Introducción

La esquizofrenia es un síndrome clínico de psicopatología variable y que involucra disrupción cognitiva, emocional, perceptiva y en diversos aspectos del comportamiento. El síntoma que caracteriza a esta enfermedad es la psicosis, que se encuentra definida como el deterioro de la percepción de la realidad en la cual el paciente puede tener alucinaciones y delirios¹. Se ha considerado como uno de los trastornos psiquiátricos más severos, encontrándose entre las enfermedades más incapacitantes para el ser humano. La Organización Mundial para la Salud (OMS) la ha descrito como una de las diez enfermedades que contribuyen a la mayor carga económica mundial².

La prevalencia de esquizofrenia oscila entre el 0,3-0,7%³, y en el año 2011 fueron 24 millones los afectados a nivel mundial⁴. Esta patología es más frecuente en los hombres, encontrándose 1,4 veces más que en las mujeres, tiene una incidencia máxima entre los 20 a 28 años de edad y en las mujeres de 26 a 32 años⁵. Asimismo se ha reportado que la esperanza de vida de los pacientes con esquizofrenia se reduce en 12 a 15 años, esto se debe al deterioro en la calidad de vida del mismo y a la alta tasa de suicidio³. Aún no se conoce alguna medida de prevención porque no existen indicadores confiables, solo se puede predecir su desarrollo con algunos síntomas del sujeto que la padece, sin embargo no se manejan de manera habitual⁶.

El desarrollo de fármacos antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia ha mejorado la calidad de vida de millones de pacientes, estos se han dividido en atípicos y típicos, debido a que los primeros comercializados tenían una alta gama de efectos adversos⁷. Aunque los antipsicóticos han mejorado las perspectivas de muchos pacientes con esquizofrenia y son ampliamente utilizados, su efectividad sigue siendo limitada. Los síntomas negativos (abstinencia social, apatía, pobreza del habla y anhedonia) y el deterioro cognitivo responden mal al tratamiento, siendo estos los factores más importantes para obtener resultados terapéuticos y permitir que los pacientes regresen a la sociedad⁸.

Inicialmente se observó una gran aceptación para los antipsicóticos atípicos, con una menor incidencia de síntomas piramidales adicionales⁹, sin embargo, esta se vio atenuada por la asociación con trastornos metabólicos. El aumento de peso es el efecto metabólico más reconocido, aunque esto varía significativamente entre los antipsicóticos atípicos: la clozapina y la olanzapina tuvieron el riesgo más alto, la quetiapina y la risperidona, el riesgo moderado, el aripiprazol, la amisulprida y la ziprasidona el menor riesgo, con un impacto negativo en la adherencia al tratamiento y la calidad de vida de los pacientes¹⁰.

La principal distinción entre los antipsicóticos atípicos y los típicos radica en que, los antipsicóticos "típicos" son caracterizados por efectos secundarios indeseables como los síntomas extrapiramidales (SEP), hiperprolactinemia, discinesia tardía y posible síndrome neuroléptico maligno. Estos síntomas son específicos del grupo como un todo y generalmente se encuentran asociados con altas dosis, pero en algunos casos también se han asociado a dosificaciones clínicamente efectivas. La segunda generación o los medicamentos antipsicóticos "atípicos" pueden diferenciarse de los anteriores por sus niveles bajos o insignificantes de estos efectos adversos con respecto a los “típicos”, además de su efectividad y, en general, por una mayor seguridad en su uso. Esto último ha sido cuestionado recientemente por la incidencia de los síntomas relacionados con el síndrome metabólico (SM)¹¹.

Mecanismos asociados entre el síndrome metabólico y la esquizofrenia

Los mecanismos establecidos que han asociado a los medicamentos antipsicóticos atípicos con el SM son multifactoriales, y se ha descrito la relación existente entre la dopamina, histamina, neuropéptidos orexigénicos, receptores adrenérgicos y muscarínicos, el deterioro del metabolismo de la glucosa mediado por insulina, así como la interacción entre estos con factores inherentes del paciente¹². En un nivel clínicamente relevante, el aumento de peso ha sido un efecto secundario bien conocido de los medicamentos antipsicóticos atípicos, aunque existen referencias a un aumento de peso excesivo para los agentes antipsicóticos de primera generación, como la clorpromazina¹³.

El estilo de vida sedentario y otros factores de riesgo, como fumar y una dieta deficiente, pueden ser contribuyentes; sin embargo, los agentes antipsicóticos atípicos inducen cambios en el peso que son los principales responsables de los cambios en el metabolismo de la glucosa. También hay alguna evidencia de que los deterioros en el metabolismo de la glucosa pueden ser independientes de la adiposidad, ya que las anomalías del metabolismo de la glucosa y los lípidos pueden ocurrir sin ganancia de peso^14,15.

Además, el aumento de peso tiende a ser generalmente observable dentro de los primeros meses de tratamiento, y los aumentos en ese momento pueden no depender de la dosis. Las personas con bajo índice de masa corporal (IMC) al inicio del estudio son particularmente vulnerables a estos efectos. El aumento de peso, especialmente cuando se manifiesta como obesidad intraabdominal, se puede medir a través de índices establecidos y de manera más sencilla mediante la medición de la cintura, jugando un papel importante en el desarrollo del SM, lo cual sigue siendo un problema de salud significativo a largo plazo con implicaciones para la calidad de vida general en pacientes con esquizofrenia¹⁶.

Factores de riesgo asociados al desarrollo de síndrome metabólico en los pacientes con esquizofrenia

Existen numerosos factores de riesgo que influyen en la prevalencia del SM y la esquizofrenia, algunos de los cuales son modificables. Variables tan diversas como los polimorfismos genéticos, la farmacología única de los antipsicóticos atípicos y los factores asociados al estilo de vida (por ejemplo la actividad física, sistema de apoyo para el tratamiento, tabaquismo y abuso de alcohol y drogas) también parecen moderar el SM inducido por antipsicóticos atípicos¹⁷.

Las diferencias raciales y étnicas en la presentación del SM están bien descritas. Es así como un diagnóstico positivo para SM en pacientes de raza blanca y de raza negra puede estar asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), mientras que una alteración metabólica en hispanos y filipinos estadounidenses puede estar asociado con un mayor riesgo de diabetes mellitus. Además, se ha reportado una mayor circunferencia de cintura en personas con valores de IMC que se encontraban dentro de los rangos "normales" para afroamericanos, asiáticoamericanos e hispanos, lo que sugiere que estas poblaciones pueden tener un riesgo intrínsecamente mayor para SM, a pesar de no ser obesos. Las razones de estas disparidades son variadas, pero indican posibles diferencias genotípicas en la aplicabilidad de los factores de riesgo que constituyen el SM. La investigación farmacogenética reciente ha identificado factores genéticos relacionados con la variabilidad en la respuesta a fármacos antipsicóticos, incluida la respuesta terapéutica y los eventos adversos¹⁸.

Visiblemente, las propiedades farmacológicas de los medicamentos antipsicóticos atípicos también contribuyen, y un estudio reciente sugirió que las variaciones en los genes que codifican las proteínas receptoras que median el efecto antipsicótico también podrían ser candidatos (como los polimorfismos HTR2C). Reportándose cuatro variantes genéticas de HTR2C en 112 pacientes con esquizofrenia que usaban principalmente clozapina, olanzapina y risperidona, e informaron que 3 de los 4 polimorfismos HTR2C se asociaron con un mayor riesgo de SM¹⁹.

En un metanálisis realizado en 2015 por Vancampfort y colaboradores en el cual se analizaron 429 publicaciones, obteniéndose una muestra final de 52,678 individuos con Enfermedad Mental Severa (EMS) la cual incluyo esquizofrenia, desorden psicótico, desorden bipolar y desorden depresivo mayor, obtuvo como resultados que la prevalencia combinada de SM en personas con enfermedad mental severa fue 32.6%, las personas tratadas con todos los tipos de medicamentos antipsicóticos individuales tuvieron un riesgo para desarrollar SM significativamente mayor (.<0,001) en comparación con los participantes que no habían recibido tratamiento antipsicótico. El riesgo de SM fue significativamente mayor con clozapina y olanzapina que otros antipsicóticos, y significativamente menor con aripiprazol que otros antipsicóticos²⁰.

Características de la acción antipsicótica: receptores cerebrales

Las investigaciones clínicas con respecto a los antipsicóticos han presentado dificultades a lo largo de los años debido a la imposibilidad de demostrar somáticamente las enfermedades psiquiátricas en animales de estudio, además, incluso en los humanos, al menos algunas manifestaciones psicopatológicas solo se conocen cuando el paciente las refiere, ya que prácticamente no hay métodos paraclínicos disponibles para objetivar estos fenómenos. Esto significa que el efecto antipsicótico se encuentra de manera casi incidental, y el conocimiento del mecanismo de acción es posible a través de un proceso que es más asociativo que un tipo de causa-efecto²¹.

Tanto los antipsicóticos típicos como atípicos poseen una afinidad multireceptor desde el punto de vista farmacológico, estos son capaces de interactuar con aproximadamente 16 a 18 receptores, entre los que se mencionan los receptores de dopamina, serotonina, los colinérgico-muscarínico, histamina y adrenérgico. Estos medicamentos son heterogéneos en estructura, propiedades farmacológicas y terapéuticas. El orden de afinidad a los receptores es el siguiente: risperidona > ziprasidona > olanzapina > clozapina > quetiapina²².

La clozapina tiene una afinidad por los receptores D1 y D4 mayor que por la del receptor D2. A diferencia de los antipsicóticos típicos, los atípicos, excepto el aripiprazol y la amisulpirida, tienen una afinidad mucho más alta como antagonistas para el receptor 5HT2A que para los receptores D2. Los antipsicóticos atípicos son antagonistas para los receptores 5HT2C y agonistas parciales para los receptores 5HT1A. No obstante, debido a su unión a otros receptores, los efectos adversos comprenden efectos antihistamínicos, bloqueadores adrenérgicos α1 y α2 y antimuscarínicos (M1)^23,24.

Estrés oxidativo originado por los antipsicóticos

El estrés oxidativo y la producción acompañante de especies de oxígeno reactivo han sido implicadas en los efectos adversos de los antipsicóticos²⁵. El aumento de especies reactivas de oxígeno coincide con un mayor estrés oxidativo que puede causar daño a los tejidos y estimula una respuesta inflamatoria²⁵.

Usando un nuevo enfoque proteómico, Walss Bass y colegas identificaron proteínas que son irreversiblemente oxidadas por el tratamiento con clozapina, siendo enzimas implicadas directamente en el metabolismo energético (por ejemplo, la enzima malato deshidrogenasa mitocondrial). La oxidación de estas proteínas sugiere que esto podría ser un mecanismo para el desarrollo de SM inducido por antipsicóticos de segunda generación²⁶. No obstante, es necesario tomar en cuenta la posible existencia de cambios en el perfil oxidativo de un paciente a otro, pudiendo influir en ello el sexo y la edad, aunque algunos autores no han reportado diferencias significativas, asumiéndose que las variaciones son dependientes de procesos patológicos que modifican el estrés oxidativo²⁷.

Arai y colegas informaron que una subpoblación de pacientes con esquizofrenia mostró altos niveles plasmáticos de pentosidina, resultantes del estrés carbonílico, y bajas concentraciones séricas de vitamina B6, conocidas por su papel en la desintoxicación por compuestos de carbonilo reactivos, incluidos los productos finales de la glicación. Los investigadores también detectaron cambios genéticos y funcionales en la glioxalasa I, que es una de las enzimas necesarias para la desintoxicación celular de compuestos del carbonilo reactivo. Estos hallazgos podrían sugerir que el déficit de la glioxalasa I y el estrés por carbonilo están vinculados al desarrollo de un subtipo específico de esquizofrenia²⁸.

Mecanismos de aumento de peso inducido por la administración de antipsicóticos

La presencia de obesidad en pacientes con esquizofrenia es dos veces mayor que en la población general²⁹, y el SM se ha identificado con una prevalencia aproximada de 40% en pacientes con esquizofrenia crónica^30,31. Inicialmente el paciente comienza a observar aumento progresivo de peso que si se mantiene puede llegar a obesidad, asimismo es frecuente observar dislipidemias e intolerancia a la glucosa que puede desencadenar en diabetes³². De igual manera estas condiciones previamente mencionadas son conocidos factores de riesgo cardiovascular, lo que reduce de manera considerable la esperanza de vida de estos pacientes debido al aumento de la morbimortalidad. Ha sido controversial el papel que poseen los antipsicóticos en el aumento de peso, sin embargo, se han reportado diversos factores asociados entre los cuales se encuentran los demográficos (edad, sexo), comorbilidades, medicamentos pasados ​​y actuales, dosis y duración del tratamiento con antipsicóticos, respuesta al tratamiento, el primer episodio de psicosis, predisposición genética, estrés, tabaquismo, dieta y actividad física³³.

Se ha descrito el papel que tiene el cortisol el cual es característico de los periodos agudos que cursan con agitación psicomotora y ansiedad generalizada. En estos periodos el cortisol se encuentra elevado y puede ser la explicación para la resistencia insulínica y la consiguiente hiperglucemia persistente en la esquizofrenia en sus fases iniciales, dicha condición no se evidencia en el paciente con tratamiento crónico y que ya han sido estabilizados por los medicamentos antipsicóticos que no se asocian con niveles de cortisol elevados³⁴.

La distribución del IMC de los pacientes con esquizofrenia es mayor con respecto a la población general. Como ya se ha mencionado previamente, el aumento de peso en estos pacientes se ve influenciado por muchos factores y no solo por el uso de antipsicóticos, sin embargo, se han reportado algunas teorías con respecto al papel que estos desempeñan en este proceso, se propone que este aumento de peso puede estar influenciado de manera parcial por el hipotálamo y uno de sus componentes más estudiados es el Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF por sus siglas en inglés). Este está involucrado en diversos procesos neuronales y juega un papel importante en la plasticidad sináptica, el crecimiento y diferenciación neuronal, y posee una actividad endocrina anorexigénica, la interrupción de la señalización del BDNF puede causar aumento del consumo de alimentos y aumento de peso³⁵.

Los estudios previamente realizados han destacado de manera consistente que la clozapina y la olanzapina están asociadas con un aumento mayor de peso, seguido por un efecto intermedio que poseen quetiapina, risperidona y clorpromazina y aquellos que producen cambios mínimos son el haloperidol, ziprasidona y aripiprazol³⁶.

Disfunción del control hipotalámico

Se ha descrito que el aumento de la leptina plasmática en pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos por 10 semanas³⁷, durante un año³⁸ o durante un período más prolongado^39,40, y el inicio de terapia antipsicótica muestran una respuesta producida con la medicación antipsicótica y no una respuesta al aumento de depósitos de grasa del paciente, sin darse cuenta de un efecto anorexigénico. La señal de transmisión del mecanismo anorexigénico al hipotálamo se ve interrumpida por la medicación antipsicótica. Aunque los antipsicóticos no tienen efecto sobre las regiones hipotalámicas implicadas en el control de la ingesta de alimentos, se ha descrito que la olanzapina tiene un efecto positivo en la expresión del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arcuato y este cumple una función orexígena y produce en el paciente sensación de hambre persistente e hiperfagia⁴¹. Algunos otros neurotransmisores están involucrados en la ingesta de alimentos y el peso corporal: serotonina (5-HT), norepinefrina, histamina y dopamina⁴².

Receptores 5-Hidroxitriptamina (5-HT)

Diversas investigaciones han reportado que de los receptores 5-HT en el cerebro humano los más relacionados con la ingesta de alimentos son 5-HT1A y 5-HT2C, siendo este último el más estudiado, estos dos tienen funciones opuestas en la ingesta de alimentos. El agonista 5-HT1A aumenta la ingesta de alimentos⁴³ y el agonista 5-HT2C disminuye la ingesta⁴⁴, el antagonismo de este último aumenta la ingesta de alimentos⁴⁵, y disminuye la atenuación que generan los agonistas de 5-HT2C y la sibutramina que es un medicamento anorexigénico⁴⁵.

Se encuentra en estudio de igual manera el papel que poseen los antipsicóticos de la nueva generación. Por ejemplo, la ziprasidona es un antagonista de los receptores 5-HT2C, sin embargo, no se evidencia un aumento de peso en los pacientes similar al que se observa con la olanzapina, siendo éste mayor en esta última. Se ha relacionado otro receptor que es el antagonista 5-HT6 con la disminución de la ingesta de alimentos, sin embargo, se ha corroborado que este último no representa un factor protector, debido a que sus mayores exponentes son la clozapina y la olanzapina y son los que presentan en mayor proporción el aumento de peso, el agonista 5-HT1B/2C mCPP produce una menor ingesta de alimentos, posiblemente al reducir el neuropéptido Y (NPY) en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo que participa en la ingesta de alimentos y en la regulación del peso corporal ya que es rico en 5-HT2C⁴⁶.

Función de los receptores dopaminérgicos

El antagonismo de los receptores de dopamina D2 (RD2), por arte de los fármacos antipsicóticos, puede influir en el comportamiento alimentario, con un aumento en la ingesta de alimentos como resultado del bloqueo de los receptores hipotalámicos D2⁴⁷. Los antipsicóticos tienen como propiedad unificadora su función sobre los receptores de dopamina incluyéndose los RD2 como ya se ha mencionado previamente, sin embargo, también se ha estudiado su función sobre D3 (RD3) siendo esta última reportada de forma general. Como resultado, existe evidencia que sugiere el papel fundamental que juegan ambos receptores tanto en las acciones terapéuticas de los antipsicóticos como en sus efectos adversos metabólicos^48-50. El RD2 se expresa en la hipófisis en las células lactotropas que producen y liberan prolactina el cual es un potente regulador de la homeostasis de la glucosa sérica⁵¹. De igual manera RD2 regula el apetito a nivel central mediante la señalización de las vías de recompensa estriatal⁵². RD2 y la señalización de las vías de dopamina en las regiones hipotalámicas, como el núcleo supraquiasmático, puede mediar los ritmos circadianos responsables del control metabólico, incluida la sensibilidad sistémica a la insulina lo cual lo relaciona con la resistencia insulínica y la obesidad^53,54.

Receptores histaminérgicos

El antagonismo de los receptores de histamina H1 ha sido identificado como una de las causas principales de obesidad en los pacientes con tratamiento con antipsicóticos de segunda generación, sin embargo, los mecanismos moleculares no se encuentran del todo dilucidados⁵⁵. En las diferentes teorías que se han planteado se reporta que los receptores H1 en el hipotálamo representan un papel fundamental en el desarrollo de la obesidad tanto a corto como a largo plazo, el bloqueo de los receptores H1 por los antipsicóticos de segunda generación activan la protein kinasa que es activada por AMP (AMPK), siendo este un conocido regulador de la alimentación⁵⁶. Con el tratamiento a corto plazo se puede activar el antagonismo del receptor H1 y este activa a la AMPK-carnitina y comienza la señalización de la palmitoiltransferasa 1, la cual aumenta de manera rápida la ingesta calórica y por ende el aumento de peso⁵⁷.

A largo plazo con el tratamiento con antipsicóticos de segunda generación, el antagonismo del receptor H1 puede reducir la termogénesis y posiblemente también pueda ser capaz de inhibir las salidas simpáticas al tronco cerebral ventral y la médula ventrolateral, y de esta manera se disminuye la termogénesis en el tejido adiposo pardo, asimismo se ha reportado que este antagonismo también puede contribuir al aumento de la acumulación de grasas disminuyendo la lipogénesis en el tejido adiposo blanco⁵⁸.

Diabetes inducida por los antipsicóticos

Una de las consecuencias más temidas de la obesidad y del SM es el desarrollo de la diabetes, sin embargo, esta también puede ocurrir sin la presencia de estas dos condiciones, como es el caso de los pacientes tratados con antipsicóticos que conducen a una cetoacidosis que puede llegar a ser letal. La olanzapina y la clozapina son los medicamentos que al igual que en la asociación al aumento de peso tienen la mayor asociación a la alteración de los niveles de glucemia lo que puede suponer un mecanismo farmacológico en común. Silvestic y Prous han reportado una correlación entre la afinidad de estos antipsicóticos y la afinidad para el receptor muscarínico M3 y la probabilidad de provocar diabetes, se explica esta relación por la capacidad de estos medicamentos de bloquear el receptor pancreático M3, por lo cual disminuyen los niveles de insulina y aumentan los niveles plasmáticos de glucosa, se estimula la acetilcolina que es incapaz de desinhibir al M3 en páncreas, activa al sistema nervioso parasimpático liberando insulina e intentando mejorar el perfil metabólico, al aumentar la síntesis de insulina se alcanza la desensibilización de los receptores de insulina y la resistencia a la insulina aumenta. Un número creciente de receptores M3 pancreáticos pueden inducir el aumento de la secreción de insulina y, por lo tanto, la resistencia a la insulina. La hiperglucemia prolongada induce la desensibilización de los transportadores de glucosa que resulta en la intolerancia a la glucosa, resaltando que la hiperglucemia se ha asociado con un mayor riesgo de toxicidad celular beta pancreática. Otra razón que conduce a la resistencia a la insulina es también la presencia de adiposidad abdominal, ya que como se ha mencionado previamente los antipsicóticos tienen una fuerte acción antihistamínica y los receptores H1 se correlacionan con el aumento de peso⁵⁹.

Leslie y Rosenheck realizaron un análisis en una población de pacientes con esquizofrenia en el departamento de veteranos de los Estados Unidos, en el cual se reportaron 56.849 pacientes con prescripción mínima de antipsicóticos de 3 meses. Se realizaron 5 grupos de tratamientos: clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina y todos los antipsicóticos convencionales. Ziprasidona y aripiprazol no se incluyeron en el estudio. De los pacientes identificados, 4.132 (7,3%) desarrollaron diabetes y 88 (0,2%) fueron hospitalizados por cetoacidosis. El riesgo de diabetes fue más alto para clozapina con un riesgo relativo (RR) de 1,57 y olanzapina (RR= 1,15); los riesgos de diabetes para quetiapina (RR= 1,20) y risperidona (RR= 1,01) no fueron significativamente diferentes de los antipsicóticos convencionales⁶⁰.

De igual manera en el año de 2015 Foley y colaboradores utilizaron datos de la Encuesta Nacional Australiana de Psicosis, el cual se realizó en siete sitios en cinco estados australianos. Incluyendo datos de 1.155 personas con psicosis de entre 18 y 64 años, refiriendo que el tratamiento con fármacos antipsicóticos se asoció con la DM solo en aquellos pacientes sin antecedentes familiares de diabetes (Odds ratio ajustado de clozapina [OR]= 7,22, IC95%: 1,62-32,20, p=0,01; quetiapina OR=5,91, IC95%: 1,33-26,30, p=0,02; aripiprazol OR=5,06, IC95%:0,86-29,64, p=0,07; risperidona OR=4,17, 0,90-19,24, p= 0,07; y olanzapina 2,23, 0,45-11,06, p=0,32). El tratamiento con fármacos antipsicóticos no se asoció con un riesgo adicional de DM en aquellos con antecedentes familiares⁶¹. Por lo tanto, se requieren mayor cantidad de estudios que permitan establecer hipótesis sobre el efecto de estos fármacos en el desarrollo de enfermedades cardiometabólicas.

Conclusiones

La esquizofrenia es una enfermedad que representa un deterioro cognitivo, social y que a su vez disminuye la calidad de vida del paciente que la padece. Estas variables se mejoran de manera sustancial con el uso del tratamiento con antipsicóticos, sin embargo, estos a su vez poseen efectos adversos que han sido mencionados a lo largo de esta revisión bibliográfica. Dentro de las teorías con respecto a la influencia de los mismos sobre la disfunción metabólica, se mencionan el papel que poseen la dopamina, histamina, receptores muscarínicos, la estimulación de neuropéptidos y otros relacionados con menor frecuencia, todos estos pueden ser puntos clave para posibles tratamientos para la obesidad inducida por antipsicóticos. El personal de salud debe conocer el riesgo que posee el paciente al cual se le instaura el tratamiento con antipsicóticos y el desarrollo de disfunción metabólica y de esta manera poder llevar un control del mismo.

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Notas de autor

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