El principal componente estructural proteico de las HDL es la apoproteína A-I (ApoA-I), y en menor medida, ApoA-II, ApoA-IV, ApoC, ApoE, ApoJ y ApoM (Figura 1); adicionalmente posee enzimas como la lecitina colesterol acil-transferasa (LCAT), paraoxonasa-1 (PON-1), el factor activador de plaquetas acetilhidrolasa, y las proteínas de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) y de fosfolípidos (PLTP)¹⁰. También se ha descrito que diferentes miRNAs están asociados con las HDL¹¹ y que éstas pueden ser usadas como sistema de transporte para la entrega de miRNAs a células específicas¹². La fracción lipídica está compuesta por ésteres de colesterol, colesterol libre, triglicéridos y fosfolípidos. Las HDL pueden clasificarse según su tamaño, forma y contenido durante su biosíntesis, en partículas pequeñas discoidales (pre-β1 y pre-β2), esféricas intermedias (HDL3) y esféricas maduras (HDL2)¹³. Éstas últimas interactúan con receptores scavenger en el hígado (SR-B1) para descargar el colesterol e iniciar su proceso de excreción¹⁴.

Figura 1
Estructura de las HDL maduras. Molécula esférica compuesta por una monocapa hidrofílica en la que se encuentran fosfolípidos, colesterol libre y apoproteínas, principalmente ApoA-I. Al interior, un núcleo hidrofóbico con triglicéridos y ésteres de colesterol.

Las HDL participan en un proceso denominado transporte reverso, el cual hace parte de la maduración de la macromolécula e implica la transferencia de apoproteínas y lípidos desde y hacia otras lipoproteínas (Tabla 1), y la toma de colesterol de membranas, revertiendo la acumulación en los tejidos. Para la formación de las HDL, la Apo-AI es secretada principalmente por el hígado y el intestino delgado en forma libre, (Figura 2) y rápidamente obtiene pequeñas cantidades de fosfolípidos a través de la proteína transportadora dependiente de ATP 1 (ABCA1), incrementando el contenido lipídico y formando lo que se conoce como HDL pre-β migrante o HDL naciente¹⁵. En este proceso participan además diferentes enzimas como la LCAT, que cataliza la esterificación de los ácidos grasos mediante la transferencia de un grupo acil proveniente de la lecitina al colesterol libre, generando ésteres de colesterol hidrofóbicos, los cuales se desplazan hacia el interior de la lipoproteína¹⁶⁾⁽¹⁷. Igualmente, la CEPT permite que ésteres de colesterol sean transferidos desde las HDL a lipoproteínas ricas en triglicéridos como LDL, y VLDL (very low density lipoproteins).

Figura 2
Metabolismo de las HDL. La ApoA-I es secretada principalmente por el hígado y el intestino y obtiene fosfolípidos, a través de la proteína ABCA1. ApoA-I viaja a tejidos extrahepáticos y obtiene colesterol libre, formando la pre-HDL. El colesterol es transformado a ésteres de colesterol, por acción de la LCAT, y migran al centro de la lipoproteína, dando origen a las formas de HDL esféricas maduras (HDL2 y HDL3). Estos complejos obtienen colesterol libre y fosfolípidos a través de ABCG1 y el receptor SR-B1. Además, intercambian ésteres de colesterol por triglicéridos y apoproteínas con las lipoproteínas LDL y VLDL (que contienen apoB-100) a través de la enzima CEPT, aumentando su contenido lipídico. El proceso es completado por dos vías: i) las HDL2 y HDL3 interactúan con el receptor SR-B1 presente en el hígado y transfiere los ésteres de colesterol o ii) a través de la transferencia de ésteres de colesterol de las HDL a las LDL y éstas a su vez se unen a los receptores de LDL en el hígado. Finalmente, los lípidos en el hígado son transformados en sales biliares que posteriormente son eliminados.

Tabla 1
Lipoproteínas que interactúan con las HDL¹

Las HDL maduras se unen al receptor SR-B1, que se encuentra principalmente en las balsas lipídicas y capta los ésteres de colesterol contenidos en las lipoproteínas, determinando los niveles de HDL en plasma y promoviendo el flujo de colesterol¹⁴. Existen dos mecanismos por los cuales se da el transporte reverso de colesterol. El primero consiste en la unión de las HDL al receptor SR-B1, liberando el contenido de colesterol en el hígado¹⁸; el segundo es a través de la transferencia de ésteres de colesterol a las VLDL y LDL¹⁹, lo cual permite que las LDL se unan a su receptor específico y se dé la endocitosis de estas lipoproteínas.

Los niveles y la composición de las HDL se ven afectados por la acción de algunas citoquinas y moléculas liberadas durante los procesos inflamatorios. En este sentido, citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α e IL-6 disminuyen la expresión de ApoA-I e inducen la expresión de la proteína amiloide A sérica (SAA), la cual cambia la composición de las HDL²⁰, afectando su capacidad antiinflamatoria y antioxidante²¹. Se ha reportado que durante esta fase hay un incremento en la actividad de PLTP y una disminución en la actividad de LCAT, lo que lleva a una disminución de las HDL maduras²². Otras alteraciones que se han evidenciado en la composición de las HDL durante la respuesta inflamatoria son el incremento de los niveles de triglicéridos, colesterol libre, ceramidas y glucosilceramidas, así como la disminución en los niveles de ésteres de colesterol y fosfolípidos, lo que en consecuencia modifica sus funciones²³.

Aunque durante la respuesta inflamatoria aguda se da un cambio en la composición de las HDL que disminuye su capacidad antiinflamatoria, se ha encontrado que algunos componentes inflamatorios pueden ser regulados por esta lipoproteína, como ocurre con los inflamasomas, que son complejos multiproteicos ensamblados en el citosol que favorecen la maduración de las citoquinas proinflamatorias de la familia de la IL-1β²⁴. Estos complejos pueden ser activados por cristales de colesterol, los cuales al ser fagocitados por los macrófagos, inducen una respuesta inflamatoria con la liberación de IL-1β e IL-18²⁵⁾⁽²⁶. Recientemente se ha demostrado que las HDL tienen la capacidad de disminuir la secreción de IL-1 en repuesta al estímulo con cristales de colesterol en macrófagos derivados de monocitos y la línea celular TPH-1; esta reducción podría asociarse con la capacidad de las HDL de modular negativamente la expresión transcripcional de NLRP3 e IL-1β, así como de inducir una mayor estabilidad de la membrana lisosomal reduciendo la activación de la caspasa-1 y el daño mitocondrial²⁷. Por otra parte, dado el papel que tienen las HDL en el trasporte del colesterol, se han realizado diversos estudios para determinar su efecto en las lesiones ateroescleróticas. En ese sentido, ratones deficientes en ApoE, propensos a desarrollar procesos aterogénicos graves, en los que se silenció la expresión de NLRP3, presentan menor desarrollo de placas ateroescleróticas y mayor expresión transcripcional de los receptores ABCA1 y ABCG1, sugiriendo que hay un mayor flujo de colesterol en los macrófagos²⁸. En contraste, la administración de IL-18 en esos ratones, incrementa el tamaño de las lesiones ateroescleróticas²⁹, comprobando el vínculo que existe entre estas dos moléculas. Adicionalmente, la formación de cristales de colesterol en macrófagos alveolares es revertida por la adición de ApoA1 y ApoE³⁰, sugiriendo que las HDL podrían disminuir la activación del inflamasoma, y de esta manera, reducir la aparición de lesiones ateroscleróticas. Adicionalmente, nuestros estudios preliminares sugieren que las HDL promueven la degradación de los cristales de colesterol y contrarrestan su actividad pro-inflamatoria (Datos sin publicar).

Igualmente, se ha reportado que las HDL podrían modular el curso de algunas enfermedades con un componente inflamatorio, como el síndrome coronario agudo, en el cual se presentan bajos niveles de HDL, en comparación con los controles sanos³¹. Dado que uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades ateroscleróticas son los bajos niveles de HDL³², y que estas enfermedades están asociadas con la activación de la respuesta inflamatoria, se sugiere que las HDL podrían participar en la protección de enfermedades cardiovasculares que están mediadas por la activación de moléculas pro-inflamatorias.

Las HDL juegan un papel importante en la inhibición de la oxidación de las LDL, ya que contienen apoproteínas y enzimas con actividad antioxidante, incluyendo PON-1, enzima que dirige la degradación de los ácidos grasos oxidados de las LDL, evitando que se desencadene la producción de citoquinas, mediadores inflamatorios y moléculas de adhesión celular, disminuyendo la respuesta inflamatoria³³. Los estudios en este campo han mostrado que existe una correlación negativa entre la expresión de PON-1 y la progresión de algunas patologías como la ateroesclerosis³⁴, enfermedades coronarias, diabetes mellitus y dislipidemias, en las cuales se presenta un incremento del estrés oxidativo³⁵. Así mismo, en modelos murinos que no expresan PON-1, se ha observado una mayor progresión de las lesiones ateroescleró- ticas, así como menor actividad antioxidante de las HDL, en contraste con los ratones que sobre-expresan esta enzima³⁶, lo que refuerza el papel de esta enzima, unida a las HDL, en la reducción del estrés oxidativo. De igual forma, las HDL tienen la capacidad de inhibir la apoptosis en células endoteliales mediante la activación de la vía Akt/eNOS, las cuales son activadas por apoA-I y la esfingosina 1- fosfato (S1P-1, sphingosine 1- phosphate) al unirse a sus receptores SR-BI y S1P-2, respectivamente. Esta vía inhibe la inducción de apoptosis por la vía intrínseca, ayudando a mantener la integridad endotelial⁵.

Una propiedad importante de las HDL, más específicamente de la ApoA-I, es la capacidad de unirse y neutralizar el lipopolisacárido (LPS)³⁷, que es reconocido por el TLR4 para activar la respuesta inflamatoria caracterizada por la producción de TNF-α, IL-1β e IL-6³⁸. En modelos murinos transgénicos que expresan altos niveles de ApoA-I, se ha observado mayor sobrevida luego de que se induce endotoxemia por inyección peritoneal de LPS, respecto a los controles. Así mismo ratones deficientes en ApoA-I presentan mayor susceptibilidad al desarrollo de sepsis y una mayor producción de citoquinas proinflamatorias³⁹. De igual forma, ratones pre-tratados con HDL y retados con LPS, presentan mayor tasa de sobrevida y expresión reducida de marcadores de inflamación comparados con el control sin tratamiento, sugiriendo un papel protector de las HDL frente a la endotoxemia⁴⁰. Estos resultados concuerdan con los efectos observados en líneas celulares tratadas con HDL, en las cuales disminuye la secreción de citoquinas proinflamatorias en respuesta al LPS (Datos sin publicar).

Un factor importante en la respuesta inmune frente a las bacterias gram negativas es la proteína de unión al LPS (LBP), que media la activación del TLR4, aumentando la respuesta inflamatoria⁴¹. Sin embargo, se ha reportado que la proteína LBP puede tener un efecto dual en la respuesta al LPS⁴¹: transfiriendo el LPS a las HDL, y de ahí a las LDL⁴², o permitiendo su eliminación directa a través del hígado, disminuyendo la respuesta inflamatoria asociada al LPS⁴³. Los niveles plasmáticos de LPS son particularmente importantes en algunas enfermedades como la sepsis, en las cuales se ha observado que el receptor para las HDL, SR-B1, controla la respuesta frente a la endotoxemia, reduciendo la activación de NF-κB⁴⁴. De hecho, en ratones con deficiencia en el receptor SRB1, hay una menor sobrevida cuando se retan con LPS, sugiriendo un papel protector frente a la sepsis⁴⁵. Por otra parte, la expresión del TLR4 se ve disminuida en monocitos activados por LPS y tratados con ApoA-I, en los cuales la integridad de las balsas lipídicas se ve afectada por la inducción de flujo de colesterol⁴⁶, lo que sugiere que las HDL pueden estar induciendo un cambio funcional en estas células, disminuyendo la respuesta inflamatoria frente al LPS. Sin embargo, otros autores han reportado que el LPS puede contrarrestar los efectos de las HDL, reduciendo la expresión de ApoA-I y CETP, el transporte reverso y los efectos antiinflamatorios y antioxidantes de las HDL⁴⁷.

Los macrófagos y las células dendríticas tienen un papel importante en la respuesta inmune. Para ello, en su membrana presentan balsas lipídicas que poseen microdominios ricos en colesterol, esfingolípidos y proteínas, involucradas en procesos de señalización celular, transporte de proteínas y adhesión celular⁸. La función de las balsas lipídicas depende de su composición, por lo que su alteración lleva a la modulación de muchas vías de señalización de la respuesta inmune⁴⁸.

Se ha reportado que las HDL remueven el colesterol libre de las balsas lipídicas, principalmente a través de las proteínas transportadoras ABCA1 y ABCG1⁴⁹, proceso regulado por un heterodímero conformado por los receptores X de hígado y los receptores X retinoides. Este heterodímero induce la sobreexpresión de los genes que codifican para ApoA-I⁵⁰, y las proteínas transportadoras de colesterol en respuesta a oxiesteroles provenientes de la oxidación de las LDL, permitiendo una estimulación del transporte reverso del colesterol⁵¹. Esta remoción de colesterol libre y de esfingomielina mediada por las HDL nacientes a través de ABCA1, lleva a un cambio de composición en las balsas lipídicas, lo que se ha asociado con una disminución de la expresión del marcador CD11b; induciendo alteraciones en la activación, la adhesión, y la dispersión y la migración de neutrófilos y otras células⁴⁸⁾⁽⁴⁹. Se ha encontrado que los macrófagos durante el desarrollo de procesos aterogénicos modulan el metabolismo de lípidos a través de la activación de mecanismos que remueven el exceso de colesterol, llevando a una regulación negativa de la expresión de mediadores inflamatorios como MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) y CD11b⁵². Adicionalmente, la alteración en la composición de las balsas lipídicas de los macrófagos lleva a una reducción de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, el cual es necesario para la activación de linfocitos T^53)(54)(55. De igual forma, las HDL aumentan la producción de prostaglandina E2 y de IL-10 por monocitos, lo que influye negativamente en su diferenciación hacia células dendríticas y de esta forma, se reduce la presentación antigénica⁵⁶.

Otros componentes importantes en la respuesta innata son los TLR, los cuales están involucrados en la formación de lesiones ateroescleróticas⁵⁷. Aunque estos receptores no se encuentran constitutivamente en las balsas lipídicas, una vez que son activados, se localizan en ellas para la señalización intracelular⁵⁸. Sin embargo, la alteración de la composición de colesterol de las balsas lipídicas que ejerce la ApoA-I, lleva a una reducción de la expresión de algunos TLR, así como de los genes inducidos por estos⁵⁹. Otra vía por la cual se ha encontrado que las HDL puede modular la función de los TLR, es la activación del regulador transcripcional ATF3, el cual está involucrado en diferentes vías de señalización y se ha asociado con la inhibición de la expresión de genes blanco⁶⁰. Estos estudios sugieren que las HDL puede modular la función de los TLR mediante la alteración de los microdominios, evitando la migración de los TLR a las balsas lipídicas y posterior activación de las vías de señalización o modulando los reguladores negativos de su señalización, disminuyendo de esta forma el proceso inflamatorio.

Uno de los principales componentes de las balsas lipídicas son los esfingolípidos, a partir de los cuales se generan ceramidas y esfingosina, la cual puede ser fosforilada por una kinasa de esfingosina (SphK, sphingosine kinasa) generando esfingosina 1-fosfato (S1P)⁶¹. Específicamente, se ha encontrado que S1P potencia el crecimiento y la sobrevida de diversos tipos celulares, modulando el ciclo celular y el incremento de la síntesis de ADN⁶². De igual forma se asocia con la movilización de calcio intracelular independiente del inositol trifosfato (IP3)⁶³ y con la disminución de la permeabilidad vascular⁶⁴. De forma interesante, S1P podría intervenir en la modulación de las respuestas inflamatorias, tal como se evidenció en células T CD4⁺ de ratones deficientes en ShpK2, las cuales presentan un fenotipo hiperactivado, así como elevada capacidad proliferativa y de secreción de citoquinas en respuesta al estímulo con IL-2⁶⁵. Además, durante la infección por el virus influenza, S1P reduce la producción de citoquinas pro-inflamatorias y el reclutamiento de células innatas⁶⁶. En contraste, S1P puede también contribuir a respuestas inflamatorias y alérgicas, induciendo la degranulación de mastocitos⁶⁷. Además de inmunomodulador, S1P se ha encontrado correlacionado con los niveles de ApoA-I y apoAII⁶⁸ y es transportado por las HDL unido a ApoM⁶⁹. Aunque no se conoce el mecanismo por el cual las HDL remueven S1P de la membrana, se sabe que estas se unen, haciendo a S1P menos susceptible a la degradación y al unirse a su receptor, el receptor 3 de S1P, inhibe la migración de macrófagos⁷⁰.

El reconocimiento de patógenos por medio de receptores de la inmunidad innata lleva a la activación de las vías del complemento, que inducen la lisis bacteriana, opsonización, quimiotaxis y señalización a través de los TLR. Existe una correlación negativa entre los niveles de HDL y algunos componentes de la cascada del complemento, como C5b-C9⁷¹. De hecho, se ha descrito que las HDL inhiben la formación del complejo de ataque a membrana⁷². Asimismo, estudios de proteómica han mostrado que en individuos con enfermedad arterial coronaria, las HDL se unen a las proteínas del complemento C3 y C4, en mayor medida que en los controles sanos¹⁰. Cabe resaltar que el sistema del complemento ha sido asociado con aterogénesis, por lo que estos mecanismos pueden explicar dicha asociación⁷³. Este mecanismo tiene un papel importante en enfermedades como la ateroesclerosis, donde los cristales de colesterol activan la cascada del complemento, contribuyendo al proceso inflamatorio y de esta forma, a la progresión de la enfermedad. En efecto, a partir de muestras humanas, se observó que los niveles altos de HDL disminuyen la activación del complemento inducida por cristales de colesterol. Estos estudios sugieren que las HDL tiene un papel directo en la inhibición de la activación de la cascada del complemento, así como también un efecto indirecto, al disminuir el colesterol por transporte reverso y evitar la formación de cristales que pueden activar el complemento e inducir inflamación⁷⁴. En conclusión, estos hallazgos sugieren que las HDL y algunos componentes involucrados en su biosíntesis, puedan mediar los procesos de activación, diferenciación y función de las células de la inmunidad.

Tanto las funciones metabólicas como inmunomoduladoras de las HDL pueden participar en la dinámica y progresión de las patologías humanas. Se han reportado niveles reducidos de HDL en enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico⁷⁵, artritis reumatoide⁷⁶, enfermedad de Crohn y artritis psoriática⁷⁷, así como en otros tipos de patologías como ateroesclerosis⁷⁸ y sepsis⁷⁹. Las HDL con composición alterada, pueden desarrollarse en algunas patologías y contribuir con la severidad de la enfermedad. Tal es el caso de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide⁸⁰, quienes presentan HDL con funciones proinflamatorias, las cuales tiene menor capacidad de transportar colesterol, así como alteración de su actividad antioxidante, debido a su menor contenido de ApoA-I y al aumento de enzimas como SAA²⁰. De igual forma, en pacientes con artritis reumatoide, existe una correlación negativa entre los anticuerpos generados contra las LDL oxidadas y los niveles de HDL, y una correlación positiva entre estos anticuerpos y el grado de inflamación⁸¹. Cabe resaltar que en pacientes con lupus eritematoso, los anticuerpos contra las LDL oxidadas están asociados con un aumento en la formación de placas ateroescleróticas⁸².

Otra enfermedad en la cual se ha reportado una alteración en las funciones anti-inflamatorias es la hiperhomocisteinemia. Los estudios señalan que el plasma de los pacientes con esta patología no tiene la capacidad de promover el flujo de colesterol desde los macrófagos cargados con lípidos y que la actividad de la PON1 (enzima contenida en las HDL) está disminuida, en comparación con controles sanos⁸³. De otro lado, en mujeres con síndrome antifosfolípido hay alteraciones en las funciones antioxidantes y antinflamatorias de las HDL, debido a que tienen menor capacidad de regular la producción de especies reactivas del oxígeno y de moléculas de adhesión como ICAM-1 y VCAM-1, así como baja capacidad de inducir la producción de óxido nítrico y menor actividad de la PON-1⁸⁴.

En cuanto a enfermedades cardiovasculares, se han reportado dos polimorfismos en el gen que codifica para la PLTP, la cual que está involucrada en el proceso de maduración de las HDL, que se asocian con un aumento en el número de partículas de HDL de menor tamaño y con un menor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares⁸⁵. En contraste, existen algunos desordenes genéticos que afectan directamente los niveles de HDL, tales como la enfermedad de Tangier, la cual es caracterizada por niveles muy bajos de HDL y el desarrollo de ateroesclerosis a temprana edad. Esta patología se debe a una deficiencia de la proteína ABCA1⁸⁶, la cual es crítica en la formación de las nuevas partículas de HDL. Finalmente, en la deficiencia de CETP, se presentan altos niveles de HDL, pero no se ha reportado su correlación en el control de la enfermedad⁸⁷.

Finalmente, tenemos las enfermedades infecciosas con un componente inflamatorio en su patogénesis, como las infecciones por los virus Dengue y VIH, entre otros. En ambos casos, las HDL se encuentran disminuidas, especialmente en aquellos pacientes con evidencias de progresión, es decir pacientes con signos de alarma en el caso del dengue, o pacientes con altas cargas virales y bajos recuentos de linfocitos T CD4⁺, en el caso de VIH (datos sin publicar).

De esta forma, en las enfermedades donde se presenta alteración de las funciones antiinflamatorias de las HDL, se presenta exacerbación de la respuesta inflamatoria, lo que se relaciona directamente con una mayor severidad y progresión de estas enfermedades.

*Correspondencia: Juan Carlos Hernández; juankhernandez@gmail.com