión producida por este fármaco, unido al estado previo de inmunosupresión de estos pacientes con AR, favorece la colonización y proliferación del VEB en los linfocitos B^3,4. Los paciente con AR presentan una prevalencia muy alta de Linfocitos B infectados por el VEB con una localización extranodal, de ahí que los tipos histológicos de Linfoma descritos hasta la fecha son el difuso de células grandes B en un 35 %, como en nuestro caso, y el linfoma Hodgkin en un 25 %⁵. En el 50 % de estos linfomas se demostrará la presencia del VEB^6,7. Se sabe que la suspensión de metotrexato favorecería la activación del sistema inmune favoreciendo la eliminación del VEB y favoreciendo el control del linfoma^8,9,10.

Se ha observado que cuanto más largo sea el tratamiento con metotrexato más probabilidades hay de desarrollar un linfoma. La media de tratamiento con metotrexato para el desarrollo de un linfoma se ha estimado en 3 años, a diferencia del caso presentado que fueron 8. De igual forma, tras la retirada del metotrexato, aproximadamente el 60 % de los pacientes con AR y linfoma experimentan una remisión del linfoma¹.

La aparición de linfomas en pacientes con AR no es habitual, si bien la mortalidad del cuadro es alta; la tasa de supervivencia es aproximadamente del 50 % a los 5 años, de ahí la importancia de un diagnóstico precoz¹.

La aparición de adenopatías o masas extraganglionares en pacientes con AR en tratamiento con metotrexato debe hacernos sospechar que se trate de un linfoma. La retirada del fármaco debe ser contemplada como primer paso terapéutico en el manejo de la enfermedad. En el momento actual se aconseja un periodo de observación de 2-3 meses tras la suspensión de metotrexato para constatar una posible remisión espontánea antes del inicio de la quimioterapia^6,7,10.