Introducción

En décadas recientes, las enfermedades crónicas no transmisibles se han asentado firmemente como uno de los problemas epidemiológicos de mayor envergadura, a consecuencia del auge de estilos de vida patogénicos relacionados con la cultura occidentalizada¹. En particular, la enfermedad cardiovascular (ECV) ocupa un puesto prominente. Según estimaciones de la Organización Mundial de la salud, la ECV constituye la primera causa de morbilidad y mortalidad global. En este sentido, la ECV es responsable por 17,9 millones de muertes por año a nivel mundial, lo cual corresponde a casi un tercio de la mortalidad anual total; 85% de lo cual es atribuible a enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular². Las proyecciones epidemiológicas a futuro prevén la continuación de este patrón en el futuro, a consecuencia de la diseminación y el profundo arraigamiento de numerosos factores de riesgo cardiovascular (RCV) en la población general³.

Como resultado, la evaluación y control del RCV se ha convertido en una parte invariable de la práctica médica cotidiana, representando un componente esencial de la atención integral, especialmente en adultos^4. El uso de ácidos grasos omega-3 (AGO3) se ha convertido en una herramienta clave en el manejo del RCV, en virtud de su aparente eficacia y seguridad⁵. A partir de la publicación de la investigación emblemática de Sinclair en 1956, donde especuló que la deficiencia relativa de ciertos ácidos grasos esenciales en la dieta se relacionaría con varias patologías frecuentes en la sociedad occidental, particularmente la ECV; los AGO3 han sido objeto de intensa investigación preclínica y clínica en este contexto⁶. En la actualidad, estos compuestos se usan ampliamente en el abordaje de otras patologías más allá de las ECV, incluyendo entidades gastrointestinales, endocrino-metabólicas, renales, reumatológicas, entre otras; y corresponden a gastos anuales que exceden los $35 billones⁷. En este artículo se revisan los mecanismos de acción actualmente conocidos para los AGO3 en relación a la ECV, y la evidencia disponible sobre su correlato clínico.

Biología de los ácidos grasos omega-3

La categoría de AGO3 engloba un grupo de ácidos grasos poliinsaturados con múltiples enlaces dobles, donde el primero se encuentra en el tercer carbono desde el extremo metilo de la cadena, denominado el carbono omega. Los AGO3 más importantes son el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), compuestos por 20 y 22 carbonos, respectivamente⁸. Aunque clásicamente son considerados como componentes esenciales de la dieta—que pueden ser obtenidos exclusivamente a través de la ingesta dietaria—los humanos pueden sintetizar pequeñas cantidades de estos a partir del ácido alfa-linolénico (ALA), un AGO3 de 18 carbonos ´presente en la semilla de linaza, las nueces y el aceite de canola⁹. Finalmente, el ácido docosapentaenoico (DPA) es otro AGO3, metabolito del DHA, que sí puede ser sintetizado y no requiere administración exógena¹⁰.

Dentro de las múltiples funciones de los AGO3, una de las más destacadas con respecto a salud cardiovascular es sin duda su papel en el mantenimiento de la electrofisiología y correcto funcionamiento mitocondrial de los cardiomiocitos¹¹. Los AGO3 influyen sobre el comportamiento electroquímico del corazón al intervenir directamente con el funcionamiento de los canales de sodio y canales de calcio tipo L. Específicamente, los efectos se deben a la estabilización de la membrana por la inactivación de los canales rápidos de sodio y los canales de calcio tipo L, los cuales son responsables por la despolarización, lo que se traduce en un periodo refractario más largo y menor automaticidad, contrarrestando este mecanismo arritmógeno¹². Sin embargo, este potencial antiarrítmico requiere aún mayor investigación a futuro.

Por otro lado, un efecto bien documentado es la disminución de los triglicéridos plasmáticos¹³, así como de la resistencia vascular periférica, y por ende, disminución de la presión arterial¹⁴. Además, se ha demostrado que el consumo de AGO3 tiene efectos benéficos en la eficiencia miocárdica, ya que disminuye el consumo de oxígeno en este tejido y a su vez mejora la fase de llenado ventricular^15,16. Asimismo, los AGO3 también han demostrado tener efectos positivos en otros aspectos que, si bien no recaen directamente sobre el corazón, de igual manera generan un impacto positivo sobre el riesgo cardiovascular.

Se ha demostrado que el consumo de AGO3 presenta beneficio importante a nivel endotelial, aumentando la síntesis de óxido nítrico (ON) y reduciendo los marcadores séricos de disfunción endotelial como la selectina E¹⁷. Si bien los mecanismos involucrados en este escenario no son completamente claros, el más aceptado yace sobre la inducción de la síntesis de ON por estimulación de la ON sintasa a través del DHA o EPA, y por otra parte también disminuye la producción de radicales libres de oxígeno y disminuye la expresión de moléculas de adhesión endotelial¹⁸. De igual manera, la incorporación de los AGO3 a la membrana celular interviene en la fluidez de dichas membranas, lo cual resulta beneficioso al hablar de las balsas lipídicas y las caveolas donde yacen múltiples receptores que desencadenan vías de señalización crucial para el funcionamiento de la célula¹⁹. Adicionalmente, los receptores caveolares activan señalizadores importantes como el GMPc y el ON, que inducen vasodilatación, reduciendo la resistencia vascular periférica, y por ende disminuyendo la presión arterial²⁰.

De la misma manera, se ha descrito un papel antiinflamatorio para los AGO3²¹. En los procesos inflamatorios, el ácido araquidónico (AA) juega un papel protagónico al ser el precursor de múltiples mediadores activos. Esta molécula deriva de los ácidos grasos poliinsaturados encontrados en las membranas celulares y de él provienen la mayoría de los prostanoides de la serie 2 (Prostaglandina E2, Tromboxano A2, los cuales contienen 2 dobles enlaces) o leucotrienos de la serie 4 (Leucotrieno B4), los derivados de estas series generalmente tienen efectos proinflamatorios o protrombóticos. En contraste, si el EPA es usado como sustrato se producen prostanoides de serie 3 y leucotrienos de serie 5, que por sus diferencias estructurales tienen efectos antiinflamatorios y antitrombóticos muy potentes²². Al haber buena suplementación de EPA, este compite con el AA al incorporarse a las membranas celulares y además inhibe las enzimas COX-2 y LOX-5, por tanto, generando una predominancia de la producción de eicosanoides derivados de ácidos grasos poliinsaturados omega 3²². También se habla de producción de resolvinas y protectinas, que son derivados lipídicos que disminuyen el reclutamiento de neutrófilos y por tanto reducen los procesos inflamatorios en la pared vascular propios de la ateroesclerosis²³.

Finalmente, el EPA ha demostrado ser capaz de aumentar el espesor de la capa fibrosa de la placa lo que ayuda a estabilizarla y a prevenir su ruptura, lo cual explica su efecto cardioprotector. Otros efectos de igual importancia yacen sobre la capacidad del EPA para disminuir el volumen de la placa, la rigidez arterial y la reactividad plaquetaria²⁴. Estos efectos previamente mencionados suelen ser más prominentes en combinación con el tratamiento de alta intensidad con estatinas, en cuyo caso también se observa una tendencia a la disminución del grosor del arco lipídico de la placa²⁵.

Evidencia del impacto de los ácidos grasos omega-3 en el riesgo cardiovascular

Diversos estudios a nivel mundial han buscado demostrar o refutar la efectividad de los AGO3 en relación a la salud cardiovascular. Si bien algunos estudios divergen entre sus resultados, la mayoría de ellos apoyan los efectos positivos de los AGO3, dentro de los más destacables tanto por su metodología como por el tamaño poblacional se encuentran los estudios ASCEND, VITAL y REDUCE-IT.

El Estudio de Eventos Cardiovascular en Diabetes (ASCEND) fue un estudio aleatorizado controlado de 7 años de duración que se realizó en el Reino Unido para evaluar los efectos del EPA, DHA y aspirina en 15.480 pacientes con eventos cardiovasculares y diagnóstico preexistente de diabetes. Se administraron ésteres etílicos de AGO3 en dosis de 1 g/d en contraposición con el grupo placebo que recibía capsulas de aceita de oliva. Dentro de los resultados, lo más destacable es que el riesgo por muerte cardiovascular se redujo significativamente en un 19% en comparación con el grupo control²⁶. Sin embargo, se ha señalado que otras variables como la reducción de riesgo de muerte por infarto del miocardio, ataques isquémicos transitorios y otras formas de muerte “vascular” no fueron significativas²⁶.

Por otro lado, el estudio de Vitamina D y Omega-3, (VITAL) es por mucho el estudio aleatorizado controlado más diverso y extenso con respecto a la administración de AGO3 en prevención primaria. En este participaron más de 25.000 personas a las que se les administro 1 g/día de ésteres etílicos de AGO3, 2000 IU de vitamina D3, una combinación de ambas y un grupo doble placebo por un periodo de aproximadamente 5 años, con el objetivo de determinar su papel en el desarrollo de cáncer y ECV en personas previamente sanas²⁷. Los resultados indicaron que el uso de AGO3 no presentaba ningún beneficio en contraste con el placebo con respecto al cáncer, y tampoco redujo de forma significativa los grandes eventos cardiovasculares. Sin embargo, se encontró una reducción del 28% en infartos cardíacos, una reducción del 50% en infartos fatales y una reducción del 17% para todos los tipos de eventos coronarios²⁷.

Por último, el estudio de Reducción de Eventos Cardiovasculares con Etilo de Icosapento (REDUCE-IT), a diferencia de los anteriores, utilizó etilo de icosapento como objeto de estudio. La idea neta de este estudio fue explorar si la utilización de este producto en conjunto con estatinas era superior al uso aislado de estatinas para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo con dislipidemia. De forma aleatoria, los individuos recibieron 4 g/d de etilo de icosapento o placebo, con resultados bastante favorables, incluyendo una reducción de los eventos cardiovasculares en un 25%. De igual manera, hubo reducción significativa en la incidencia de infartos e ictus en los pacientes pertenecientes al grupo de prevención secundaria (28%), así como de muertes cardiovasculares (20%), angina inestable (32%), y mortalidad total por eventos cardiovasculares (23%)²⁸. El etilo de icosapento fue el adyuvante más efectivo con las estatinas para la disminución de eventos cardiovasculares en comparación con cualquier otra droga hipolipemiante probada en los últimos 12 años. Además, fue más seguro y con menos efectos adversos que cualquier otra droga²⁹, lo que obliga a pensar si los resultados no tan alentadores en otros estudios se deben a las dosis relativamente bajas utilizadas y obliga a reconsiderar el uso de los AGO3 como terapia en la esfera cardiovascular²⁸.

Conclusión

Los AGO-3 han ganado popularidad en años recientes, en virtud de la vasta evidencia molecular y proveniente de ensayos clínicos que su uso tiene implicaciones relevantes en ámbitos de salud. Sin embargo, las discrepancias en la evidencia clínica actualmente disponible obligan a realizar investigaciones más profundas, replanteando aspectos como la dosificación, y si es más efectivo su uso como terapia adyuvante o monoterapia. Además, más allá de la esfera cardiovascular los AGO-3 ameritan mayor investigación a futuro en la diabetes, cáncer, enfermedades autoinmunes y múltiples otras entidades.

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Notas de autor

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