Aproximación al síndrome metabólico en el paciente psiquiátrico

Approach to the metabolic syndrome in psychiatric patients

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La Organización Mundial de la Salud define al síndrome metabólico (SM) como una condición patológica caracterizada por la coexistencia de obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hipertensión e hiperlipidemia1. Aunque distintas autoridades en salud presentan ciertas variaciones en esta definición, tienden a asemejarse y englobar la conglomeración de factores de riesgo cardiometabólico. Adicionalmente, se acompaña de otros componentes, como la disfunción endotelial, inflamación crónica, estados de hipercoagulabilidad y adiposopatía, que incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), y otras enfermedades crónicas no transmisibles de elevada morbilidad y mortalidad².

En la actualidad, esta condición domina la atención de la comunidad científica debido a sus alarmantes cifras de prevalencia, que en años recientes ha incrementado en paralelo a la de la ECV y DM2. En efecto, en las sociedades occidentales, hasta un tercio de la población podría tener SM, alrededor del 10-12% tiene DM2, y la ECV ocupa el primer lugar en morbimortalidad invariablemente. En conjunto, esto se traduce en índices muy elevados de discapacidad debido a las complicaciones de estas alteraciones y otras relacionadas, como el cáncer, enfermedades hepáticas y trastornos mentales³.

El último punto es foco de investigación intensa, en tanto se ha demostrado que los pacientes con trastornos mentales tienen un riesgo mayor de padecer enfermedades cardiometabólicas⁴, con 60% de la mortalidad en estos pacientes psiquiátricos debiéndose a ECV⁵. Otras condiciones, como la DM2 y cada uno de los componentes del SM, tienden a ser comórbidas con diferentes enfermedades psiquiátricas como los trastornos depresivos6, del espectro de la esquizofrenia⁷, bipolar y relacionados⁸, y de ansiedad⁹, entre otras. Anteriormente, se atribuyó prominentemente esta problemática al uso de antipsicóticos atípicos. Si bien no deja de representar un factor de riesgo independiente e importante en enfermedades cardiometabólicas¹⁰, se ha observado que los pacientes con trastornos mentales que no consumen estos medicamentos también presentan un riesgo mayor que la población promedio. Por tanto, en esta revisión se exponen los mecanismos potencialmente implicados en la relación entre los trastornos mentales y el desarrollo de SM.

ENFERMEDAD MENTAL Y SÍNDROME METABÓLICO

Debido a que el SM es casi ubicuo entre los diferentes trastornos mentales, se ha asumido la presencia de algún componente fisiopatológico primario que conecte estas enfermedades con el SM. Hablar de mecanismos generales que sean independientes de la enfermedad es lo primero que se debe abordar. Primeramente, los hábitos de estilo de vida del paciente psiquiátrico suelen involucrar algunas conductas poco saludables^11,12 que están directamente relacionadas con el SM, como fumar, consumo excesivo de alcohol, pésima higiene del sueño, sedentarismo y conductas dietéticas inapropiadas¹³. El problema de establecer la relación entre el estilo de vida de los pacientes psiquiátricos y el desarrollo de SM yace en que los instrumentos de recolección de datos comúnmente utilizados en este escenario son autorreportados, y por tanto puede existir cierto sesgo¹⁴. Sin embargo, es innegable que los pacientes con enfermedades mentales llevan estilos de vida menos sanos y dicho estilo de vida los predispone a padecer de SM¹⁵.

Por otro lado, los pacientes con problemas de salud mental podrían exhibir elementos moleculares que los sensibilicen al impacto de estos aspectos del estilo de vida. Se ha documentado que los pacientes que involucran elevado estrés, como con el trastorno depresivo mayor y el trastorno de estrés post-traumático, pueden presentar variaciones en la sensibilidad periférica a glucocorticoides, con desregulación significativa del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA)¹⁶. La hiperestimulación adrenocortical está relacionada con la activación de vías lipolíticas que conllevan al aumento de ácidos grasos y triacilglicéridos libres, contribuyendo a la dislipidemia¹⁷. Este efecto es mucho más marcado en la adiposidad abdominal debido a la amplia expresión de receptores a glucocorticoides en este tejido¹⁸.

Además, en la última década se han identificado varios genes pleiotrópicos que parecen conectar los trastornos mentales con las condiciones cardiometabólicas^19, sugiriendo que existe una vulnerabilidad genética para padecer de SM en los pacientes con trastornos mentales. De forma interesante, una revisión reciente encontró que genes asociados a la obesidad como la leptina y genes del receptor de serotonina 2C podrían participar en la patogénesis tanto del SM como de la esquizofrenia²⁰. Otro aspecto a considerar es la participación de la microbiota intestinal en este contexto. Se ha determinado que esta puede modular la producción de distintas moléculas señalizadoras relacionadas con el desarrollo cerebral y su plasticidad, resultando en una inflamación crónica de bajo grado, característica compartida con el SM²¹.

ALTERACIONES ENDOCRINO-METABÓLICAS EN LA DEPRESIÓN

El impacto metabólico de la salud y enfermedad mental parece ser especialmente prominente en la depresión. Casi un siglo tiene de establecida la relación entre el Trastorno Depresivo Mayor (TDM) y la mortalidad cardiovascular²², principalmente por el efecto del estrés, el cual se ha demostrado que es capaz de activar el sistema nervioso simpático (SNS)²³. Concretamente, en respuesta al estrés el hipotálamo secreta hormona liberadora de corticotropina (CRH) y vasopresina. Las neuronas que contienen CRH poseen proyecciones a los centros noradrenérgicos en el tallo y la médula espinal. Al estimular el locus coeruleus en el tallo cerebral, este directamente actúa sobre las neuronas preganglionares simpáticas y parasimpáticas en la médula espinal²⁴, activando las neuronas simpáticas por estimulación de receptores adrenérgicos α1 e inhibiendo las parasimpáticas por estimulación de receptores α2. Esta activación del SNS estimula la liberación de CRH en el hipotálamo, creando un ciclo de retroalimentación positiva bidireccional²⁵.

En relación a la disfunción autonómica, se ha identificado mayor frecuencia cardiaca, un indicador de actividad simpática elevada, en los pacientes con TDM que en los pacientes control²⁶. También se ha observado variabilidad en la frecuencia cardiaca (VFC) estrecha, sugiriendo actividad parasimpática disminuida²⁷; junto con mayor variabilidad del intervalo QT²⁸, todo relacionado con mayor mortalidad cardiovascular²⁹. Es interesante destacar que la VFC reducida se ha descrito como factor predictor del desarrollo de DM2³⁰debido a que estos individuos tienden a presentar niveles elevados de catecolaminas en reposo, lo cual se traduce en mayor activación de la lipólisis y por tanto, mayor circulación de AGL. Esto promueve la IR, además de directamente inhibir la secreción de insulina³¹.

Por otro lado, la elevación de CRH influye sobre el sistema inmune actuando sobre los macrófagos y estimulando la producción de citoquinas proinflamatorias³² que contribuyen a un estado de inflamación de bajo grado, característica compartida con el SM^33. Este fenómeno es otro punto común entre la obesidad y el TDM³⁴. Se ha observado que los pacientes con TDM presentan niveles más elevados de reactantes de fase aguda, al igual que mayor expresión de citoquinas proinflamatorias y de sus respectivos receptores tanto en sangre como en líquido cefalorraquídeo. Esto incluye niveles más elevados de IL-1β, IL-10 y TNF-α en lo pacientes con TDM al igual que niveles más bajos de IL-8³⁵. En particular, la elevación de IL-1β y el TNF-α se ha relacionado con hiperactivación del eje HHA, con altos niveles de CRH, corticotropina (ACTH) y cortisol^36,37.

Adicionalmente, la hipercortisolemia es el sello distintivo del estrés crónico, ambos correlacionados con el TDM³⁸. Esta hormona estimula la lipólisis y la gluconeogénesis, propiciando estados hiperglucémicos en respuesta al estrés agudo. No obstante, la cronificación de los efectos del cortisol se vinculan con cambios en estos efectos, principalmente a nivel de la grasa visceral abdominal en donde al inhibirse la síntesis de la maquinaria que transporta los lípidos se genera un excedente de ácidos grasos libres (AGL). Estos son capaces de interferir con la señalización periférica de insulina e inducir insulinorresistencia (IR)³⁹. En efecto, la elevación crónica de cortisol interfiere con la movilización normal de lípidos, con la subsecuente acumulación visceral de los mismos, resultando en obesidad central⁴⁰.

El cortisol también interfiere con el patrón de secreción de citoquinas del adipocito, disminuyendo la síntesis de adiponectina. Esta es una adipoquina conocida por sus efectos sensibilizantes a la actividad de la insulina y sobre la regulación del metabolismo oxidativo de la glucosa y lípidos⁴¹. Por el contrario, debido al establecimiento de obesidad visceral, la producción de leptina aumenta sustancialmente en proporción a la cantidad de tejido adiposo. Esto genera un estado de leptinorresistencia (LR) asociado a la acumulación de triacilglicéridos en músculo, hígado y páncreas, contribuyendo aún más al estado de IR y a una secreción deficiente de insulina⁴².

Se han identificado otros aspectos fisiopatológicos de la leptina específicos a la depresión. Se ha establecido que, en condiciones fisiológicas, esta adipoquina podría tener un efecto antidepresivo basal⁴³. No obstante, estos efectos se ven perturbados en el contexto de un paciente obeso debido a la díada de hiperleptinemia y LR; con un efecto neto resultante de anulación del efecto antidepresivo de esta hormona⁴⁴. Un estudio demostró que los ratones obesos mostraban más conductas depresivas en comparación con aquellos con dieta controlada, fenómeno que no mejoraba con la administración exógena de leptina. Sin embargo, al revertir a los ratones obesos a una dieta controlada, se reportaron reducciones de la sintomatología depresiva, con aparente restauración de los efectos antidepresivos de la leptina⁴⁵.

Finalmente, otra característica común entre los pacientes con TDM y SM es que debido a los estados proinflamatorios, se incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), las cuales son capaces de activar en mayor medida genes proinflamatorios tales como la vías del factor nuclear kB (NF-kB) o la vía de las MAPK ^46,47. El estrés oxidativo está involucrado en la lesión directa de la célula β pancreática (CBP) y en la disfunción neuronal. Las neuronas son especialmente sensibles a los efectos de las ERO debido a su alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados y a su alta tasa de metabolismo oxidativo⁴⁸. Por su lado, la CBP es especialmente susceptible debido a su menor expresión de enzimas antioxidantes. El daño generado en este grupo celular contribuye a la disminución de las reservas funcionales pancreáticas, favoreciendo un déficit en la secreción de insulina⁴⁹.

En el paciente con TDM, más allá de los problemas previamente mencionados, se agregan problemas conductuales como la mala adherencia al tratamiento, con una probabilidad 1.76 veces mayor de no adherirse al tratamiento en comparación con pacientes sin depresión⁵⁰. De igual forma, el TDM dificulta que el paciente genere cambios en el estilo de vida significativos para la prevención del SM, la DM2 y la ECV. Por ejemplo, al considerar el hábito tabáquico, se ha observado que los pacientes con TDM reportan mayores intentos de abandono del hábito, pero con mucha menor efectividad⁵¹.

Se ha establecido que las enfermedades mentales poseen componentes fisiopatológicos que van más allá del sistema nervioso central, al punto de poder establecer mecanismos comunes para entidades aparentemente distantes, como se ha documentado especialmente para el SM y la depresión. Debido a la estrecha relación entre estas condiciones, es importante que el trabajador de la salud considere las enfermedades mentales desde una perspectiva holística integral, considerando sus repercusiones en la salud general y la calidad de vida. En vista de la alarmante prominencia epidemiológica del SM, la ECV y la DM2, la evaluación endocrino-metabólica de los pacientes con problemas de salud mental debe ser un aspecto prioritario de su cuidado.