La Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 1998 insiste en la necesidad de introducir las vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae de tipo b (Hib) en los programas nacionales de inmunización, dada su efectividad en la prevención de las enfermedades causadas por Hib.¹ En 2000, la OMS actualizó las recomendaciones para la producción y control de estas vacunas² compuestas por el polisacárido fosfato de polirribosil ribitol (PRP) aislado de la cápsula de Hib, conocido como PRP capsular (PRPc) conjugado con proteínas portadoras como la anatoxina tetánica.³

En Cuba se introdujo en 1999 la vacuna Vaxem^TM Hib (Chiron, Italia) y se registró en 2003 la vacuna cubana Quimi-Hib^® (CIGB, Cuba), la primera vacuna anti-Hib del mundo basada en el uso de oligosacáridos de origen sintético, conocidos como PRP sintético (PRPs).⁴

Es notorio que hasta hoy no se cuente con una guía para las vacunas anti-Hib basadas en PRPs, razón que conllevó a realizar este trabajo con el objetivo de caracterizar la estrategia regulatoria de la etapa precomercialización de Quimi-Hib^® en Cuba.

Se llevó a cabo un estudio descriptivo y retrospectivo de requisitos para el registro sanitario de Quimi-Hib^®. Para esto se estableció una estrategia regulatoria para el desarrollo de la vacuna cubana a lo largo de su ciclo de vida, con base en opiniones de expertos para la adopción de decisiones. El punto de partida fue la guía de la OMS para vacunas conjugadas anti-Hib basadas en el PRPc.²

A continuación, se muestran los pasos de esta estrategia:

Paso 1. Utilizar la guía de la OMS como documento de partida: La guía titulada Recommendations for the production and control of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines² con alcance a las vacunas con PRPc fue el punto de inicio de la estrategia regulatoria para el desarrollo hasta el registro sanitario de Quimi-Hib^®.

Se muestra el diagrama de flujo de la estrategia regulatoria aplicada a Quimi-Hib^®. (Figura 1).

Figura 1 PRPc: polisacárido aislado de la cápsula Hib; PRPs: oligosacáridos sintéticos del polisacárido de la cápsula de Hib. *Los recuadros en amarillo representan las recomendaciones a obtener.

Para la producción y control de vacunas conjugadas contra Hib, basadas en el PRPc, se identificaron 15 recomendaciones de la guía vigente de la OMS para estas vacunas.² Se relaciona el contenido general de estas 15 recomendaciones, la fundamentación de cada una y su clasificación a partir del consenso en el equipo de trabajo. (Tabla 1).

Tabla 1

No.	Recomendación de la OMS	Fundamentación	Clasif
1.	Considerar datos de las vacunas comerciales	Hay extensa experiencia con el uso de estas vacunas.	NE
2.	Aplicar definiciones para Nombre: Vacuna conjugada contra Hib; Descripción: Preparación de polisacárido capsular de Hib unido de forma covalente a una proteína portadora	La definición de las vacunas anti-Hib se debe delimitar ya que hoy son conjugadas y hay seis serotipos de cepas de Hib según composición química del polisacárido de la cápsula.	EPC
3.	Aplicar los términos Lote de siembra maestro; Lote de siembra de trabajo; Cosecha individual; Polisacárido purificado; Polisacárido procesado; Portador; Conjugado a granel; Granel final y Lote final	Los términos deben armonizarse para que fabricantes y ARN, identifiquen de la misma manera los materiales de partida, los productos intermediarios y el producto terminado, lo cual armoniza el proceso de producción de estas vacunas.	EPC
4.	Controlar proceso de obtención del polisacárido purificado a nivel de cepa de Hib, sistema de lote de siembra, medios de cultivo, control de pureza bacteriana, recomendaciones para pasos de purificación, trabajo en las condiciones y contención adecuada	La consistencia de la producción y la seguridad de la vacuna, se garantizan desde el control en los materiales de partida, la pureza bacteriana, los pasos de purificación y las condiciones de contención adecuada. El polisacárido proviene de Hib que es un patógeno clase 2 y su manejo requiere el nivel de contención establecido.	EPC
5.	Controlar polisacárido purificado por: 5.1. Identidad; 5.2. Distribución del tamaño molecular; 5.3. Contenido de humedad; 5.4. Composición del polisacárido (ribosa y fósforo); 5.5. Proteínas y ácido desoxirribonucleico (ADN) del hospedero; 5.6. Endotoxina	5.1. Confirma que se ha purificado el polisacárido que se desea; 5.2. Es una medida de la consistencia del proceso de fabricación; 5.3. Los polisacáridos tienen alto peso molecular, son muy higroscópicos y pueden contener más de 50 % de humedad asociada; 5.4. Es una medida de la consistencia del proceso de fabricación; 5.5. Confirma si el proceso de purificación elimina impurezas provenientes del cultivo de bacterias inicial; 5.6. Las endotoxinas provocan reacciones febriles y el producto está destinado a lactantes sanos.	EPC
6.	Controlar polisacárido procesado por: 6.1. Número de grupos funcionales introducidos por unidad de polisacárido; 6.2. Distribución del tamaño molecular	6.1 El polisacárido procesado puede sufrir depolimerización antes o durante la modificación química; 6.2. Es una medida de la consistencia del proceso de fabricación.	NE
7.	Controlar proteína portadora por: 7.1. Los microorganismos y medios de cultivo; 7.2. La caracterización y pureza; 7.3. Procesamiento de la proteína	Es una medida de la consistencia de la producción y tiene un impacto en la seguridad de la vacuna. Las proteínas portadoras utilizadas se obtienen de microorganismos patógenos y en dos de los casos, se obtienen como toxina que se somete a un proceso de detoxificación.	NE
8.	Controlar proceso de conjugación una vez que la inmunogenicidad del conjugado ha sido demostrada, por análisis de su avance y validación (los grupos funcionales reactivos no están al final del proceso)	Es una medida de la consistencia de la producción y tiene un impacto en la seguridad de la vacuna.	NE
9.	Controlar conjugado a granel por Reactivos residuales; Marcadores de conjugación; Grupos funcionales; Contenido de PRP; PRP conjugado y libre; Contenido de proteína; Relación PRP:proteína; Distribución del tamaño molecular; Esterilidad; Toxicidad específica de la proteína portadora	Es una medida de la consistencia de la producción, tiene un impacto en la seguridad de la vacuna y es una garantía de la respuesta inmune necesaria. Puede estudiarse la estabilidad fisicoquímica durante el almacenamiento. Se obtiene el dato para formular y obtener el granel final.	NE
10.	Preparar granel final por mezcla de excipientes con una cantidad conveniente del Conjugado a granel	La operación genera la vacuna a granel y esto debe realizarse de la misma manera.	NE
11.	Controlar granel final por esterilidad	Debe tenerse certeza de la condición de estéril del producto a llenar.	NE
12.	Controlar producto final por Identidad; Esterilidad; Humedad residual; Contenido de PRP, de pirógenos; de adyuvante; de preservativo; Seguridad general; pH; Inspección del envase final	Es una medida de la consistencia de la producción y tiene un impacto en la seguridad de la vacuna. Da evidencia de la capacidad antigénica del polisacárido conjugado, la hermeticidad del material de envase, confirma la dosis y su composición.	NE
13.	Cumplir las buenas prácticas de producción	Esto garantiza la calidad del producto, la protección de los trabajadores y el medio ambiente.	NE
14.	Demostrar estabilidad de vacuna y definir condiciones de almacenamiento y fecha de vencimiento	El resultado de estabilidad define el período de validez de la vacuna en las condiciones exigidas.	NE
15.	Evaluar inmunogenicidad de la vacuna	En animales, debe demostrarse capacidad de inducir respuesta inmune dependiente de células T. En seres humanos, la inmunogenicidad del PRP conjugado garantiza tener datos de lotes usados en clínica, determinar eficacia con base a correlatos de protección y datos que permiten caracterizar la respuesta inducida; la inmunogenicidad de la proteína asegura no interferencia con la inmunidad para la proteína portadora si es parte de otras vacunas.	NE

Clasif: Clasificación; NE: Recomendación no específica (no dependen de la naturaleza del PRP); EPC: Recomendación específica para PRPc (están relacionadas con el origen natural del polisacárido).

De las 15 recomendaciones identificadas, 11 se clasificaron como no específicas y cuatro como específicas para PRPc. El análisis para la modificación de las cuatro recomendaciones específicas para PRPc, así como el trabajo de revisión bibliográfica e intercambio realizado dentro del equipo de trabajo, generó siete recomendaciones específicas para PRPs. El CECMED hizo solicitudes de información donde tres de ellas se reconocieron como recomendaciones adicionales para en total tener 10 nuevas recomendaciones. (Fig. 2 y Tabla 2).

Figura 2 Los semicírculos en amarillo representan las recomendaciones obtenidas.

Tabla

No.	Origen	Recomendaciones no descritas por la OMS
Recomendaciones específicas para PRPs
1.	Adecuación de EPC No. 2	Aplicar definiciones para Descripción: Preparación de oligosacáridos de origen sintético, unido de forma covalente a una proteína portadora
2.	Adecuación de EPC No. 3	Aplicar los términos Derivado de ribitol; Peracetato de ribosa; Producto intermediario; PRP procesado (PRPs); Portador; Conjugado a granel; Granel final; Lote final
3.	Adecuación de EPC No. 4	Controlar, mediante especificaciones, el proceso de obtención del PRPs a nivel de los materiales de partida; las materias primas; los productos de la síntesis de cada paso, los productos intermediarios y la eliminación de impurezas (derivadas de la síntesis y reactivos y disolventes residuales)
4.	Adecuación de EPC No. 5	Controlar, mediante especificaciones, la calidad del PRP procesado (PRPs) por: 1. Identidad; 2. Grado de polimerización y activación; 3. Composición del PRP procesado (ribosa y fósforo), 4. Impureza y 5. Endotoxina
5.	Análisis de aspectos a considerar para vacunas con PRP sintético	Controlar, mediante especificaciones, los disolventes clase 1, 2 y 3 utilizados en las reacciones de síntesis química
	6.	Controlar, mediante especificaciones, las propiedades estructurales y antigénicas de los oligosacáridos de origen sintético obtenidos al final de la etapa de desarrollo del proceso de síntesis
	7.	Controlar los elementos de seguridad de los estudios de toxicología en animales
Recomendaciones adicionales
8.	Solicitada por el CECMED	Control, mediante procedimientos, para el manejo de los materiales residuales sólidos y líquidos, de los procesos tecnológicos y los lavados de la cristalería y el equipamiento
9.		Aplicar clasificación según sistema anatómico, terapéutico, químico
10.		Controlar que el programa de desarrollo clínico garantice la seguridad y protección de los niños lactantes

EPC: Recomendación específica para PRPc (el número está referido al de laTabla 1)

Las guías revisadas que contribuyen al desarrollo de Quimi-Hib^®, además de la utilizada como punto de partida, son la Q3C sobre los disolventes clase 1, 2 y 3, con un proceso de actualización;⁵ la de vacunas de péptidos sintéticos con la caracterización de las propiedades estructurales y antigénicas⁶ y la guía con los requisitos para la evaluación de la toxicidad en animales, también con ediciones posteriores.⁷

Quimi-Hib^® es un nuevo tipo de vacuna conjugada contra Hib basada en el PRPs.^8,9 Su desarrollo persigue la reducción del costo de producción, complejidad tecnológica, riesgo en la producción, calidad de la vacuna y disponibilidad de una vacuna nacional para uso en la población cubana y de otros países. Para esto se requiere de una estrategia regulatoria propia, porque las vacunas con oligosacáridos sintéticos, no cuentan con una guía, de alcance internacional, con los estándares requeridos para su producción y control.

Una estrategia regulatoria puede definirse como una evaluación, basada en la ciencia, de las opciones de desarrollo de un producto, las consideraciones claves y el resultado regulatorio probable.¹⁰ En consonancia con esta definición, la estrategia regulatoria establecida (Figura 1), parte de una guía de la OMS.² Esta organización tiene entre sus funciones, establecer las normas internacionales para las vacunas,¹¹ actividad a cargo del Comité de Expertos de la OMS en patrones biológicos que publica dichas normas reglamentarias en la Serie de Informes Técnicos.¹² Entre los documentos emitidos por la OMS, se seleccionó la guía vigente y específica para la producción y control de las vacunas conjugadas contra Hib de origen natural (Figura 2), a partir de la cual se ejecutaron los próximos pasos de la estrategia regulatoria.

Una vez definida la guía, se revisó su alcance y la aplicabilidad en el desarrollo de la novedosa vacuna cubana de origen sintético. Estos pasos permitieron identificar un primer grupo de recomendaciones aplicables, que fueron la mayoría (11 de 15) y un segundo grupo minoritario que no aplicaron (4 de 15). (Figura 2).

La estrategia regulatoria aplicada implicó la participación de un equipo interdisciplinario de expertos para la adopción de decisiones, cuestión que coincide con el papel que se le atribuye a los expertos tanto en la implementación, como en la orientación para poner en práctica una estrategia regulatoria determinada.^10,13

La estrategia regulatoria adecuó el segundo grupo de recomendaciones para su aplicación en la vacuna con PRPs, a partir de preservar la fundamentación de la recomendación que no aplica (Figura 1, paso 4). Este paso significa mantener y cumplir el estándar de la OMS para vacunas conjugadas contra Hib. Con este tercer grupo de recomendaciones (Figura 2), se completaron las 15 pautas de la OMS para considerar en el desarrollo de la nueva vacuna anti-Hib con PRPs, tal y como identifica y recomienda esta organización para vacunas anti-Hib con PRPc. Se muestra a continuación, un análisis a modo de ejemplo, del control, mediante especificaciones, de la calidad del PRPs en la adecuación de la recomendación específica para PRPc No.5. (Tabla 2):

El PRPs no requiere un ensayo de humedad para ajustar los valores de las pruebas de composición y de impurezas al peso seco del oligosacárido, según se indica para PRPc². Esto guarda relación con la alta higroscopicidad y peso molecular del PRPc de 1,2x10⁶ Da.¹⁴ En contraste, el del PRPs con peso molecular entre 1000-10000 Da, está desprovisto de la mencionada higroscopicidad y además se pudo comprobar que los lotes de PRPs analizados cumplen con las especificaciones de composición (Ribosa > 32 % y Fósforo entre 6,8 % y 9 %),² lo que confirma que no es necesario determinar la humedad residual para ajustar estos valores;

A partir de la novedad de la vacuna,³ se establecen los pasos 5 y 6 para la estrategia regulatoria (Figura 1). Las recomendaciones del tercer grupo, establecidas con estos pasos, tienen por tanto dos orígenes, la adecuación de las recomendaciones del segundo grupo y la revisión bibliográfica (Figura 2).

Los pasos 5 y 6 de la estrategia regulatoria son un espacio de análisis que puede ser cíclico. Esto permite mantener actualizadas las recomendaciones específicas para PRPs a lo largo del ciclo de vida de la vacuna, hasta tanto se emita por la OMS, la guía con alcance a las vacunas anti-Hib semisintéticas.

Una actualización para recomendaciones específicas para PRPs aparece en una publicación reciente,¹⁵⁾ con los resultados sobre la alineación de Quimi-Hib^® con el marco regulador de la OMS vigente y aplicable a ella.

En la estrategia regulatoria, hay también un espacio de análisis para opiniones externas a la del equipo de trabajo involucrado en el desarrollo de la nueva vacuna. Para Quimi-Hib^® es la consulta con el CECMED por ser la primera ARN que evalúa la vacuna (Figura 1, Paso 7) y quién la aprueba para comercialización. Es posible no obstante, involucrar a otras entidades reguladoras, expertos en la materia, pacientes, entre otros, según momento del ciclo de vida en que se encuentre la vacuna. El cuarto grupo de recomendaciones (Figura 2) debe obtenerse cuanto antes, para disponer de mayor tiempo para cumplir el requisito que se exige. Esto garantiza poder prever el mayor número de recomendaciones para el desarrollo de la nueva vacuna cubana.

En otras estrategias regulatorias se procede de manera similar. Por ejemplo, en Chile para desarrollar un marco regulatorio de seguridad del hidrógeno como energético,¹⁶⁾ la estrategia regulatoria tiene siete etapas y esto coincide con los siete pasos de la estrategia regulatoria para el desarrollo de Quimi-Hib^®. Lo destacable es que en temas tan distantes como los que aborda cada una, ambas incluyen un diagnóstico de lo disponible para trabajar, revisión de la información pública disponible, trabajo en equipo, consultas con externos al equipo de trabajo y un documento final con la propuesta para darle seguimiento. Otro ejemplo, es el de las estrategias regulatorias establecidas en este caso por las autoridades sanitarias de EE.UU (FDA) y Europa (EMA), para el desarrollo de productos específicos, con una participación más activa de estas autoridades.^17,18

En un análisis global de la estrategia regulatoria, a las 11 recomendaciones de la OMS que nombramos recomendaciones no específicas (Tabla 1), se suman otras 10 que nombramos recomendaciones específicas para PRPs (Tabla 2). El paquete regulador diseñado para Quimi-Hib^® en Cuba incluye por tanto 21 requisitos. Estos últimos suman elementos positivos para el desarrollo de la nueva vacuna para y su reconocimiento como vacuna conjugada contra Hib (Tabla 2, filas 1, 2, 9), elementos de trascendencia para la calidad de la misma (Tabla 2, filas 3, 4, 5), elementos relevantes dentro de la caracterización del PRP obtenido (Tabla 2, fila 6), elementos relacionadas con el cuidado del medio ambiente (Tabla 2, fila 8) y a la protección de las poblaciones vulnerables que participan en estudios clínicos (Tabla 2, filas 7, 10).

A partir de la estrategia regulatoria establecida, se llevó a cabo el desarrollo de Quimi-Hib^®, que desde su registro sanitario en 2003 a la fecha, ha tenido un uso seguro y eficaz durante más de 15 años, con alta cobertura de vacunación nacional.¹⁹⁾ Estos datos respaldan el valor de la estrategia regulatoria desarrollada y la validez de las recomendaciones que en ese desarrollo se formularon e implementaron, por lo que consideramos es de utilidad para desarrolladores/ productores/ evaluadores de estas vacunas.

El Dr. Terris, notable epidemiólogo norteamericano y líder internacional en el campo de la salud pública, conceptualizó en 1988 que la salud pública es la ciencia y el arte de prevenir las dolencias y las discapacidades, prolongar la vida y fomentar la salud y la eficiencia física y mental, mediante esfuerzos organizados de la comunidad para sanear el medio ambiente, controlar las enfermedades infecciosas y no infecciosas (…) así como desarrollar la maquinaria social que le asegure a cada miembro de la comunidad un nivel de vida adecuado para el mantenimiento de la salud.²⁰

En este sentido, la vacuna cubana Quimi-Hib^® se inserta dentro de una de las funciones esenciales de la salud pública, la prevención de las enfermedades.

La estrategia regulatoria desarrollada en este trabajo permitió definir un conjunto de recomendaciones que suple la carencia de regulaciones internacionales y contribuyó a la obtención segura del registro sanitario de la vacuna Quim-Hib^® que podría generalizarse a otras vacunas con características similares.