INTRODUCCIÓN

En décadas recientes, se ha detectado un crecimiento de la prevalencia de la diabetes mellitus DM a nivel mundial, excediendo el 10% en cada una de las regiones internacionales de la Organización Mundial de la Salud, correspondiendo a un total de 415 millones de casos, que se proyectan hacia alrededor de 642 millones para el año 2040¹. La DM se asocia con un alto grado de morbilidad y mortalidad prematura, un acortamiento sustancioso de la esperanza de vida, un deterioro marcado de la calidad de vida y costos financieros exorbitantes². Gran parte de estos problemas pueden atribuirse al efecto devastador de las complicaciones microvasculares y macrovasculares de esta enfermedad, entre las cuales la enfermedad cardiovascular (ECV) y la enfermedad renal crónica (ERC) acarrean gran peso³: lo cual refleja una falla importante en los tratamientos antidiabéticos vigentes. En general, el control metabólico tiende a ser pobre en los pacientes con DM y sólo 53% alcanza sus metas terapéuticas con cualquier esquema terapéutico dado⁴.

Estas deficiencias han sido el motor de una revigorización en el estudio molecular y clínico de la DM. Clásicamente, se ha señalado al déficit absoluto o relativo de insulina como el fenómeno fisiopatológico central en la DM, manifestado como alteraciones en el funcionamiento de las células β pancreáticas (CBP) y el desarrollo de resistencia a la insulina (RI)⁵. A la vez, estos han constituido las dianas fundamentales de las estrategias farmacológicas actualmente disponibles, lo cual se ha traducido en el desarrollo de la insulinoterapia y agentes destinados a potenciar la secreción y la magnitud de los efectos de la insulina endógena, al igual que la sensibilidad de los tejidos periféricos a la misma⁶. No obstante, avances noveles en este campo han identificado otros componentes patogénicos, como el rol de otros mediadores endocrinos como el glucagón, y la mayor reabsorción renal de glucosa. Este último representa el blanco terapéutico de la clase farmacológica aprobada más recientemente para el tratamiento de la DM, los inhibidores del Transportador de Sodio Glucosa 2 (SGLT2i)⁷.

Estos fármacos han alcanzado un gran nivel de aceptación en la práctica clínica en virtud de su eficacia robusta, su perfil de tolerabilidad benigno, su versatilidad para la implementación y una multitud de efectos pleiotrópicos beneficiosos en varios sistemas orgánicos⁸. Entre los distintos SGLT2i, el dapagliflozin (DAP) se destaca en este aspecto en tanto parece ofrecer efectos nefroprotectores y cardioprotectores especialmente poderosos⁹. En esta revisión se discuten las características farmacológicas básicas y clínicas diferenciales del DAP.

EL DAPAGLIFLOZIN EN EL RIÑÓN: FARMACOLOGÍA BÁSICA

Los riñones juegan un rol clave en la homeostasis de la glucosa, puesto que, en condiciones normales casi la totalidad de la glucosa filtrada en los glomérulos renales es reabsorbida en los túbulos proximales (TP), de modo que la glucosa en urinaria es virtualmente nula¹⁰. Esto es mediado por SGLT2 y SGLT1, proteínas que transportan de manera facilitada la glucosa a través de la membrana apical de las células epiteliales del TP, para luego difundir de manera pasiva hacia el espacio intercelular y finalmente el torrente sanguíneo a través de los transportadores GLUT2 en la membrana basal de estas células¹⁰. En los individuos no diabéticos, el SGLT2 se encarga de hasta 80-90% del total de esta función; mientras que el resto depende de la actividad de SGLT1, cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa exceden la capacidad transportadora de estas proteínas, aparece la glucosuria¹¹.

Se ha observado que la expresión de SGLT2 está marcadamente elevada en la DM, lo cual resulta en mayor reabsorción de glucosa y por ende favorece el desarrollo de hiperglicemia; esto subraya la potencial utilidad de SGLT2 como blanco farmacológico en esta enfermedad¹². La inhibición de esta proteína reduce el umbral de glicemia necesario para el incremento de la excreción renal de glucosa, por lo cual incrementa la glucosuria y como consecuencia, desciende la glicemia¹³. Es importante remarcar que estos efectos dependen de las concentraciones circulantes de glucosa en cualquier momento dado, por lo cual su efecto desaparece cuando la glicemia desciende por debajo de 90 mg/dL¹⁴. La reducción de la glicemia asociada al uso de SGLT2i se ha asociado con la mejoría de la RI y la funcionalidad de las CBP¹⁵.

Por otro lado, los SGLT2i han demostrado reducciones importantes de la presión arterial sistólica (PAS). Esto se ha atribuido a un efecto diurético osmótico, además de la reducción del peso corporal (PC) y el incremento del hematocrito. En este sentido, también podría intervenir la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona como resultado de las modificaciones en el tráfico de sodio al aparato yuxtaglomerular¹⁶. La pérdida de PC asociada con los SGLT2i ocurre en un patrón bifásico, con una reducción inicial vinculada con la contracción de la volemia; y un segundo período más prolongado relacionado con la pérdida calórica mediada por la glucosuria. Esto se traduce en reducciones importantes en el tejido adiposo subcutáneo y visceral¹⁷. Finalmente, la suma de estos efectos se traduce además en una influencia beneficiosa sobre el riesgo cardiovascular. No obstante, se ha sugerido que otros mecanismos ulteriores también participen en este escenario, esto constituye un foco de intensa investigación en la actualidad¹⁸.

El DAP comparte varias características comunes con el resto de los SGLT2i, como su mecanismo de acción y la escasa penetración de la barrera hematoencefálica¹⁹. No obstante, esta molécula también exhibe varios rasgos diferenciales; mostrando una vida media terminal relativamente prolongada en comparación con el tofogliflozin, luseogliflozin, canagliflozin y empagliflozin; así como un tiempo para la concentración máxima de 1 hora, lo cual es superior al del ipragliflozin y el luseogliflozin. El DAP también es uno de los SGLT2i que alcanza mayores concentraciones en el riñón en su fase de distribución, siendo superado en este sentido sólo por el ipragliflozin²⁰. Finalmente, debe resaltarse que otros SGLT2i muestran mayor selectividad para el SGLT2 en relación al SGLT1 en comparación con el DAP, incluyendo el empagliflozin y el tofogliflozin²¹.

EL DAPAGLIFLOZIN EN LA PRÁCTICA: EVIDENCIA CLÍNICA

Los datos clínicos actualmente disponibles para el DAP en la DM tipo 2 describen una utilidad versátil con buena tolerabilidad. En relación a la evaluación como monoterapia, en un meta-análisis de Zhang y cols.²² este fármaco se asoció con una reducción significativa de la HbA1C, la glicemia en ayuno y el PC, sin incrementos en el riesgo de hipoglicemia, pero con un mayor riesgo de infecciones genitourinarias (IGU). Además, la magnitud de los efectos beneficiosos parece ser mayor para el DAP en comparación con los inhibidores de la DPP-4, las tiazoldinedionas y las sulfonilureas²³. Por otro lado, en comparación con la metformina, el DAP parece ofrecer un impacto mayor sobre la GA y el PC tanto en pacientes sin tratamientos previos como en aquellos que no han logrado cubrir sus metas terapéuticas con otros tratamientos²⁴. Los efectos de la DAP además han mostrado un notorio patrón proporcional dosis-dependiente, documentado con dosis de hasta 50 mg/día²⁵.

Por otro lado, el DAP también ha demostrado ser útil en combinación con otros fármacos. En comparación con el placebo, el DAP se ha vinculado con reducciones de hasta 0,84% en la HbA1C junto con metformina²⁶ o 0,96% en combinación con insulina²⁷. De manera similar, la pérdida de PC se ha estimado en hasta 4,54 kg en combinación con metformina²⁸, y alrededor de 1,5 kg en conjunto con insulinoterapia²⁹. La combinación de DAP con sitagliptina se ha relacionado con mayores beneficios clínicos, sin mayor riesgo de hipoglicemia³⁰. Esto sólo parece ser un problema para el uso conjunto con sulfonilureas. El riesgo de hipoglicemia parece incrementar hasta 7,9% en comparación con el riesgo con placebo de 4,8%, según los hallazgos en un ensayo clínico sobre la combinación de DAP y glimepiride³¹.

La terapia con DAP ha mostrado relevar además varios efectos pleiotrópicos. Por ejemplo, el DAP se ha vinculado con reducción de la RI y mejoría de la función de las CBP, como demostrado según estimaciones con el modelo HOMA; aunque el fundamento fisiopatológico subyacente a estos cambios es aún poco claro³². En el riñón, el DAP ha mostrado disminuir la albuminuria, al igual que inducir decrementos en los niveles circulantes de ácido úrico³³. Asimismo, es interesante remarcar que en el estudio DECLARE-TIMI 58, aunque el tratamiento con DAP no modificó la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, se encontró una asociación con una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular y la incidencia de hospitalización por falla cardíaca en pacientes con DM tipo 2³⁴.

A pesar de que hasta la fecha el DAP sólo ha sido aprobado para su uso en la DM tipo 2, numerosos estudios en desarrollo se han dedicado a su análisis en el contexto de la DM tipo 1. En un estudio piloto de 2 semanas de duración, el tratamiento con DAP se vinculó con decrementos en los requerimientos de insulina y menor variabilidad de la glicemia en 24 horas; con un perfil de tolerabilidad similar al observado en los pacientes con DM tipo 2³⁵. Más allá de esto, en el estudio DEPICT-1, el tratamiento con DAP añadido a la insulinoterapia durante 52 semanas se asoció con mejoría significativa en el control glicémico y el PC en comparación con el placebo; aunque con un mayor riesgo de cetoacidosis diabética (CAD)³⁶. No obstante, la evidencia relacionada con el DAP en la DM tipo 1 es aún limitada, si bien es promisoria.

El perfil de seguridad ha constituido uno de los puntos críticos en la evaluación del DAP. En general, se ha observado que más del 90% de los efectos adversos directamente relacionados con el tratamiento con DAP son de severidad leve a moderada, con una incidencia de alrededor de 17,3%, en comparación con la frecuencia de 13,3% en los grupos de placebo³⁷. Los efectos adversos más frecuentemente descritos son las IGU, en particular infecciones urinarias, vulvovaginitis y balanitis, además de poliuria, disuria y dislipidemia. Notoriamente, la hipoglicemia no ha mostrado prominencia en este sentido, y sólo se torna significativa cuando se usa en combinación con insulina o sulfonilureas³⁸. Aunque la administración de DAP tiende a inducir una reducción inmediata en la tasa de filtración glomerular estimada, no se ha reportado en asociación con lesión renal aguda o nefrotoxicidad crónica, ni alteraciones electrolíticas³⁹.

Otro punto focal en el análisis de los efectos adversos del DAP es el de los eventos relacionados con la volemia como episodios de hipotensión, deshidratación e hipovolemia. Estos parecen ser más frecuentes en los pacientes con DAP en comparación con aquellos con placebo y aquellos en tratamiento con diuréticos de asa; aunque la incidencia general es, sin embargo, muy baja³⁹. El DAP también podría inducir cambios en el perfil lipídico, con incremento del colesterol total, al igual que el LDL y el HDL, y disminución de los triglicéridos⁴⁰. Asimismo, el riesgo incrementado es una preocupación mayor al evaluar el uso del DAP, aunque se ha remarcado que esto suele ocurrir en los pacientes con enfermedad avanzada con cantidades insuficientes de insulina endógena o exógena, que además suele ser enmascarada por su tendencia a ocurrir en concomitancia con euglicemia⁴¹. Por último, en reportes aislados se ha conseguido mayor incidencia de cáncer de mama y vejiga en los pacientes con DAP, aunque hasta ahora no ha sido posible establecer una relación causal entre estos elementos y no se han observado efectos mutagénicos en las investigaciones in vitro⁴².

CONCLUSIONES

El DAP ha acumulado un conjunto de estudios que apoya su uso clínico en la actualidad, en los cuales resalta su alta eficacia y buen perfil de efectos adversos. No obstante, debe reconocerse que los datos disponibles se basan en estudios relativamente cortos, de no más de unos pocos años de seguimiento. Como consecuencia, las implicaciones que el DAP pueda tener a largo plazo, tanto en términos de eficacia como de seguridad, permanecen desconocidas. Hasta la fecha, el DAP constituye una alternativa versátil para una población particular de pacientes en necesidad de nuevos enfoques terapéuticos para asegurar el cumplimiento de sus metas terapéuticas.

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