INTRODUCCIÓN

Las enfermedades crónicas no transmisibles constituyen un reto abrumador para la salud pública en la actualidad, siendo responsables de una proporción importante del total de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Entre estas se encuentra la diabetes mellitus (DM), cuya prevalencia global se sitúa alrededor de 10%, correspondiendo a aproximadamente 415 millones de casos ¹. Un agravante importante en este sentido es que la DM exacerba y actúa como factor de riesgo para un extenso grupo de enfermedades concomitantes, entre las cuales destaca la enfermedad cardiovascular, que ocupa el primer puesto en morbimortalidad a nivel mundial². Como consecuencia, la DM se vincula con una carga económica muy severa, además de pérdidas invaluables de esperanza y calidad de vida, siendo una condición altamente incapacitante, especialmente en estadios tardíos³.

Un dato alarmante en este escenario es que apenas la mitad de los pacientes diabéticos logran alcanzar las metas de control metabólico con los esquemas terapéuticos. Esto resalta las falencias del repertorio farmacológico actualmente disponible para el tratamiento de la DM. No obstante, se ha suscitado un influjo importante de investigación en este campo, entre cuyos logros se halla la introducción de una nueva clase farmacológica, los inhibidores del co-transportador de Na+/glucosa 2 (SGLT2i)⁵. Estas drogas —entre las cuales se encuentran el empagliflozin (EMP), canagliflozin, dapagliflozin y otras— representan una bocanada de aire fresco al panorama actual en la terapia antidiabética debido a su mecanismo de acción notablemente diferente al resto de fármacos antidiabéticos orales (FAO), y sus resultados excepcionales en términos de eficacia y seguridad⁶.

Como resultado, los SGLT2i, también denominados “gliflozinas”, han gozado de una rápida aceptación en los esquemas de recomendaciones formales para el tratamiento de la DM, incluso llegando a sustituir la posición actual de otros FAO de amplia utilización7. Si bien los resultados clínicos con distintos miembros de esta familia son relativamente homogéneos, los hallazgos de algunas investigaciones han sugerido la existencia de puntos distintivos en algunas de estas moléculas. Sin embargo, los criterios para la selección de un SGLT2i específico en la práctica no han sido esclarecidos⁸. Por lo tanto, en esta revisión se exploran las características diferenciales del EMP para su uso en el tratamiento de la DM.

FARMACODINÁMICA Y FARMACOCINÉTICA DEL EMPAGLIFLOZIN

Como indica su clasificación, los SGLT2i ejercen sus efectos a través de la inducción de glucosuria causada por el bloqueo del SGLT2. Esta proteína es un co-transportador de alta capacidad y baja afinidad que se localiza principalmente en la membrana apical de las células epiteliales en los segmentos S1 y S2 del túbulo proximal en la nefrona⁹. Allí, el SGLT2 se encarga de aproximadamente 90% de la reabsorción renal de glucosa. En la DM, se ha detectado una regulación en alza muy prominente de la expresión de SGLT2, lo cual resalta su potencial como diana farmacológica en estas condiciones¹⁰. En contraste, el SGLT1 es un co-transportador de baja capacidad y alta afinidad, ubicado predominantemente en el segmento S3 del túbulo proximal, que media el resto de la reabsorción renal de glucosa. El SGLT1 también es expresado en cantidades importantes en los enterocitos, donde median la absorción de la glucosa obtenida en la dieta¹¹. En presencia de bloqueo de SGLT2, el SGLT1 puede incrementar de manera compensatoria su capacidad de reabsorción para cubrir hasta un 30-50% de la glucosa filtrada en el riñón¹².

Normalmente, los riñones pueden filtrar y reabsorber eficazmente un estimado de 180 g de glucosa por día. Esta capacidad se ve incrementada patológicamente en la DM, contribuyendo al mantenimiento de la hiperglicemia. Cuando la capacidad de reabsorción de glucosa es superada, aparece la glucosuria como mecanismo adaptativo para reducir la hiperglicemia¹³. Al antagonizar al SGLT2, el EMP y las otras moléculas en esta clase promueven un descenso en el umbral de glicemia requerido para la glucosuria. Este mecanismo independiente de la fisiología de la insulina diferencia a los SGLT2i del resto de los FAO¹⁴. Sin embargo, se ha observado que el tratamiento con estas drogas se relaciona con reducción de la resistencia a la insulina, con mayor captación periférica de la glucosa. A la vez, esto reduce la glucotoxicidad en numerosos sistemas orgánicos, generando resultados beneficiosos¹⁵.

De igual manera, los SGLT2i han demostrado otros efectos farmacológicos interesantes en el riñón, estas drogas se asocian con una disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) a corto plazo. Esto se ha atribuido a cambios inmediatos en la modulación del tono de las arteriolas en la nefrona¹⁶. El resultado neto de este efecto es nefroprotector, puesto que disminuye la albuminuria y el consumo de oxígeno renal, previniendo la muerte celular en distintas estructuras en la nefrona¹⁷. Si bien existe una tendencia al retorno a la línea de base o un incremento en la TFGe a largo plazo, la nefroprotección parece persistir en tanto estos cambios promueven la expresión de los factores inducidos por hipoxia HIF-1 e HIF-2, que preservan la estructura tubular y promueven la secreción de eritropoyetina¹⁸. Los SGLT2i también han mostrado capacidad moduladora de la hemodinamia, confiriendo una reducción significativa de la presión arterial sistólica (PAS). Esto parece ocurrir como consecuencia del impacto de la diuresis y natriuresis potenciada en el aparato yuxtaglomerular, la contracción de la volemia y la pérdida de peso corporal (PC) promovida por estos fármacos¹⁹.

El EMP es administrado vía oral, y puede bloquear la actividad del SGLT2 de manera competitiva y altamente selectiva en comparación con los otros SGLT2i, exhibiendo una selectividad 2500 veces mayor para SGLT2 en comparación con SGLT1²⁰. Tras su consumo, el EMP es absorbido rápidamente, de manera proporcional a la dosis, alcanzado las concentraciones pico en alrededor de 1-2,1 horas y con una vida media terminal de hasta 13,1 horas²¹. La absorción de EMP no parece ser modificada por los alimentos, sin cambios significativos en la biodisponibilidad al administrarse con comidas hipercalóricas y con alto contenido graso²². En individuos sanos, el EMP muestra una unión a proteínas plasmáticas de 86,2%, con un volumen de distribución estimado de 73,8 L. La biotransformación del EMP en humanos ocurre primariamente a través de glucuronidación hepática, sin producción de metabolitos activos, los cuales corresponden a menos del 10% del total de droga circulante. Alrededor del 54,4% de las dosis de EMP son excretadas en la orina y la mitad de esta proporción corresponde a la droga sin cambios²³. Se ha sugerido reducir las dosis de EMP en los pacientes con una TFGe entre 45-60 ml/min/1,73 m., y no se recomienda su uso cuando esta desciende por debajo de 45 ml/min/1,73 m^{2 24}.

EL EMPAGLIFLOZIN EN LA PRÁCTICA: EFICACIA Y SEGURIDAD

La utilidad del EMP ha sido analizada en numerosos escenarios clínicos. Este fármaco ha demostrado ser altamente eficaz como monoterapia, como los demostrados en el reporte de Ferannini y cols.²⁵, donde se comparó el uso de EMP en dosis de 5 mg, 10 mg o 50 mg versus placebo o tratamiento con metformina durante 12 semanas en pacientes sin ningún tratamiento previo, o luego de 4 semanas de haber suspendido su tratamiento. En el grupo tratado con EMP se hallaron decrementos dosis-dependientes de la HbA1C, la glicemia en ayuno (GA) y el ácido úrico sérico. La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos, situada alrededor del 30%. Entre estos, el principal fue la incidencia de infecciones del tracto urinario (ITU) con un riesgo significativamente mayor observado en los pacientes con EMP. Los efectos beneficiosos del EMP previamente comentados parecen aumentar en magnitud conforme se extiende el tiempo de tratamiento, como ha sido descrito en una población japonesa, tras su uso durante 52 semanas²⁶. Además, en este contexto se hacen notorios los efectos pleiotrópicos del EMP como la reducción del PC, la PAS, la circunferencia abdominal, los triglicéridos y LDL-C. En este estudio se reportaron ITU en 1,1-2,6% de los pacientes, y la hipoglicemia sólo se describió en 5 pacientes del total de 532.

El EMP también se ha estudiado en combinación con varios FAO. En un análisis multicéntrico amplio de 52 semanas de duración que examinó la adición de EMP a esquemas terapéuticos pre-existentes con sulfonilureas, metformina, tiazoldinedionas, inhibidores de la α-glucosidasa, inhibidores de la DPP-4 y meglitinidas. La inclusión del EMP se asoció con reducciones significativas de la HbA1C y GA, además de disminución de la PAS, el PC, el colesterol total, LDL-C, triglicéridos y ácido úrico sérico. Notoriamente, estos efectos tuvieron mayor magnitud en los grupos con EMP añadido en comparación con los grupos con metformina añadida. Los efectos adversos relacionados con la volemia fueron raros, y la frecuencia de hipoglicemia sólo fue marcadamente superior en los grupos con sulfonilureas, oscilando entre 4,4-6,6%, mientras que la frecuencia de ITU se ubicó en 1,4-7,4%, siendo mayor en las mujeres²⁷. En varios estudios clínicos-epidemiológicos, la adición de EMP al tratamiento con metformina ha demostrado ser similar a la adición de glimepiride y superior a la agregación de pioglitazona o linagliptina en términos de eficacia, con resultados de seguridad similares o mejores a estas drogas²⁸.

La combinación de EMP con insulinoterapia también ha mostrado ser ventajosa, vinculándose con mayor disminución de la HbA1C, la GA y el PC, además de permitir reducciones en las dosis de insulina. Sin embargo, no se detectaron disminuciones importantes de la PAS, los lípidos séricos o el ácido úrico en estos pacientes. Por otro lado, la adición de EMP no se asoció con mayor incidencia de hipoglicemia, pero sí de ITU^29. Este perfil clínico de beneficios y desventajas parece mantenerse similar en los pacientes con DM más avanzada en tratamiento con insulina y metformina³⁰.

El papel central del control glicémico para la reducción del riesgo cardiovascular es bien conocido. Aunque la evidencia en este sentido aún necesita de mayor tiempo para establecer el impacto del EMP en las metas a largo plazo, los datos preliminares son alentadores. El EMP es capaz de reducir la presión arterial, la rigidez arterial y la resistencia vascular³¹, esto se ve reflejado en el estudio EMPA-REG OUTCOME³², un ensayo clínico robusto multinacional que examinó los efectos de EMP 10 mg/día y 25 mg/día como monoterapia o añadido a tratamientos pre-existentes versus placebo durante un periodo de seguimiento promedio de 3,1 años. En este reporte se consiguió menor mortalidad cardiovascular, mortalidad por cualquier causa y hospitalización por falla cardíaca en los grupos tratados con EMP.

Otro punto resaltante es el papel del EMP en los pacientes con DM y enfermedad renal crónica (ERC), una complicación compleja y frecuente en esta población. El EMP parece comportarse de manera diferente en función de la severidad de la ERC. En los pacientes con ERC en Estadio 2, se reportan beneficios sobre la HbA1C, la PAS y la PC similares a los observados en la población sin ERC, aunque con menor magnitud. En el Estadio 3, no parece haber impacto sobre la HbA1C aunque se mantienen los otros efectos³³. En el estudio EMPA-REG OUTCOME, los pacientes tratados con EMP mostraron un riesgo 39% menor de instalación o empeoramiento del deterioro renal, así como reducciones en los niveles de creatinina sérica, la iniciación de terapia de reemplazo renal y la mortalidad asociada a enfermedad renal³⁴.

CONCLUSIONES

En años recientes se ha acumulado un volumen importante de reportes preclínicos y clínicos en constante crecimiento en relación al EMP, que permiten delinear su utilidad clínica de manera clara. Este aspecto se centra en su eficacia comprobada para el control metabólico, con un excelente perfil de seguridad. No obstante, deben reconocerse las limitaciones del alcance de la información actual sobre este fármaco, concretamente en lo que respecta a sus efectos beneficiosos y adversos luego de varios años, así como el riesgo de ITU, que demanda mayor estudio.

A pesar de estas incertidumbres, son llamativas las virtudes mostradas por el EMP en la práctica clínica. La mayor ventaja que ofrece, junto con los otros SGLT2i, es su mecanismo de acción independiente de la insulina, lo cual permite su implementación en un espectro amplio de pacientes en distintos puntos de la historia natural de la DM, desde pacientes recién diagnosticados a aquellos con fracaso de las células beta pancreáticas que requieren de tratamiento con insulina y politerapia farmacológica. El EMP además brinda beneficios adicionales como la pérdida de peso, la disminución de la PAS, un bajo riesgo de hipoglicemia, y la reducción del riesgo cardiovascular y de complicaciones renovasculares. Por lo tanto, la utilidad práctica del EMP es vasta en el presente, y es posible que la investigación en el futuro revele roles clínicos adicionales más allá del control glicémico.

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