Resumen:
Durante varias décadas, la enfermedad cardiovascular (ECV) ha ocupado el primer puesto como causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, y por ende representa un problema prioritario en la práctica médica moderna. Ante este panorama, la estimación del riesgo cardiovascular (RCV) se ha convertido en una parte invariable en la atención clínica de los adultos. En años recientes ha ganado interés el reconocimiento de biomarcadores que puedan ofrecer información adicional y precisa, que permita caracterizar o predecir de manera más individualizada el curso de la enfermedad en cada paciente, y guiar la selección de las intervenciones terapéuticas para la extracción del mayor beneficio posible. Hasta la actualidad, se ha propuesto un extenso catálogo de candidatos para biomarcadores en el contexto de la ECV, relacionados con distintos fenómenos presentes en su etiopatogenia, como la ateroesclerosis, la inflamación crónica, la desregulación de mensajeros vasoactivos, la disfunción ventricular y la lesión del miocardio. La primera ha atraído especial interés debido a su papel central en la historia natural de la ECV, donde la formación, progresión, desestabilización y ruptura de la placa aterosclerótica son eventos fundamentales. En esta revisión se comentan los avances recientes en el estudio e implementación de biomarcadores relacionados con la placa ateroesclerótica para la evaluación del RCV.
Palabras clave:enfermedad cardiovascularenfermedad cardiovascular,riesgo cardiovascularriesgo cardiovascular,ateroesclerosisateroesclerosis,estabilidad de placaestabilidad de placa,biomarcadoresbiomarcadores,cardiovascular diseasecardiovascular disease,cardiovascular riskcardiovascular risk,atherosclerosisatherosclerosis,plaque stabilityplaque stability,biomarkersbiomarkers.
Abstract:
For several decades, cardiovascular disease (CVD) has occupied the first place as cause of morbidity and mortality worldwide and thus represents a priority problem in modern medical practice. Upon this panorama, estimation of cardiovascular risk (CVR) has become a staple in the clinical management of adults. In recent years, attention has been attributed to the recognition of biomarkers which may offer additional and precise information, in order to characterize or predict in a more individualized manner the course of the disease in each patient, and guide the selection of therapeutic interventions to obtain the maximum possible benefits. To date, an extensive catalogue of biomarker candidates has been proposed in the context of CVD, related to various phenomena present in its pathogeny, such as atherosclerosis, chronic inflammation, dysregulation of vasoactive messengers, ventricular dysfunction, and myocardial injury. The first one has attracted particular interest due to its central role in the natural history of CVD, where the formation, progression, destabilization, and rupture of the atherosclerotic plaque are fundamental events. This review comments on recent advances regarding the research and implementation of biomarkers related to the atherosclerotic plaque for the evaluation of CVR.
Carátula del artículo
Evaluación de la estabilidad de la placa ateroesclerótica en la estimación del riesgo cardiovascular
Cristóbal Espinoza Diaz cristocristocristobal@hotmail.com
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Ivonne Menéndez Aguilar
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Germán Bravo Bohórquez
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Johanna Suárez Orrala
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Geovanny García Cox
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Angélica Zhicay Manotoa
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Freddy Betancourt Bohórquez
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Ronald Revelo Mera
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Nicole Granda Ortega
Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social. Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”., Ecuador
Revista Latinoamericana de Hipertensión, vol. 14, núm. 6, pp. 702-706, 2019
Sociedad Latinoamericana de Hipertensión
Introducción
Durante varias décadas, la enfermedad cardiovascular (ECV) ha ocupado el primer puesto como causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, y por ende representa un problema prioritario en la práctica médica moderna. La ECV es responsable de más del 50% de las muertes causadas por enfermedades crónicas no comunicables, correspondiendo a aproximadamente 31,3% de la mortalidad global, o alrededor de 17,6 millones de muertes mundialmente por año1. Hasta 85% de estos casos se deben a enfermedad isquémica coronaria (EIC) o ictus2. Esta entidad comporta un impacto conspicuo en el bienestar humano, la calidad de vida, la longevidad y la productividad de las poblaciones, en tanto corresponde a aproximadamente 20% del total de años de años de vida afectados por discapacidad3.
Ante este panorama, la estimación del riesgo cardiovascular (RCV) se ha convertido en una parte invariable en la atención clínica de los adultos. Históricamente, este proceso ha sido dominado por la caracterización demográfica y biológica de los individuos a través de la identificación de factores de riesgo conocidos como la edad, los antecedentes familiares, el sedentarismo, los hábitos psicobiológicos y ciertos grupos étnicos particulares4. No obstante, en años recientes ha ganado interés el reconocimiento de biomarcadores que puedan ofrecer información adicional y precisa que permita caracterizar o predecir de manera más individualizada el curso de la enfermedad en cada paciente, y guiar la selección de las intervenciones terapéuticas para la extracción del mayor beneficio posible5.
Hasta la actualidad, se ha propuesto un extenso catálogo de candidatos para biomarcadores en el contexto de la ECV, relacionados con distintos fenómenos presentes en su etiopatogenia, como la ateroesclerosis, la inflamación crónica, la desregulación de mensajeros vasoactivos, la disfunción ventricular y la lesión del miocardio6. La primera ha atraído especial interés debido a su papel central en la historia natural de la ECV, donde la formación, progresión, desestabilización y ruptura de la placa aterosclerótica son eventos fundamentales7. En esta revisión se comentan los avances recientes en el estudio e implementación de biomarcadores relacionados con la placa ateroesclerótica para la evaluación del RCV.
Ateroesclerosis: piedra angular en la fisiopatología de la enfermedad cadiovascular
La ateroesclerosis es una enfermedad crónica progresiva caracterizada por la acumulación de lípidos y tejido fibrótico en las arterias de gran calibre. Este proceso inicia con la aparición de estrías grasas constituidas por células espumosas, que son macrófagos con alto contenido intracelular de colesterol. Aunque estas lesiones no tienen significancia clínica, constituyen las precursoras para la progresión de la enfermedad y pueden encontrarse desde edades muy tempranas8. Uno de los primeros eventos en este proceso es el atrapamiento de colesterol LDL en la matriz subendotelial, lo cual es favorecido por los estados hiperlipidémicos. El LDL puede difundir pasivamente a través de las uniones intercelulares, donde puede unirse a los proteoglicanos de la matriz extracelular9. A continuación, el LDL sufre procesos de oxidación, lipólisis, proteólisis y agregación, lo cual facilita su captura por los macrófagos locales. Además, estos cambios convierten a la molécula de LDL en un compuesto altamente pro-inflamatorio, lo cual potencia los fenómenos previamente descritos10.
En efecto, la lesión ateroesclerótica es un microambiente con muy alta actividad inflamatoria, la cual puede extenderse y típicamente ocurre en el contexto de un estado inflamatorio sistémico crónico de bajo grado11. Estas lesiones son ricas en macrófagos, monocitos y linfocitos, que no sólo interactúan con el LDL oxidado, sino que además inhiben la producción de óxido nítrico, un vasodilatador potente. Esto representa uno de los principales componentes de la alteración denominada disfunción endotelial, donde hay un desbalance general hacia la vasoconstricción y el aumento de la resistencia vascular al flujo sanguíneo12. Además, la inflamación da origen a la formación de una capa fibrosa y proliferación de miocitos lisos en la pared vascular. Esta capa separa el contenido de la lesión del flujo sanguíneo, previniendo la activación de las cascadas trombóticas. Esto corresponde a una placa estable13.
Con el avance de la enfermedad, la estructura de la placa puede tornarse inestable, es decir, aumenta la tendencia a la ruptura a medida que incrementa la cantidad de células inflamatorias acumuladas, y se adelgaza el grosor de la capa fibrosa. Esto ocurre como resultado de un desequilibrio en la producción y degradación de la matriz extracelular, lo cual depende del mismo infiltrado inflamatorio14. Otros rasgos comunes de la lesión inestable son la calcificación y la neovascularización. Ambos fenómenos favorecen la invasión de más células inflamatorias en la lesión15. Con la ruptura de la capa fibrótica queda expuesto el núcleo de la lesión rico en lípidos y sustancias trombogénicas clave, como el factor tisular y el activador del plasminógeno, que propulsan la iniciación de las cascadas de coagulación, culminando en el evento aterotrombótico con su correlación clínica correspondiente16.
Nuevos biomarcadores de inestabilidad y ruptura de la placa ateroesclerótica
En vista del rol protagónico que juega la inestabilidad y ruptura de la placa ateroesclerótica en la patogénesis de la ECV, se han diseñado varias herramientas para su evaluación. Éstas incluyen la examinación histopatológica directa, la histología virtual y la tomografía de coherencia óptica. Las medidas no invasivas, como la evaluación por ultrasonido, la angiografía por tomografía computarizada y las imágenes por resonancia magnética, han ganado gran popularidad en estudios experimentales recientes17. No obstante, estas opciones muestran limitaciones importantes en su utilidad práctica, metodológica y logística, al igual que los costos asociados18.
En este escenario, la implementación de biomarcadores circulantes se torna especialmente atractiva debido a su mayor accesibilidad y sencillez de ejecución. En efecto, un biomarcador óptimo no sólo ofrece información certera y objetiva, sino que además es fácilmente reproducible19. Otro aspecto importante para justificar el uso de los biomarcadores que puedan aportar información importante añadida a lo ya descrito por la anamnesis y el examen clínico de cada paciente individual; siempre conservando su rol como auxiliares en la evaluación diagnóstica, pronóstica y terapéutica20.
Entre éstos se ha destacado la proteína plasmática A asociada al embarazo (Pregnancy-associated plasma protein-A; PAPP-A), una metaloproteinasa de matriz de unión al zinc. Esta molécula participa en la activación del IGF-1, mediando efectos pro-inflamatorios y promoviendo la captura intracelular de lípidos21. Los niveles de PAPP-A se han correlacionado con mayor carga de placas con capa fibrosa delgada según histología virtual en pacientes con EIC22. Además, los niveles elevados de PAPP-A se han asociado con mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad en pacientes con EIC estable e inestable23.
Por otro lado, la mieloperoxidasa (MPO) también se ha planteado en este contexto. Esta enzima pertenece a la familia de las hemo peroxidasas y es producida por neutrófilos, monocitos y macrófagos en respuesta a estímulos inflamatorios, promoviendo la oxidación de LDL y reduciendo el eflujo de colesterol. Además, la MPO puede inducir disfunción endotelial, muerte de las células endoteliales y la expresión de factor tisular24. La cuantificación de los niveles de MPO ha mostrado varios usos clínicos. Los niveles elevados de MPO se han asociado con mayor RCV en pacientes prediabéticos25. Además, la cuantificación de los niveles de MPO podría ser especialmente útil para la evaluación del riesgo de mortalidad en las primeras horas posteriores a un infarto agudo de miocardio (IAM)26.
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) también han sido analizadas para estos fines. Ésta es una familia de zimógenos secretados por células inflamatorias, que luego de ser activadas por proteinasas, degradan la matriz extracelular y favorecen la ruptura de la placa ateroesclerótica. Las formas MMP-2, MMP-8 y MMP-9 son las más prominentes en este microambiente27. Se ha observado que los niveles elevados de MMP-2 se asocian con mayor riesgo de ictus y mortalidad posterior a un síndrome coronario agudo28. La actividad aumentada de MMP-8 en las placas ateroescleróticas en las carótidas se han correlacionado con mayor riesgo de eventos cardiovasculares29. Finalmente, los niveles de MMP-9 parecen estar asociados a mayor mortalidad cardiovascular y mayor incidencia de insuficiencia cardíaca (IC), pero no de IAM recurrente30.
En este contexto, también son relevantes algunos marcadores de activación plaquetaria, en tanto éste es uno de los eventos inmediatos que procede a la ruptura de la placa, con gran impacto en la iniciación y progresión de la aterotrombosis. Entre éstas, la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2) ha exhibido utilidad clínica. Ésta es un miembro de la superfamilia de la fosfolipasa A2, es principalmente producida por monocitos y macrófagos, y mediante la hidrólisis de los fosfolípidos torna las moléculas de LDL en blancos más vulnerables para la oxidación. Subsecuentemente, la Lp-PLA2 además media la liberación de lisofofatidilcolina y ácidos grasos oxidados, los cuales son altamente pro-inflamatorios31. Los niveles de Lp-PLA2 han demostrado ser un factor predictor para EIC e ictus, independientemente de la influencia de otros factores de riesgo clásicos32. No obstante, aún no existe evidencia suficiente que indique que la determinación de esta enzima ofrezca información adicional a la aportada por los datos clínicos, y aún no se recomienda su uso rutinario de manera abierta33. Las numerosas isoformas de la versión secretora de la fosfolipasa A2 (sPLA2) también podrían tener algún uso clínico. Entre éstas, sPLA2s, sPLA2-IIA, sPLA2-V y sPLA2-X han sido identificadas en las lesiones ateroescleróticas, y en las regiones del miocardio que han sufrido lesiones por isquemia34. No obstante, de manera similar, el rol causal de la sPLA2 aún no ha sido esclarecido, y no ha sido apoyado por estudios de aleatorización Mendeliana y ensayos clínicos de fase 335.
Por último, el ligando soluble de CD40 es una molécula señalizadora perteneciente a la superfamilia del factor de necrosis tumoral, y es expresado en varios tipos de células inmunes como linfocitos, células dendríticas, neutrófilos y macrófagos; y células no inmunes como células epiteliales y endoteliales, y células musculares lisas vasculares. Al unirse al receptor CD40, media importantes funciones inmunomoduladoras. El clivaje de este complejo ligando-receptor da origen a la forma soluble del ligando de CD40 (sCD40L). Este producto está involucrado en la progresión de la ateroesclerosis mediante su unión a receptores plaquetarios, interviniendo en la promoción de la inflamación y la trombosis36. Inicialmente, los niveles elevados de sCD40L fueron relacionados con mayor CVR, tanto en individuos sanos como en aquellos con EIC preestablecida, en particular con el riesgo de ictus y de ataque isquémico transitorio. Por el contrario, no parece ser predictor de IAM o eventos isquémicos recurrentes37.
Conclusiones
Debido a su posición preponderante en el cuadro epidemiológico actual a nivel mundial, la investigación clínica circundante a la ECV se encuentra en constante desarrollo, y se espera que, en el futuro, persista el refinamiento de las estrategias de evaluación. Asimismo, la ateroesclerosis y cada uno de sus subprocesos continuarán siendo el foco de intenso estudio, en tanto representan el núcleo de la fisiopatología de esta entidad. Por lo tanto, lucen promisorias las oportunidades a futuro en la evaluación invasiva y no invasiva de la estabilidad de la placa ateroesclerótica; especialmente en relación al desarrollo de nuevos biomarcadores circulantes.
No obstante, es importante resaltar algunos aspectos cautelares ante el auge de los biomarcadores para la estimación del RCV. Se ha sugerido que el uso simultáneo de múltiples de estas moléculas pueda mejorar exponencialmente la precisión de la atención médica. En este sentido, es importante la acumulación de mayor evidencia clínica para dilucidar la relevancia de las propuestas, al igual que su rol en el proceso patogénico como participantes activos, o meros fenómenos paralelos, pero no relacionados. Esto permitirá una selección más discriminativa de los candidatos verdaderamente útiles, lo cual devendrá en una mejor atención integral al paciente, en virtud de mayor precisión diagnóstica con mayor grado de costo-efectividad.
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Notas
Notas de autor
cristocristocristobal@hotmail.com
