Las células T helper-17 (Th17) y la IL-17 desempeñan un papel central en la defensa contra las infecciones causadas por bacterias extracelulares y hongos ¹⁵. Sin embargo, en enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la psoriasis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y las enfermedades inflamatorias del intestino, entre otras, hay secreción aumentada y persistente ¹⁶.

Las células Th17 son un subgrupo de linfocitos T CD4+, su diferenciación en humanos es inducida por un entorno inflamatorio de IL-6, IL-1β, IL-21 e IL-23 ^17,18, mientras que el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) parece tener un papel dual entre las células Th17 y las T reguladoras (Tregs) ¹⁸. El linaje Th17 está regulado por factores de transcripción específicos como RORγt y STAT3, que dirigen la transcripción de genes que codifican la producción de citoquinas de una familia de seis miembros (IL-17A a IL-17F), entre las cuales IL-17A (IL-17) es la más representative ^18-20. En determinadas circunstancias, la IL-17 también puede ser producida por otras células como los neutrófilos, linfocitos T citotóxicos (Tc17) linfocitos T γδ, las células T natural killer (NKT) y las linfoides innatas del grupo 3 (ILC3) ^21,22. El receptor de las IL-17A e IL-17F está formado por las subunidades IL-17RA e IL-17RC y se expresa en una variedad de células como fibroblastos, células endoteliales, células epiteliales, tejidos hematopoyéticos y células del músculo liso de las vías respiratorias ^19,23. La union de IL-17 a su receptor induce la producción de citoquinas y mediadores proinflamatorios como IL-1β, IL-6, IL-8, IL-22, IL-23, TNF-α, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-SF), factor estimulante de granulocitos (G-CSF), prostaglandina E2 (PGE2), metaloproteinasas de matriz extracelular, óxido nítrico y quimioquinas (CXCL1, CXCL2, CXCL10, CCL2, CCL7 y CCL20) que median procesos claves como la activación, el reclutamiento de neutrófilos y células Th17 a los sitios de inflamación promoviendo el daño tisular ^19,24,25 (Figura 1).

El potente papel inflamatorio de la IL-17 está sinérgicamente relacionado con la acción de otras citoquinas inflamatorias y la capacidad de reclutar células inmunes ²⁶. La expression ubicua de su receptor (IL-17RA) posibilita que un gran número de células puedan responder al efecto de esta citoquina ²⁷. No obstante, la expresión de las cadenas complementarias del heterodímero (IL-17RB, IL-17RC, IL-17RE) parece ser restringida a compartimientos de células inmunes y no inmunes ²⁸, con actividad y señalización específica que depende del tejido ²⁹. Aunque se han estudiado los efectos que son dependientes de la IL-17 en las células inmunes como los linfocitos B y las células presentadoras de antígeno (APC), la expression diferencial de las cadenas del receptor es aún un tema en discusión, subyacente en funciones biológicas divergentes ²⁸.

Figura 1
La infección por SARS CoV-2 causa hiper-inflamación y aumento de mediadores como IL-1β, IL-6 y TNF-α en los casos de COVID-19 grave. El microambiente proinflamatorio es propicio para que se induzca la diferenciación de las células Th17; adicionalmente, IL-17 también puede ser secretada por otras células perpetuando la inflamación. El bloqueo de la IL-17 y/o su receptor (IL-17R) por anticuerpos monoclonales (mAb) puede reducir la respuesta de tipo IL-17/Th17 en COVID-19. Fuente: creación propia en Biorender.com

En el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la evidencia apunta a la activación de cascadas proinflamatorias con algunos mediadores aún desconocidos; se ha identificado que la IL-17 está implicada en las enfermedades pulmonares inflamatorias y, particularmente, se asocia con la activación e infiltración de neutrófilos en el tejido pulmonar. Su carencia conlleva a una susceptibilidad aumentada de patógenos bacterianos, pero su producción excesiva culmina en la enfermedad autoinmune pulmonar ³⁰.

En el SDRA, infección respiratoria grave e insuficiencia respiratoria, se evidencia una relación entre los niveles de IL-17 alveolar, el daño pulmonar, la gravedad de la enfermedad y el estado de disfunción orgánica ^7,31. La señalización mediada por la IL-17 participa en los procesos claves en la fibrosis pulmonar, mediante la activación directa de los fibroblastos y de señales procoagulantes que estimulan la fibrogénesis ³². Es possible que la IL-17 induzca fibrosis al promover la síntesis, secreción de colágeno y transición del epitelio mesenquimal de las células epiteliales; además, se ha demostrado que IL-17 puede suprimir mecanismos que regulan la fibrosis pulmonar, como la autofagia de las células epiteliales, ³³ y promover la apoptosis de las células del epitelio alveolar ⁹. La IL-17 también puede modular la formación de trombos arteriales ¹¹ y directamente actuar sobre el músculo liso y el epitelio respiratorio, induciendo hiperreactividad bronquial ³⁴. Se ha descrito también que la IL-17, en asocio con la IL-12, ejercen una regulación positiva en la expression de ARNm de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en las células epiteliales respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y COVID-19 grave ³⁵ (Figura 1).

Varios estudios han reportado un aumento en los niveles plasmáticos de IL-17 en los casos de COVID-19 grave ^35-44. Tras un seguimiento de 4 semanas a los casos leves y graves, se encontraron altos niveles séricos de IL-17 y otras citoquinas como IL-6, IL-12, IL-1β, interferon gamma (IFN-γ) e IL-27 en los casos graves, principalmente en la etapa tardía ³⁹. En consecuencia, se ha propuesto que los niveles séricos elevados de IL-1β y TNF-α, observados en pacientes con COVID-19 que ingresaron a unidad de cuidados intensivos (UCI), pueden ser consecuencia de una respuesta de tipo Th17 que, en conjunto, altera la permeabilidad vascular ²⁵.

Los linfocitos Th17, entre otros grupos celulares, permanecen activados en pacientes con COVID-19 grave, con un aumento de IL-17 y de su receptor IL-17RA ³⁶. Se ha demostrado que los pacientes con COVID-19 grave que requirieron de ingreso a UCI tenían, entre otras alteraciones inmunológicas, un aumento en los marcadores activación y senescencia de las subpoblaciones de células T ⁴⁵, así como niveles incrementados de IL-17, comparados con pacientes con infecciones no graves y controles sanos ^43-45. Algunos de estos hallazgos se acompañaron de una mayor producción de IL-17 in vitro^13,45.

El análisis de la sangre periférica y las biopsias post mortem de un paciente con COVID-19 también evidenció un aumento en la frecuencia de células Th17 (CD4+ CCR6+) que explicaría en parte, el grave estado de enfermedad en el paciente ⁴⁶. La carga viral de SARS CoV-2 se ha asociado positivamente con los niveles de IL-17 y otras citoquinas proinflamatorias ³⁷, entre ellas la IL-6. También se ha correlacionado positivamente con las células Th17, la proteína C reactiva y el fibrinógeno ⁴⁷. Se ha propuesto que la IL-17 pudiera considerarse un potencial biomarcador asociado con la lesión pulmonar por su fuerte correlación con la puntuación de Murray ^12,37.

Particularmente, los factores de riesgo y comorbilidades que se asocian con la infección por el SARS CoV-2 y la mortalidad por COVID-19, tales como sexo masculino, edad > 65 años, diabetes mellitus, obesidad, hipertensión arterial, enfermedad renal crónica y miocarditis ^48,49, también tienen una mayor respuesta o señalización de tipo IL-17/Th17 ^7,12,34.

Asimismo, en el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C, multisystem inflammatory syndrome in children), relacionado con la infección por SARS-CoV-2, también se han observado altos niveles de IL-17 en la fase aguda ^50,51. Si bien en uno de los estudios se encontró que la elevación de IL-17 con otras citoquinas y quimioquinas (CD40, IL-6, CXCL5, CXCL11, CXCL1 y CXCL6) parece distinguir a los pacientes con MIS-C de los pacientes pediátricos con COVID-19, gran parte de la fisiopatología del MIS-C es desconocida hasta el momento ⁵¹.

En conjunto, estas evidencias sustentan que el bloqueo de la IL-17 podría ser considerada como un objetivo terapéutico en el COVID-19 ⁴⁵.

Dado que no existe un tratamiento específico para el COVID-19 ⁵² y que los casos graves exhiben un CRS con notable aumento de IL-17 y otras citoquinas (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, IFN-γ, proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), proteína 10 inducida por interferón γ (IP-10), IL-10, proteína C reactiva, CXCL10, dímero D y ferritina) con efectos proinflamatorios como la migración de neutrófilos y monocitos, la activación de cascadas de señalización de citoquinas y quimioquinas, y la conducción al SDRA ^14,53; la utilización de inhibidores de IL-17 podría ser una herramienta adicional para el control temprano del CRS, a su vez que aumentaría la respuesta antiviral de tipo IFN-I, que también se ve afectada por la función proviral de la IL-17 ⁸.

En relación con esto último, también se ha planteado un enfoque alternativo de la terapia anti-IL-17 en los pacientes con COVID-19 y cáncer de pulmón; la IL-6 e IL-17 en sinergia promueven el daño pulmonar y la persistencia viral, inhibiendo la apoptosis de las células infectadas; adicionalmente, IL-17 estimula la producción del factor de crecimiento endothelial vascular (VEGF) en las líneas celulares cancerosas y regula positivamente la secreción de quimioquinas proangiogénicas (CXCL-1-5-6-8) ^54,55. Por su parte, en pacientes con psoriasis se demostró que la terapia anti-IL-17 regula negativamente la expresión de ARNm de ACE2 en la piel. Esto podría significar una reducción del riesgo de COVID-19. No obstante, se necesitan más estudios en este campo ⁵⁶.

Los inhibidores de IL-17 disminuyen los efectos de IL-6 y TNF-α, ofreciendo un mayor espectro terapéutico para el CRS en el COVID-19 ¹⁰; no obstantes, la consideración de su uso en primera línea y en pacientes con estado clínico grave, o grave en etapa tardía, está por determinarse. Al momento, están disponibles brodalumab, anticuerpo monoclonal (mAb) humano inmunoglobulina G (IgG2) con unión a la subunidad A del receptor de IL-17 (IL-17RA), su bloqueo permite inhibir el efecto biológico de IL-17A, IL-17C, IL-17F y otras isoformas ⁵⁷; secukinumab, mAb IgG1 anti-IL-17A ⁵⁸ e ixekizumab, mAb IgG4 anti-IL-17A e IL-17A/F ⁵⁹, aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) para uso en enfermedades como la psoriasis, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante ^7,58. Estos tres biológicos se administran mediante inyección subcutánea ⁵⁸, que permite utilizarlos conjuntamente con otros medicamentos que hasta ahora han demostrado cierta eficacia, o en pacientes con ventilación asistida. Secukinumab e ixekizumab tienen un tiempo de acción rápido, Buena tolerabilidad, alta eficacia y un perfil de seguridad documentado que no incluye la linfopenia, la cual se ha informado en pacientes con COVID-19 ¹⁰. Aunque los estudios con medicamentos antivirals han arrojado resultados discrepantes ⁶⁰, falta por conocerse los de un ensayo clínico controlado y aleatorizado que utilizó Ixekizumab combinado con terapia antiviral para pacientes con COVID-19 ⁽⁶¹.

Actualmente, algunos de estos inhibidores de IL-17 ya están siendo estudiados para el tratamiento del COVID-19 (Tabla 1).

Tabla 1
Ensayos clínicos registrados con inhibidores de IL-17 para COVID-19 (hasta el 20 de diciembre de 2020)

Fuente: creación propia. Adaptado de: Chinese Clinical Trials Register; Clinical Trials-National Institutes of Health (NIH); Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos

*Correspondencia: Margarita Velásquez Lopera; margarita.velasquez@udea.edu.co