ARTÍCULO ORIGINAL
Estrategia regulatoria del desarrollo de Quimi-Hib®, vacuna conjugada semisintética contra Haemophilus influenzae tipo b
Regulatory strategy for development ofQuimi-Hib®, a semi-synthetic conjugate vaccine against Haemophilus influenzae type b
Eugenio Hardy Rando
Estrategia regulatoria del desarrollo de Quimi-Hib®, vacuna conjugada semisintética contra Haemophilus influenzae tipo b
Revista Habanera de Ciencias Médicas, vol. 21, no. 6, e5119, 2022
Universidad de Ciencias Médicas de la Habana
Received: 18 November 2022
Accepted: 27 December 2022
RESUMEN
Introducción: Quimi-Hib®, una vacuna cubana obtenida por síntesis química y única en el mundo, requirió una estrategia regulatoria específica, porque no hay guía con las pautas requeridas para su producción y control.
Objetivo: Caracterizar la estrategia regulatoria de la etapa precomercialización de Quimi-Hib® en Cuba.
Material y Métodos: Estudio descriptivo-retrospectivo de requisitos para el registro sanitario de la vacuna cubana. Se establecieron siete pasos estratégicos para abarcar los estándares reguladores vigentes y futuros, con base en opiniones de expertos para la adopción de decisiones. El punto de partida fue la guía de la OMS, aplicable a vacunas anti-Hib de origen natural.
Resultados: La estrategia regulatoria se desarrolló a partir de las 15 recomendaciones de esta guía, 11 de ellas se extrapolaron a la vacuna cubana y cuatro no, pero se consideraron sus fundamentos para desarrollar cuatro requerimientos aplicables a la vacuna semisintética. Se adicionaron otros seis, tres a solicitud de la Autoridad Reguladora Nacional de Cuba y tres obtenidos de la literatura relevante disponible. Estos 21 requerimientos completan el paquete regulador, resultado de la estrategia desarrollada para esta vacuna y la posterior aprobación de su registro sanitario y comercialización.
Conclusiones: La estrategia regulatoria desarrollada en este trabajo permitió definir un conjunto de recomendaciones que suple la carencia de regulaciones internacionales y contribuyó a la obtención segura del registro sanitario de la vacuna Quim-Hib® que podría generalizarse a otras vacunas con características similares.
Palabras Claves: Estrategia regulatoria+ vacunas+ Hib+ oligosacáridos sintéticos+ Quimi-Hib®+ registro sanitario.
ABSTRACT
Introduction: Quimi-Hib®, a Cuban vaccine obtained by chemical synthesis and unique in the world, required its own regulatory strategy because there is no guideline on the requirements for its production and control.
Objective: To characterize the regulatory strategy of the pre-launch phase of Quimi-Hib® in Cuba.
Material and Methods: Descriptive-retrospective study of the requirements for the approval of the Cuban vaccine. Seven strategic steps were established to cover current and future regulatory standards based on expert advice for decision making. The starting point was the WHO´s guideline, which applies to anti-Hib vaccines of natural origin.
Results: The regulatory strategy was developed based on the 15 recommendations of the aforementioned guideline, 11 of which were extrapolated to the Cuban vaccine and four of which were not, but served as the basis for the development of four requirements with similar rationale that apply to the semisynthetic vaccine. Six additional requirements were added, three of which were requested from the Cuba's National Regulatory Authority and three of which were obtained from the available relevant literature. These 21 requirements complete the regulatory package, the result of the strategy developed for this vaccine and the subsequent approval for marketing authorization and commercialization.
Conclusions: The regulatory strategy compensates for the lack of specific guidelines for synthetic Haemophilus influenzae type b vaccines and thus contributed to the approval of the first vaccine of this type. The regulatory strategy is flexible because it includes update requirements throughout the vaccine life cycle, and expert consensus was considered in its development.
Keywords: Regulatory strategy, vaccines, Hib, synthetic oligosaccharides, Quimi-Hib®, marketing authorization.
INTRODUCCIÓN
La Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 1998 insiste en la necesidad de introducir las vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae de tipo b (Hib) en los programas nacionales de inmunización, dada su efectividad en la prevención de las enfermedades causadas por Hib.1 En 2000, la OMS actualizó las recomendaciones para la producción y control de estas vacunas2 compuestas por el polisacárido fosfato de polirribosil ribitol (PRP) aislado de la cápsula de Hib, conocido como PRP capsular (PRPc) conjugado con proteínas portadoras como la anatoxina tetánica.3
En Cuba se introdujo en 1999 la vacuna VaxemTM Hib (Chiron, Italia) y se registró en 2003 la vacuna cubana Quimi-Hib® (CIGB, Cuba), la primera vacuna anti-Hib del mundo basada en el uso de oligosacáridos de origen sintético, conocidos como PRP sintético (PRPs).4
Es notorio que hasta hoy no se cuente con una guía para las vacunas anti-Hib basadas en PRPs, razón que conllevó a realizar este trabajo con el objetivo de caracterizar la estrategia regulatoria de la etapa precomercialización de Quimi-Hib® en Cuba.
MATERIAL Y MÉTODO
Se llevó a cabo un estudio descriptivo y retrospectivo de requisitos para el registro sanitario de Quimi-Hib®. Para esto se estableció una estrategia regulatoria para el desarrollo de la vacuna cubana a lo largo de su ciclo de vida, con base en opiniones de expertos para la adopción de decisiones. El punto de partida fue la guía de la OMS para vacunas conjugadas anti-Hib basadas en el PRPc.2
A continuación, se muestran los pasos de esta estrategia:
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Paso 1. Utilizar la guía de la OMS como documento de partida: La guía titulada Recommendations for the production and control of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines2 con alcance a las vacunas con PRPc fue el punto de inicio de la estrategia regulatoria para el desarrollo hasta el registro sanitario de Quimi-Hib®.
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Paso 2. Identificar recomendaciones para producción y control de las vacunas basadas en el PRPc: Las recomendaciones en la guía mencionada en el Paso 1 están redactadas de manera descriptiva, diseminadas a lo largo del documento y algunas se reiteran. Por esta razón, se agruparon en los diferentes temas que tratan y se redactaron en forma de indicación para este trabajo de captación de todos los requerimientos o pautas. Esto permitió organizarlas y visualizar con mayor claridad el estándar internacional para la producción y control de las vacunas con el polisacárido de origen natural.
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Paso 3. Clasificar las recomendaciones, según su aplicabilidad al candidato vacunal basado en PRPs: La clasificación se llevó a cabo por parte del grupo de expertos encargados del desarrollo de la vacuna y a partir de analizar la fundamentación de cada recomendación de la OMS. Para ello se realizaron varias sesiones de trabajo de mesa dirigidas a entender porqué la OMS estableció cada recomendación identificada en el Paso 2. Con el resultado del análisis se evaluó la factibilidad de aplicar la recomendación en análisis, a una vacuna donde el polisacárido no fuera de origen natural, sino sintético, como es el caso de Quimi-Hib®. El grupo de expertos estuvo constituido por las entidades institucionales participantes, entre ellas el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) como la coordinadora del desarrollo del producto (Titular del Registro Sanitario y a cargo de las etapas de conjugación y control de calidad), el Laboratorio de Antígenos Sintéticos de la Universidad de La Habana, como responsable del desarrollo científico del proyecto (a cargo de la síntesis del PRP procesado y control de calidad), el Instituto Finlay de Vacunas (a cargo de la producción y control de la anatoxina tetánica), el Centro Nacional de Biopreparados (a cargo de la formulación, llenado, envase y control de calidad de la vacuna) y el Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”, responsable del desarrollo clínico del candidato vacunal.
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En consecuencia, el capital humano responsable de llevar a cabo el desarrollo del producto estuvo organizado por expertos de las instituciones correspondientes, designados como líder de producto, líder de proyecto, responsables del producto de cada una de las instituciones fabricantes de la vacuna y la institución que llevó a cabo la investigación clínica, así como por los responsables del producto en cada una de las áreas de las instituciones que participaron en su desarrollo, para un total de 30 miembros como mínimo. Para temas puntuales, el análisis se extendió a investigadores y especialistas con experiencia en el desarrollo de vacunas de las diferentes instituciones. Los criterios para dar solución a cada interrogante se analizaron en las reuniones periódicas (semanales) del equipo de trabajo y las decisiones se acordaron en ese espacio de discusión, lo cual permitió el intercambio y seguimiento sistemático a los temas en curso.
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Paso 3a. Recomendaciones no específicas (NE) (primer grupo): Son las que además de estar establecidas por la OMS para las vacunas con el PRPc, aplican para vacunas con el PRPs. No dependen de la naturaleza del PRP.
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Paso 3b. Recomendaciones específicas para PRPc (EPC) (segundo grupo): Son las que están establecidas por la OMS para vacunas con el PRPc y no aplican para las vacunas con el PRPs. Están relacionadas específicamente con el origen natural del polisacárido.
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Paso 4. Adecuar segundo grupo para su aplicación en vacunas con PRPs: Sobre la base de la fundamentación de las recomendaciones del segundo grupo (paso 3), se formuló una recomendación en caso de aplicarse, de manera que fuera aplicable a vacunas con el PRPs. Este análisis se llevó a cabo con el criterio de los miembros del equipo de trabajo, como se describió en el Paso 3.
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Paso 4a. Recomendaciones específicas para PRPs (tercer grupo): No están descritas en la guía de la OMS y son para su aplicación específica en vacunas con PRPs.
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Paso 5. Revisar bases de datos, patentes de PRPs y regulaciones aplicables a productos sintéticos: Para completar las recomendaciones específicas para PRPs (del Paso 4a) se revisaron las fuentes públicas en busca de regulaciones aplicables a la síntesis de oligosacáridos y la síntesis de medicamentos en general. Los resultados de la revisión se presentaron en el equipo de trabajo.
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Paso 6. Identificar aspectos a considerar para desarrollar vacunas con PRPs: Los resultados del Paso 5, se debatieron en el equipo de trabajo y se analizó la implementación de los aspectos identificados. De esta manera se llegó a un consenso sobre cuáles serían los aspectos a considerar para incluirse como recomendación.
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Paso 4a. Recomendaciones específicas para PRPs (tercer grupo): Destinado a incrementar y actualizar de manera periódica el tercer grupo de recomendaciones, en función de los resultados del paso 6 (se presenta aquí de nuevo un Paso 4a porque los pasos 4 y 6 aportan el mismo tipo de recomendación).
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Paso 7. Consultar al CECMED la estrategia regulatoria y las nuevas pautas desarrolladas: Una vez concluido el Paso 6, se consultó con la Autoridad Reguladora Nacional (ARN), el Centro para el Control Estatal de los Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), para consensuar los estándares propuestos y su criterio de aceptación o no, así como sus recomendaciones.
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Paso 7a. Recomendaciones adicionales (cuarto grupo): Son recomendaciones no descritas en la guía de la OMS, al igual que las del tercer grupo. Surgieron por recomendación de expertos externos al equipo de trabajo involucrado en el desarrollo de la vacuna.
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Se muestra el diagrama de flujo de la estrategia regulatoria aplicada a Quimi-Hib®. (Figura 1).
Figura 1
. Diagrama de flujo de la estrategia regulatoria aplicada a Quimi-Hib®.
PRPc: polisacárido aislado de la cápsula Hib; PRPs: oligosacáridos sintéticos del polisacárido de la cápsula de Hib. *Los recuadros en amarillo representan las recomendaciones a obtener.
RESULTADOS
Para la producción y control de vacunas conjugadas contra Hib, basadas en el PRPc, se identificaron 15 recomendaciones de la guía vigente de la OMS para estas vacunas.2 Se relaciona el contenido general de estas 15 recomendaciones, la fundamentación de cada una y su clasificación a partir del consenso en el equipo de trabajo. (Tabla 1).
Clasif: Clasificación; NE: Recomendación no específica (no dependen de la naturaleza del PRP); EPC: Recomendación específica para PRPc (están relacionadas con el origen natural del polisacárido).
De las 15 recomendaciones identificadas, 11 se clasificaron como no específicas y cuatro como específicas para PRPc. El análisis para la modificación de las cuatro recomendaciones específicas para PRPc, así como el trabajo de revisión bibliográfica e intercambio realizado dentro del equipo de trabajo, generó siete recomendaciones específicas para PRPs. El CECMED hizo solicitudes de información donde tres de ellas se reconocieron como recomendaciones adicionales para en total tener 10 nuevas recomendaciones. (Fig. 2 y Tabla 2).
Figura 2
. Resultados generales de la estrategia regulatoria aplicada al desarrollo de Quimi-Hib®
Los semicírculos en amarillo representan las recomendaciones obtenidas.
EPC: Recomendación específica para PRPc (el número está referido al de laTabla 1)
Las guías revisadas que contribuyen al desarrollo de Quimi-Hib®, además de la utilizada como punto de partida, son la Q3C sobre los disolventes clase 1, 2 y 3, con un proceso de actualización;5 la de vacunas de péptidos sintéticos con la caracterización de las propiedades estructurales y antigénicas6 y la guía con los requisitos para la evaluación de la toxicidad en animales, también con ediciones posteriores.7
DISCUSIÓN
Quimi-Hib® es un nuevo tipo de vacuna conjugada contra Hib basada en el PRPs.8,9 Su desarrollo persigue la reducción del costo de producción, complejidad tecnológica, riesgo en la producción, calidad de la vacuna y disponibilidad de una vacuna nacional para uso en la población cubana y de otros países. Para esto se requiere de una estrategia regulatoria propia, porque las vacunas con oligosacáridos sintéticos, no cuentan con una guía, de alcance internacional, con los estándares requeridos para su producción y control.
Una estrategia regulatoria puede definirse como una evaluación, basada en la ciencia, de las opciones de desarrollo de un producto, las consideraciones claves y el resultado regulatorio probable.10 En consonancia con esta definición, la estrategia regulatoria establecida (Figura 1), parte de una guía de la OMS.2 Esta organización tiene entre sus funciones, establecer las normas internacionales para las vacunas,11 actividad a cargo del Comité de Expertos de la OMS en patrones biológicos que publica dichas normas reglamentarias en la Serie de Informes Técnicos.12 Entre los documentos emitidos por la OMS, se seleccionó la guía vigente y específica para la producción y control de las vacunas conjugadas contra Hib de origen natural (Figura 2), a partir de la cual se ejecutaron los próximos pasos de la estrategia regulatoria.
Una vez definida la guía, se revisó su alcance y la aplicabilidad en el desarrollo de la novedosa vacuna cubana de origen sintético. Estos pasos permitieron identificar un primer grupo de recomendaciones aplicables, que fueron la mayoría (11 de 15) y un segundo grupo minoritario que no aplicaron (4 de 15). (Figura 2).
La estrategia regulatoria aplicada implicó la participación de un equipo interdisciplinario de expertos para la adopción de decisiones, cuestión que coincide con el papel que se le atribuye a los expertos tanto en la implementación, como en la orientación para poner en práctica una estrategia regulatoria determinada.10,13
La estrategia regulatoria adecuó el segundo grupo de recomendaciones para su aplicación en la vacuna con PRPs, a partir de preservar la fundamentación de la recomendación que no aplica (Figura 1, paso 4). Este paso significa mantener y cumplir el estándar de la OMS para vacunas conjugadas contra Hib. Con este tercer grupo de recomendaciones (Figura 2), se completaron las 15 pautas de la OMS para considerar en el desarrollo de la nueva vacuna anti-Hib con PRPs, tal y como identifica y recomienda esta organización para vacunas anti-Hib con PRPc. Se muestra a continuación, un análisis a modo de ejemplo, del control, mediante especificaciones, de la calidad del PRPs en la adecuación de la recomendación específica para PRPc No.5. (Tabla 2):
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El PRPs no requiere un ensayo de humedad para ajustar los valores de las pruebas de composición y de impurezas al peso seco del oligosacárido, según se indica para PRPc2. Esto guarda relación con la alta higroscopicidad y peso molecular del PRPc de 1,2x106 Da.14 En contraste, el del PRPs con peso molecular entre 1000-10000 Da, está desprovisto de la mencionada higroscopicidad y además se pudo comprobar que los lotes de PRPs analizados cumplen con las especificaciones de composición (Ribosa > 32 % y Fósforo entre 6,8 % y 9 %),2 lo que confirma que no es necesario determinar la humedad residual para ajustar estos valores;
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No requiere los ensayos de determinación de proteínas y ADN del hospedero dado por su origen sintético. A partir de la fundamentación de estos ensayos, se establece la especificación de determinación de impurezas, para evaluar en cada lote de PRPs, la presencia de disolventes y reactivos residuales. Esto debe realizarse acorde a las guías sobre impurezas.5 El ensayo de endotoxina que por iguales razones no es relevante, se implementa no obstante, como garantía de seguridad del producto que forma parte de una vacuna para uso pediátrico;
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Establece los ensayos de identidad y composición como recomienda la OMS;2
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Establece la especificación de Grado de polimerización y activación, para definir por RMN1H (ya establecido en el ensayo de Identidad), cuántas unidades repetitivas promedio existen por cada molécula de PRPs. Esto está íntimamente relacionado con su masa molecular que es el dato que se obtiene con el ensayo de distribución del tamaño molecular que recomienda la OMS con uso de la cromatografía de filtración en gel o de exclusión molecular. La resolución de estas cromatografías puede ser baja en la zona de pesos moleculares del PRPs.
A partir de la novedad de la vacuna,3 se establecen los pasos 5 y 6 para la estrategia regulatoria (Figura 1). Las recomendaciones del tercer grupo, establecidas con estos pasos, tienen por tanto dos orígenes, la adecuación de las recomendaciones del segundo grupo y la revisión bibliográfica (Figura 2).
Los pasos 5 y 6 de la estrategia regulatoria son un espacio de análisis que puede ser cíclico. Esto permite mantener actualizadas las recomendaciones específicas para PRPs a lo largo del ciclo de vida de la vacuna, hasta tanto se emita por la OMS, la guía con alcance a las vacunas anti-Hib semisintéticas.
Una actualización para recomendaciones específicas para PRPs aparece en una publicación reciente,15) con los resultados sobre la alineación de Quimi-Hib® con el marco regulador de la OMS vigente y aplicable a ella.
En la estrategia regulatoria, hay también un espacio de análisis para opiniones externas a la del equipo de trabajo involucrado en el desarrollo de la nueva vacuna. Para Quimi-Hib® es la consulta con el CECMED por ser la primera ARN que evalúa la vacuna (Figura 1, Paso 7) y quién la aprueba para comercialización. Es posible no obstante, involucrar a otras entidades reguladoras, expertos en la materia, pacientes, entre otros, según momento del ciclo de vida en que se encuentre la vacuna. El cuarto grupo de recomendaciones (Figura 2) debe obtenerse cuanto antes, para disponer de mayor tiempo para cumplir el requisito que se exige. Esto garantiza poder prever el mayor número de recomendaciones para el desarrollo de la nueva vacuna cubana.
En otras estrategias regulatorias se procede de manera similar. Por ejemplo, en Chile para desarrollar un marco regulatorio de seguridad del hidrógeno como energético,16) la estrategia regulatoria tiene siete etapas y esto coincide con los siete pasos de la estrategia regulatoria para el desarrollo de Quimi-Hib®. Lo destacable es que en temas tan distantes como los que aborda cada una, ambas incluyen un diagnóstico de lo disponible para trabajar, revisión de la información pública disponible, trabajo en equipo, consultas con externos al equipo de trabajo y un documento final con la propuesta para darle seguimiento. Otro ejemplo, es el de las estrategias regulatorias establecidas en este caso por las autoridades sanitarias de EE.UU (FDA) y Europa (EMA), para el desarrollo de productos específicos, con una participación más activa de estas autoridades.17,18
En un análisis global de la estrategia regulatoria, a las 11 recomendaciones de la OMS que nombramos recomendaciones no específicas (Tabla 1), se suman otras 10 que nombramos recomendaciones específicas para PRPs (Tabla 2). El paquete regulador diseñado para Quimi-Hib® en Cuba incluye por tanto 21 requisitos. Estos últimos suman elementos positivos para el desarrollo de la nueva vacuna para y su reconocimiento como vacuna conjugada contra Hib (Tabla 2, filas 1, 2, 9), elementos de trascendencia para la calidad de la misma (Tabla 2, filas 3, 4, 5), elementos relevantes dentro de la caracterización del PRP obtenido (Tabla 2, fila 6), elementos relacionadas con el cuidado del medio ambiente (Tabla 2, fila 8) y a la protección de las poblaciones vulnerables que participan en estudios clínicos (Tabla 2, filas 7, 10).
A partir de la estrategia regulatoria establecida, se llevó a cabo el desarrollo de Quimi-Hib®, que desde su registro sanitario en 2003 a la fecha, ha tenido un uso seguro y eficaz durante más de 15 años, con alta cobertura de vacunación nacional.19) Estos datos respaldan el valor de la estrategia regulatoria desarrollada y la validez de las recomendaciones que en ese desarrollo se formularon e implementaron, por lo que consideramos es de utilidad para desarrolladores/ productores/ evaluadores de estas vacunas.
El Dr. Terris, notable epidemiólogo norteamericano y líder internacional en el campo de la salud pública, conceptualizó en 1988 que la salud pública es la ciencia y el arte de prevenir las dolencias y las discapacidades, prolongar la vida y fomentar la salud y la eficiencia física y mental, mediante esfuerzos organizados de la comunidad para sanear el medio ambiente, controlar las enfermedades infecciosas y no infecciosas (…) así como desarrollar la maquinaria social que le asegure a cada miembro de la comunidad un nivel de vida adecuado para el mantenimiento de la salud.20
En este sentido, la vacuna cubana Quimi-Hib® se inserta dentro de una de las funciones esenciales de la salud pública, la prevención de las enfermedades.
CONCLUSIONES
La estrategia regulatoria desarrollada en este trabajo permitió definir un conjunto de recomendaciones que suple la carencia de regulaciones internacionales y contribuyó a la obtención segura del registro sanitario de la vacuna Quim-Hib® que podría generalizarse a otras vacunas con características similares.
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Financiamiento
Author notes
*Autor para la correspondencia:arlene.rodriguez@cigb.edu.cu
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