INTRODUCCIÓN

La enfermedad cardiovascular (ECV) continúa siendo la primera causa de morbimortalidad a nivel mundial. La Organización Mundial de la Salud estima que cada año la ECV cobra 17,9 millones de vidas globalmente, que corresponden a 31% de la mortalidad mundial total y de las cuales 85% se deben a enfermedad coronaria o cerebro vascular¹. Se considera que uno de los principales motores subyacentes a esta epidemia es el fenómeno de la transición epidemiológica, que involucra un decremento en la prominencia de las enfermedades infecciosas y el auge de las enfermedades crónicas no transmisibles, propulsado por cambios profundos en el estilo de vida del ser humano promedio². Más allá de esto, se proyecta que esta tendencia epidemiológica se prolongue en el futuro con la perpetuación de la influencia de los factores de riesgo cardiovascular (RCV)³.

Por ende, la evaluación del RCV es una parte constante de la práctica médica cotidiana. Típicamente, esta tarea es guiada por una categorización clásica de los factores de riesgo, que se dividen en aquellos modificables, como la edad avanzada, el sexo masculino, el trasfondo étnico y los antecedentes familiares, entre otros; y aquellos modificables, como el hábito tabáquico, la inactividad física y las dietas aterogénicas⁴. Recientemente, en pro del refinamiento de las estrategias de prevención contra las ECV, se han propuestos nuevos factores de RCV denominados “factores de riesgo emergentes”, entre los cuales se ha incluido la lipoproteína (a), la proteína C-reactiva, la IL-6 y la homocisteína, entre otros⁵.

La identificación de nuevos biomarcadores y la examinación de su utilidad clínica para la predicción del RCV constituyen uno de los principales objetos de estudio en la investigación biomédica molecular y clínico-epidemiológica. Su implementación exitosa podría resultar en una reducción significativa de la carga asociada a las ECV en términos de calidad de vida, productividad y costos financieros⁶. Por lo tanto, en este artículo se revisan los aspectos esenciales de propuestas noveles de biomarcadores para la evaluación del RCV.

¿Qué características tiene un biomarcador ideal?

Gran parte de la dificultad en la exploración de nuevos biomarcadores para ECV ha girado en torno a fallas en la obtención de una definición conceptual útil de un biomarcador, y en la verificación de la validez de la correlación entre su rol biológico y su impacto clínico⁷. Según el consenso del Grupo de Trabajo para la Definición de Biomarcadores, son conceptualizados como una característica que puede ser medida y evaluada objetivamente como indicación de procesos biológicos normales, procesos patológicos y respuestas farmacológicas a intervenciones terapéuticas⁸. Un biomarcador útil es aquel que permite poner en movimiento intervenciones terapéuticas tempranas, basado en la identificación precisa y confiable de los individuos en riesgo. Por ende, la reproducibilidad y objetividad son características prioritarias⁹.

El uso de biomarcadores es una de las piezas centrales del movimiento de la medicina de precisión que persigue ofrecer un cuidado más personalizado, tomando en cuenta variaciones individuales en el contenido genético y la influencia de factores ambientales y del estilo de vida, con la confección de metas terapéuticas más efectivas y puntuales¹⁰. En este contexto, un biomarcador puede ser farmacodinámico, pronóstico, o predictivo. La primera categoría se refiere a aquellos que miden los efectos de un tratamiento en la progresión de una enfermedad¹¹. El tipo pronóstico provee información sobre el curso probable de la enfermedad en un sujeto no tratado, o tratado con intervenciones convencionales; mientras que los de tipo predictivo son aquellos que permiten identificar a los individuos con mayor probabilidad de responder a un tratamiento determinado¹². Cada una de estas clases puede ser útil en distintos aspectos del ejercicio biomédico en tanto puedan ofrecer información relevante y adicional que no sea simplemente una réplica de los datos ya accesibles clínicamente¹³. En relación al RCV, se han identificado nuevos biomarcadores relacionados con la lesión y el estrés miocárdico, la inflamación, la inestabilidad de la placa aterosclerótica, activación plaquetaria y la activación neurohormonal¹⁴. Esta revisión se centrará en el estudio de los candidatos incluidos en las primeras dos categorías.

Biomarcadores noveles de lesión y estrés miocárdico

La troponina cardíaca engloba un complejo de proteínas globulares contráctiles denominadas T, I y C, que son específicas al corazón y se encuentran en intervalos regulares en los filamentos delgados del músculo estriado, donde inhiben la interacción entre la actina y la miosina, impidiendo la contracción¹⁵. Durante el infarto agudo de miocardio (IAM), las formas I y T son liberadas de los cardiomiocitos necróticos. Éstas han mostrado mayor sensibilidad y especificidad que la mioglobina y la creatin-kinasa MB (CK-MB) en este escenario. Su principal limitación es que tiende a elevarse de forma retrasada, en hasta 6-9 horas, un una proporción significativa de pacientes¹⁶. Estas deficiencias son aliviadas por el uso de tecnologías de detección más refinadas, lo cual ha permitido el desarrollo de los ensayos de troponina cardíaca N ultrasensible (cTnI)¹⁷. Los niveles basales elevados de este biomarcador además se han asociado con mayor riesgo de mortalidad, IAM, ictus e insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad coronaria (EC) estable¹⁸.

Por otro lado, la proteína de unión a ácidos de tipo cardíaco (Heart-type fatty acid binding protein; H-FABP) es una proteína citoplásmica de bajo peso molecular hallada en los cardiomiocitos, cuyos niveles séricos se elevan en respuesta a la isquemia y el ejercicio intenso¹⁹. Los niveles elevados de H-FABP han mostrado sensibilidad de 60% y especificidad de 23,53% en las primeras 4 horas del IAM, ascendiendo a 86,96% y 60% respetivamente entre las 4 y 12 horas; valores comparables a los de la cTnI, y superiores a los de la CK-MB²⁰.

Varios señalizadores endocrinos se han estudiado como indicadores de disfunción o estrés miocárdico en relación al desarrollo de IC, entre los cuales destaca la familia de los péptidos natriuréticos. El estiramiento del miocardio induce la producción y secreción de la prohormona del péptido natriurético B, que luego es clivado a su forma N-terminal estable (NT-proBNP)²¹. Este biomarcador ha mostrado predecir el riesgo de IC con mayor precisión que los factores de riesgo clásicos (x); y se ha reconocido como factor de riesgo independiente para ECV y EC en individuos asintomáticos de múltiples grupos étnicos²². Otra molécula, la fracción medio-regional del pro-péptido natriurético atrial (MR-proANP) ha mostrado utilidad similar al NT-proBNP. Ésta también es producida en los cardiomiocitos ante el estiramiento, y se ha asociado con mayor incidencia de eventos adversos y mortalidad en los pacientes con IC²³.

Otras moléculas han exhibido utilidad similar. La proteína ST2 pertenece a la familia de receptores de IL-1 y participa en la activación de los linfocitos Th2 y la producción de sus citoquinas²⁴. Ésta ha mostrado ser un factor predictor de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa, aunque el límite luego del cual se considera elevada aún no ha sido esclarecido²⁵. La endotelina-1 (ET-1) es un péptido bien conocido con efectos vasoconstrictores y pro-fibróticos que es secretado por las células endoteliales en relación a la presión y el estrés ejercidos en las paredes vasculares²⁶. La porción C-terminal de la pro-ET-1 es una forma más estable en circulación que su forma final, y se asociado con mayor riesgo de IC y muerte cardiovascular en los pacientes con EC y AMI, de manera comparable al NT-proBNP²⁷. La galectina 3 es una proteína de la familia de las lectinas secretada por los macrófagos cardíacos que participa en la progresión de la aterogénesis potenciando la fagocitosis y promoviendo el estrés oxidativo²⁸; y ha mostrado ser un predictor útil de mortalidad en los pacientes con IC²⁹. Finalmente, la neuregulina-1 es un factor de crecimiento pracrino que es liberado desde las células endoteliales en respuesta al estrés oxidativo, la isquemia y el ejercicio, y actúa en los cardiomiocitos adyacentes a través de la familia de receptores tirosín-kinasa ErbB, donde promueve la adaptación a estas condiciones³⁰. La NRG-1 ha mostrado utilidad como predictora de mortalidad en la IC, y como indicador de severidad en la EC³¹.

Biomaracadores noveles de inflamación sistémica

En años recientes, la inflamación crónica de bajo grado se ha identificado como un componente fisiopatológico clave en la patogenia de numerosas enfermedades crónicas, y es particularmente prominente en la ECV y condiciones relacionadas como la DM2 y la obesidad, entre otras alteraciones endocrino-metabólicas³². Esto ha motivado la examinación de los biomarcadores inflamatorios en el contexto de estos trastornos. La proteína C-reactiva ultrasensible (PCR-us) se ha destacado en este sentido. La PCR es miembro de la familia de las pentraxinas, que participan en la respuesta inmune innata, y juega un papel activo y directo muy notorio en el desarrollo de la aterotrombosis³³. Los niveles circulantes de PCR-us permiten estratificar a los pacientes según RCV bajo, moderado y alto, ofreciendo un uso clínico cómodo debido a la sencillez de su interpretación (x). Además, la PCR-us ha mostrado ser un factor predictor independiente para EC, IAM y mortalidad cardiovascular en 10 años³⁴. En la actualidad, las guías de manejo de la Sociedad Europea de Cardiología otorgan una recomendación de clase IIb para el uso de las PCR-us para la evaluación de los pacientes con perfiles de RCV inusuales o moderados³⁵.

El factor de crecimiento-diferenciación 15 (GDF-15) es otro biomarcador de inflamación de utilidad en la ECV, perteneciente a la superfamilia de citoquinas del factor transformante β, y expresado por los macrófagos activados³⁶. Esta molécula se asocia con el estrés oxidativo y la isquemia; no obstante, aún no se ha esclarecido si participa como promotor de estos procesos, o como protector ante los mismos y el desarrollo de ECV³⁷. El GDF-15 es un predictor robusto de muerte cardiovascular y por cualquier causa en los individuos de edad avanzada, lo cual sugiere que interviene en el proceso de envejecimiento celular³⁸. Este biomarcador también luce promisorio como herramienta de estratificación del RCV debido a sus asociaciones estrechas con la ECV, el síndrome coronario agudo (SCA), la EC estable y la IC³⁹. Además, la GDF-15 podría guiar la selección de terapias para el SCA en relación al riesgo de mortalidad. La desventaja principal de esta molécula es que es no es específica para la ECV, pues también se puede encontrar elevada en pacientes con distintos tipos de malignidades, como cáncer de próstata, colon, y glial⁴⁰.

Por último, el fibrinógeno es una proteína de fase aguda secretada por el hígado, cuyos niveles incrementan de forma marcada durante la inflamación aguda y participa de forma notable en la agregación plaquetaria, la lesión endotelial, la aterotrombosis y el incremento de la viscosidad plasmática⁴¹. El fibrinógeno ha demostrado ser un predictor útil de eventos cardiovasculares, con resultados similares a los relacionados con la PCR-us⁴². Más allá de esto, el fibrinógeno se compone de varios grupos de cadenas polipeptídicas, que incluyen los tipos Aα, Bβ y γ. La última ha mostrado asociaciones importantes con la incidencia de EC, ictus, enfermedad vascular periférica, IC y muerte cardiovascular, y podría participar directamente en la patógena de la ECV⁴³.

Conclusiones

Son inmensurables los logros alcanzados hasta la fecha en relación a la evaluación del RCV, y el futuro sólo ofrece muchas más ventanas de oportunidades para mayor mejoría y refinamiento en este campo. Como objeto de estudio, la ECV es llamativa debido a la multiplicidad de elementos involucrados, lo cual dibuja un panorama complejo que da paso al abordaje desde numerosas perspectivas posibles. Un prospecto particularmente interesante es el uso de los micros ARN para la evaluación del RCV, representando un paso agigantado hacia adelantado hacia la medicina personalizada en esta línea de trabajo.

En este escenario, es importante resaltar la importancia de la evaluación holística de los pacientes, sin descuidar el papel central de los datos clínicos y tomando en cuenta aspectos circunstanciales, como la preferencia de los pacientes y la relación costo-beneficio. Asimismo, es prudente observar cuidadosamente la evidencia clínica sobre cada biomarcador en el tiempo, ateniendo a la validez y fuerza de la relación entre su rol biológico natural y su significación clínica.

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Notas de autor

aly_531@hotmail.com