La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática colestásica, progresiva, crónica, de etiología autoinmune, conocida antiguamente como cirrosis biliar primaria. Caracterizada por la inflamación y destrucción progresiva de los pequeños ductos biliares intrahepáticos, que puede progresar hasta la cirrosis hepática.¹

La CBP tiene una incidencia global anual de 0,7 a 49 casos por millón de habitantes, con una incidencia en aumento, probablemente debido al diagnóstico temprano y al aumento de la supervivencia. La prevalencia es de 6,7 a 402 casos por millón, presentándose en los Estados Unidos y el norte de Europa las mayores tasas. Es más frecuente en mujeres con un promedio de 10 mujeres diagnosticadas por cada hombre. Extremadamente rara en la juventud, con una edad promedio al diagnóstico de 52 años.^2,3,4) Las formas clínicas se presentan de modo similar para ambos sexos, pero exhibe diferencias en cuanto a la edad diagnosticada, ya que entre menor edad de diagnóstico, hay menos respuesta al tratamiento. Afecta a personas de todas las razas; sin embargo, existen diferencias, los caucásicos son con mayor frecuencia afectados, pero en los no caucásicos la presentación de la enfermedad es más dinámica, con signos y síntomas de mayor severidad.^1,4,5 En el área de Latinoamérica y el Caribe son muy escasos los trabajos que investigan el tema.^6,7,8

La historia natural y el pronóstico de la CBP ha sido difícil de caracterizar. Se han reconocido cuatros fases clínicas de evolución natural de la CBP, con progresión variable entre ellas y con posibilidad de escapar a una de las etapas: la fase preclínica o silente, asintomática, sintomática y falla hepática.^4,9,10

Además se conoce que esta enfermedad puede acompañarse con las características clínicas de una hepatitis autoinmune (HAI). A este espectro de la enfermedad se la llama Síndrome de Superposición HAI-CBP.¹

Existe un vacío de conocimiento acerca de las características clínicas, evolutivas y de supervivencia de la CBP en el contexto nacional. La presente investigación puede considerarse una experiencia cubana que intenta caracterizar a los pacientes con CBP desde un centro de atención terciaria especializado en el estudio de las enfermedades hepáticas.

El objetivo del presente estudio es describir las características clínicas, evolutivas y la supervivencia en pacientes con colangitis biliar primaria.

Estudio descriptivo, longitudinal y ambispectivo, para describir el curso clínico de la enfermedad en pacientes con CBP atendidos en el período comprendido entre septiembre de 2003 y enero de 2020, en la consulta de enfermedad hepática autoinmune del Instituto de Gastroenterología.

El universo de estudio correspondió a todos los pacientes adultos con diagnóstico de CBP. Los criterios diagnósticos utilizados en la investigación se basaron en las recomendaciones de las Guías prácticas para diagnóstico y tratamiento de pacientes con CBP de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado 2017.¹ Se consideró un paciente con diagnóstico de la enfermedad, si presentó al menos uno de los siguientes criterios:

Paciente con colestasis crónica, sin presencia de una enfermedad sistémica, que posea elevación persistente de fosfatasa alcalina (FAL) y los títulos de anticuerpos antimitocondriales (AMA) positivos.

Además, se utilizaron los criterios de Chazouilleres o de París¹¹ para el diagnóstico de superposición de colangitis biliar primaria-Hepatitis autoinmune (HAI-CBP) que se establece al menos con 2 de 3:

Para CBP:

FAL ≥ 2 veces el límite superior normal o gammaglutamiltransferasa (GGT) ≥ 5 veces el límite superior normal.

Para HAI:

Alaninaminotransferasa (ALT) ≥ 5 veces el límite superior normal.

En total 57 pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de CBP fueron elegibles, de ellos 12 fueron excluidos por registros clínicos, bioquímicos e histológicos incompletos y falta de uniformidad en la recogida del dato primario, la población objeto de estudio quedó conformada por 45 pacientes. (Figura 1).

Fig. 1

Los datos primarios recogidos en las historias clínicas se llevaron a un cuestionario o ficha de recolección de datos, que evaluó datos anónimos sobre características demográficas, presentación clínica, hallazgos bioquímicos e histológicos. La evaluación del seguimiento se exploró hasta enero 2021. El mínimo de extensión del seguimiento fue de 12 meses.

Las variables del estudio fueron: edad, sexo, hábitos personales, antecedentes patológicos personales, historia familiar de enfermedad autoinmune, enfermedades autoinmunes asociadas, historia reproductiva, modo de presentación de la enfermedad, autoanticuerpos, estadio histológico, complicaciones y supervivencia.

En el caso de las complicaciones se tuvieron en cuenta los eventos clínicos que sobrevinieron en el curso de la enfermedad agrupándose de acuerdo con su causa: hepática y extrahepática y la supervivencia se estimó de acuerdo con la condición final del sujeto, evaluado en meses desde el momento del diagnóstico hasta la fecha de la última consulta realizada en el período a evaluar, fueron incluidas todas las causas de muerte secundarias a complicaciones o alteraciones derivadas de la enfermedad hepática autoinmune.

Para el procesamiento de las diferentes variables, se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 21,0. El análisis descriptivo de los datos para las variables cuantitativas se realizó mediante el cálculo de la media y la desviación estándar (DE), para las cualitativas se utilizaron números absolutos y porcentajes. El inicio del seguimiento comenzó con el momento de entrada o captación del paciente en el estudio, la escala de tiempo fue definida en meses y el evento o suceso como la aparición de la primera complicación o fallecimiento del paciente por cualquier causa (hepática o extrahepática). Los pacientes perdidos por el seguimiento fueron censurados en la última fecha en que se sabía que estaban vivos. La probabilidad acumulada de supervivencia se analizó mediante el método estándar Kaplan-Meier (incluyendo intervalos de confianza de 95 %). Los resultados obtenidos se agruparon y se presentaron en tablas y figuras donde se resumió la información.

Antes de ser incluidos en el estudio se le solicitó a cada persona su consentimiento informado verbalmente y por escrito. Se explicaron los objetivos del estudio y la importancia de su participación. Todos los datos de los pacientes fueron anónimos. Se respetaron los principios de la Declaración de Helsinki para seres humanos. El Comité de Ética de las Investigaciones del Instituto de Gastroenterología aprobó la ejecución de la investigación. Todos los datos se mantuvieron en estricta confiabilidad y guardados en un sitio seguro sin acceso a personal ajeno a la investigación. El manuscrito final se adhirió a las recomendaciones STROBE para el reporte de estudios observacionales.

La Tabla 1 refleja las características generales de los 45 pacientes de este estudio. El sexo predominante fue el femenino 95 %, con una edad mediana de 54 años, aunque se presentaron casos en edades extremas, entre 18 años y 76 años, 15,6 % fueron mayores de 65 años. Cerca de 50 % de los pacientes se siguieron por más 5 años.

No existieron antecedentes de consumo de alcohol, aunque sí de tabaquismo; no obstante, en el momento del diagnóstico ya 100 % de las pacientes eran exfumadoras. El antecedente de consumo de medicamentos hepatotóxicos fue bajo, donde se destaca el uso de la amoxicilina, clorodiazepóxido, dipirona, levotiroxina y paracetamol. Todas las pacientes que presentaron antecedentes de uso de productos cosméticos, hicieron referencia al esmalte de uñas, con una frecuencia de uso aproximado de una vez a la semana, así también se destacó el uso de tintes de cabello y otros productos de belleza.

En el historial reproductivo, 64,4 % fueron nulíparas al momento del diagnóstico, la terapia sustitutiva hormonal más usada fue el etinilestradiol y el progestágeno.

El antecedente quirúrgico más frecuente fue la colecistectomía en nueve pacientes (20 %), mientras que la amigdalectomía solo se presentó en dos casos (4,4 %). Dentro de los antecedentes de infecciones, la más referida fue de las vías urinarias en nueve pacientes (20 %), seguidas por dos casos (4,4 %) de infección vaginal y dos casos (4,4 %) de Herpes Zóster.

Con respecto a la historia familiar de enfermedad autoinmune, la artritis reumatoidea fue la más frecuente, reportada por cuatro pacientes (8,9 %), seguida de las enfermedades tiroideas y Diabetes Mellitus tipo I, referida por tres pacientes cada una (6,7 %) y, por último, el lupus eritematoso sistémico en un caso (2,2 %).

Las enfermedades autoinmunes asociadas más frecuentes fueron el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea y el hipertiroidismo, referidas por dos pacientes (4,4 %), cada una de ellas, mientras que la polimiositis, enfermedad inflamatoria intestinal, anemia hemolítica autoinmune, Síndrome de Sjogren y esclerosis múltiple fueron observadas, cada una de ellas, en un paciente (2,2 %).

Tabla 1

ACO: anticonceptivos orales

En la Tabla 2, se muestran las características clínicas, inmunológicas e histológicas de los pacientes en estudio.

El modo de presentación sintomática fue la forma más frecuente para 55,6 %, la fatiga y el prurito se presentaron en todos los pacientes sintomáticos, mientras que la ictericia se presentó en seis casos (24 %). Diez pacientes (22,2 %), fueron diagnosticados asintomáticos solo con una alteración de las pruebas hepáticas.

Las manifestaciones extrahepáticas se presentaron en más de 50 % de los pacientes, predominó la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia en 56,4 %, a expensa de la HDL (del inglés High Density Lipoprotein). No se identificaron antecedentes de osteoporosis, osteomalacia, fracturas óseas o enfermedad maligna al momento del diagnóstico.

Se realizaron estudios serológicos de autoanticuerpos a 39 pacientes que representa 86,6 % de la población estudiada, la falta de disponibilidad de los reactivos impidió analizar 100 % de los casos. Se registró positividad para anticuerpos antimitocondriales en 74,3 % y para anticuerpos antinucleares en 30,7 % de los pacientes, 17,9 % de los pacientes tuvo coexpresión de ambos autoanticuerpos. El 12,8 % de los pacientes fueron negativos para ambos autoanticuerpos.

No fueron reportados estudios histológicos en 9 pacientes: cuatro de ellos (8,8 %) debutaron con cirrosis y presentaron alteraciones no corregibles de la coagulación, otros cuatro casos (8,8 %) se negaron a su realización y un paciente (2,2 %) debutó como una insuficiencia hepática aguda. Se le practicó biopsia hepática a 80 % de los pacientes donde se evidenció predominio de estadios precoces del sistema de Ludwing y Scheuer para 64,4 %. El 15,6 % de los pacientes tenían un diagnóstico histológico avanzado. La biopsia confirmó 12 pacientes (26,6 %) con Síndrome de Superposición con elementos predominantemente de CBP, con datos típicos adicionales de HAI como la inflamación periportal.

Tabla 2

AMA: anticuerpos antimitocondriales, ANA: anticuerpos antinucleares

La Tabla 3 resume las características evolutivas en cuanto a complicaciones y mortalidad de los pacientes del estudio.

Durante el período de seguimiento, 22 pacientes (56,4 %) evolucionaron a la cirrosis hepática en una mediana de 12 (0-180) meses. De los 10 pacientes que tenían cirrosis al momento del diagnóstico, tres de ellos ya estaban complicados con alguna descompensación de la enfermedad.

En el desarrollo de complicaciones de la cirrosis predominó la ascitis, seguido del sangrado digestivo variceal. La mortalidad global del estudio fue de 15,6 %. Las infecciones bacterianas respiratorias fueron la causa del fallecimiento en cuatro pacientes, el sangrado digestivo variceal lo fue en dos pacientes y un caso falleció por dengue grave.

Tabla 3

En la Figura 2, se muestra la supervivencia en el período de seguimiento de los pacientes, se evidenció una disminución de la misma a medida que transcurría el tiempo; no obstante, supera 95 % a los cinco años, pero desciende a menos de 80 % a los 96 meses.

Fig. 2

La población objeto de estudio de esta investigación se caracterizó por pertenecer al sexo femenino, con un amplio rango de edad, siendo la quinta década de la vida la mediana de su distribución. El predominio de las formas de presentación sintomáticas y los estadios histológicos precoces constituyeron las características más notables al diagnóstico. Un periodo de seguimiento extenso acompañó a la mayoría de los pacientes, destacándose la cirrosis hepática como la complicación más común. La supervivencia disminuyó en la medida que transcurrió el tiempo de seguimiento.

Tal como lo reportado por otros autores, la CBP fue más común en el sexo femenino, estudios similares realizados en Holanda y Reino Unido, plantean mayor frecuencia de este padecimiento en las mujeres con un promedio de 10 por cada hombre.¹² De igual manera, sucedió con el grupo de edad más frecuente, el quinto decenio de la vida. Similar comportamiento fue encontrado por Beatrice y colaboradores en un gran estudio de la vida real en Alemania, con un total de 480 pacientes donde 89 % fueron mujeres con una edad media de 57 años.¹³ Un estudio extenso en Norteamérica y Europa con 4 355 pacientes reportó que la edad media era 54,7 ± 11,7 años donde 90 % eran mujeres y se identificó que de 199 casos menores de 35 años solamente 7,5 % fueron hombres.¹⁴ El predominio del sexo femenino en esta y otras patologías autoinmunes parece estar asociado al aumento de alteraciones en los cromosomas sexuales, incluidas mutaciones y alteraciones epigenéticas del cromosoma X.⁷⁾ Otro aspecto a considerar es el vínculo entre las hormonas femeninas y la respuesta inmune, comparativamente con los hombres, las mujeres tienen mayores concentraciones de linfocitos T CD4 y niveles incrementados de citoquinas Th1, en respuesta a estímulos inducidos por los estrógenos, estas subpoblaciones linfoides ejercen notable influencia en la patogenia de la CBP.^15,16

Diversos factores de riesgo se han relacionado con la aparición de la CBP, en el estudio realizado por Prince, la presencia de antecedente familiar de la enfermedad fue el principal factor, seguido de la asociación de otras patologías autoinmunes, el tabaquismo y las infecciones urinarias a repetición.¹⁷ En la presente investigación destacan las infecciones urinarias, la literatura enfatiza que los antígenos expresados por microorganismos como: la Escherichia coli, Mycobacterium gordonae y Novosphingobium aromaticivorans tienen reactividad cruzada con el complejo piruvato deshidrogenasa E2, a pesar de que este complejo se encuentra en la membrana mitocondrial interna de todas las células nucleadas, el daño especifico a las células epiteliales de los pequeños ductos biliares, es uno de los retos para definir la etiopatogenia de esta enfermedad.^12,16 Esta relación ha sido demostrada previamente en un estudio epidemiológico que identificó la presencia de infección urinaria en 48 % de las pacientes con CBP en comparación con 31 % en los controles.⁵

Según Llorente y colaboradores, el Síndrome de Sjögren es la patología más frecuente, hasta en 70 %, seguido de la enfermedad tiroidea, la artritis reumatoide y la esclerosis sistémica.¹⁸ Aunque no se identificó al Síndrome de Sjögren como la enfermedad autoinmune más frecuente, el resto de las patologías fueron concordantes.

Tal como lo reportado por otros autores, las formas de presentación sintomática son las más frecuentes y así se manifiestan en la presente investigación, con predominio de la fatiga y el prurito. Kaps y colaboradores¹⁹ realizaron un estudio en 140 pacientes, 60 % de los diagnósticos histológicos se correspondieron con estadios tempranos de la enfermedad. Hay que destacar que el diagnóstico en etapa asintomática va en aumento, esto se explica, por la mayor realización de pruebas rutinarias, a la utilización y disponibilidad de pruebas serológicas específicas.^7,18,19

Según lo referenciado por Crosignani y colaboradores²⁰ en su revisión, las complicaciones extrahepáticas son frecuentes, la hiperlipidemia se presenta en 85 % de los casos, con marcada elevación de las lipoproteínas de alta densidad y en casos severos pueden presentarse los xantomas y xantelasmas, los hallazgos de esta investigación coinciden con estos resultados.²⁰⁾

Estudios previos documentan que la presencia de AMA se constata en al menos 90 % de los pacientes, asociándose en 50 % de los casos con ANA positivo.²¹ La positividad reportada en este estudio fue más baja, estas diferencias pueden estar centradas en los métodos de detección empleados, los AMA son una familia de enzimas localizadas en la membrana interna de las mitocondrias con múltiples subtipos, cuatro de ellos se han asociado a esta patología 2,4,8 y 9.^5,18,21 El subtipo M2 es el más específico. Los estuches comerciales tipo ELISA para la detección de estos anticuerpos gozan de una elevada especificidad, la mayoría se centran solo en el subtipo M2 tal es el caso de los utilizados en la presente investigación y queda excluido el resto de los subtipos; pudiera ser esto una razón explicativa a los resultados encontrados. El uso de inmunosupresores en altas concentraciones previo a la toma de muestra o la presencia de inmunodeficiencias humorales de anticuerpos pueden ser causas que impidan la detección de AMA, condiciones estas no exploradas en la población evaluada. Por lo que serían argumentos apropiados a tener en cuenta en investigaciones futuras. Por otra parte, la literatura reciente ha reportado un incremento de pacientes con CBP AMA negativo.^12,22 Estudios previos sustentan que la positividad exclusiva para antinucleares es cercana a 5 %,^7,22 en la serie de casos evaluada tuvo un comportamiento discretamente superior a 10 %, para una adecuada evaluación de esta diferencia, tenemos que tener en cuenta la técnica diagnóstica utilizada ya que está documentado que en el caso de estudios de inmunofluorescencia se pueden registrar antinucleares positivos entre 5 y 15 %.²³⁾ En esta investigación la mayoría de los casos fueron realizados mediante métodos inmunoenzimáticos de alta sensibilidad y especificidad, lo que pudiera explicar el incremento porcentual.

La ausencia de AMA en pacientes con sospecha clínicas de CBP obliga al estudio histológico para diferenciar otras patologías colestásicas, además que permite determinar el estadio de la enfermedad, y más recientemente se está validando para estratificar el riesgo y respuesta al AUDC, mediante la reacción ductal y la relación canal/portal con la utilización de inmunohistoquimica.²⁴⁾ En la serie analizada, los estudios histológicos fueron coincidentes con los criterios diagnósticos de CBP.¹ Además permitió la confirmación de los casos de superposición, que se reportó algo más elevado que la literatura más antigua, ya que con el paso de los años se han incrementado los casos reportados.^6,25 Se considera que como ambas enfermedades comparten factores genéticos, va a existir una predisposición a la convergencia de ambas patologías, con un comportamiento más agresivo y de peor pronóstico.^5,25

De acuerdo con el sistema histológico diseñado por Ludwig y Scheuer, la mayoría de los pacientes se encontraban en estadio precoz. En China, se realizó un estudio con 135 pacientes, donde en 76,9 % de los biopsiados se reportó como estadio precoz.²⁶⁾ Queda pendiente evaluar, tal como lo realizado por otros autores, la asociación entre la progresión histológica con el comportamiento clínico y bioquímico de la enfermedad.

Son frecuentes las complicaciones asociadas con la CBP, al ser una enfermedad crónica y progresiva. Estudios recientes consideran las complicaciones hepáticas de gran impacto en la morbimortalidad de la enfermedad.^12,14,27,28)

La supervivencia acumulada de los pacientes que participaron en la investigación tuvo un comportamiento similar a reportes internacionales, que consideran que en los últimos tiempos ha existido un incremento tras el uso del AUDC.^{3,12,14,22,27,28}

Como limitaciones del estudio queremos declarar que el índice de reclutamiento de individuos aptos para la investigación pudo no ser suficiente para la generalización de los resultados a la población cubana con CBP, ya que una proporción de los pacientes fueron excluidos a consecuencia de historias clínicas incompletas y falta de uniformidad en la recogida del dato primario, pero debe tenerse en cuenta que constituye la mayor serie de casos estudiados desde un centro de atención terciaria que incluye a pacientes de todo el país.

El diagnóstico de la colangitis biliar primaria se realizó en su gran mayoría en mujeres, en la quinta década de la vida con estadio precoz de la enfermedad y forma sintomática de presentación. Se evidenció una elevada frecuencia de complicaciones predominantemente hepáticas; sin embargo, la supervivencia acumulativa de los pacientes fue elevada en el tiempo.

Promover la realización de estudios multicéntricos con una metodología estándar que evalúen la incidencia de complicaciones y supervivencia de pacientes con CBP en nuestro país.