Introducción

La evolución y pronóstico de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha cambiado tras la introducción de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART), observándose una disminución de la morbilidad secundaria a infecciones oportunistas y un aumento en la supervivencia del paciente (1-4). Sin embargo, esto ha llevado a el incremento de otras complicaciones asociadas, entre ellas la enfermedad renal crónica (ERC). Hasta el 30 % de los pacientes con infección por VIH, presentan ERC (4,5). Entre las lesiones renales reportadas, se encuentra la nefropatía asociada al VIH (HIVAN, por su sigla en inglés), la nefropatía por complejos inmunes (HIVIC), la microangiopatía trombótica, la nefrotoxicidad secundaria medicamentos, el compromiso renal por infecciones oportunistas, el daño renal por comorbilidades como la hipertensión y la diabetes, etc (4,5).

Desde inicio del siglo XXI, el trasplante renal es considerado una alternativa terapéutica en los pacientes con ERC terminal y VIH. Sin embargo, en Colombia son muy pocos los casos reportados de pacientes trasplantados renales con infección por VIH (4). Lo anterior, debido al miedo de las complicaciones de la inmunosupresión en un paciente ya inmunosuprimido; lo cual incrementa el riesgo de infecciones oportunistas como la tuberculosis e histoplasmosis, ambas infecciones endémicas en nuestra población (6,7). A partir del año 2015 se inició en el Hospital Pablo Tobón Uribe el programa de trasplantes de pacientes infectados con VIH; y en la actualidad se han realizado 3 trasplantes en esta población con resultados favorables. La presente revisión tiene como objetivo revisar la experiencia mundial que existe hasta la fecha de los pacientes trasplantados renales infectados por VIH.

Fuentes de información y estrategias de búsqueda

Se realizaron búsquedas en varias bases de datos electrónicas. Para PUBMED, se emplearon los siguientes términos “(HIV-infected) AND (transplantation)”, “(HIV-infected) AND (kidney transplantation)”, “(HIV-infected) AND (Chronic kidney disease)”, “(HIV-infected) AND (End-stage renal disease)” and “HIV-positive kidney transplant”. Además, se realizaron búsquedas en las bases de datos latinoamericanas LILACS y SCIELO utilizando los términos "HIV”, “kidney transplant”, “trasplante renal” y “VIH”.

VIH y enfermedad renal crónica

La HAART ha mejorado dramáticamente la expectativa de vida de los pacientes infectados por VIH, lo que ha llevado a un incremento en la prevalencia de enfermedades crónicas, entre ellas la ERC (8). La prevalencia de ERC en pacientes con VIH varía de 2,4 % a 17 % en Estados Unidos y Europa, respectivamente. En otras regiones como África este porcentaje puede incrementar hasta un 50 % debido a variaciones genéticas en el gen APOL1, que predispone también a formas más graves de la enfermedad (9-11). El compromiso renal se puede clasificar según el compartimento comprometido (Tabla 1).

Tabla 1

Clasificación de las enfermedades relacionadas con VIH

VHB: Virus hepatitis B, VHC: Virus hepatitis C, PLA2R: Receptor fosfolipasa A2, HIVAN: Nefropatía asociada a VIH, TARV: Terapia antirretroviral, AINES: Antiinflamatorios no esteroideos, VIH: Virus inmunodeficiencia humana. Fuente: tomado y adaptado de (11,12)^.

Se sabe que los pacientes con ERC y VIH experimentan mayor progresión a ERCT, con un riesgo 2 a 20 veces mayor comparado con la población VIH negativa (13,14). Por otro lado, estos pacientes presentan una mayor mortalidad en diálisis, con una menor probabilidad de ingresar a lista de espera para trasplante renal (15-20). Estudios recientes reportan una disminución de la mortalidad en los pacientes con VIH y ERCT que reciben un trasplante renal (21), razón por la cual el trasplante renal se constituye en la mejor estrategia de tratamiento en este grupo poblacional (22).

Requisitos para acceder a trasplante renal en pacientes con VIH y ERCT:

Los requisitos para que un paciente con VIH y ERCT pueda optar por un trasplante de riñón, son los siguientes (12,23,24).

• Cumplir los criterios estándar para trasplante de cualquier órgano

• Recuento de CD4 > 200 células por mm³

• Carga viral indetectable bajo HAART

• Adherencia documentada con un régimen estable de HAART

• Ausencia de desgaste crónico o desnutrición grave

• En los pacientes con coinfección por virus de hepatitis C (VHC) o hepatitis B (VHB), debe haber ausencia de cirrosis o fibrosis avanzada. En todos los pacientes con coinfección con virus hepatotropos, se debe evaluar el estado de la enfermedad hepática con elastografía o biopsia hepática. Si hay cirrosis, estos pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para descompensación hepática y potencialmente excluidos, a no ser que se consideren candidatos a trasplante combinado hígado - riñón.

• Garantía de seguimiento estricto y de acceso a la terapia inmunosupresora.

• Ausencia de infección oportunista o malignidad activas.

• Si hay neoplasias como sarcoma de Kaposi cutáneo, carcinoma in situ anogenital, carcinoma basocelular o de células escamosas en piel, y tumores sólidos que recibieron tratamiento con intención curativa, debe haber un período libre de enfermedad de por lo menos 5 años antes del trasplante.

• Si hay antecedente de carcinoma de células renales, debe haber un período libre de enfermedad de por lo menos dos años antes del trasplante.

Contraindicaciones absolutas: Antecedente de leucoencefalopatía multifocal, criptosporidiosis crónica, linfoma primario del sistema nervioso central, sarcoma de Kaposi visceral, infección fúngica multirresistente o aspergilosis pulmonar.

Terapia inmunosupresora utilizada en el trasplante renal

Los pacientes que no reciben terapia de inducción tienen mayor riesgo de rechazo agudo (25). Los dos agentes más estudiados y utilizados para la inmunosupresión de inducción son la timoglobulina y el basiliximab (anti-ILR2). Existe controversia sobre cuál es el mejor esquema, teniendo en cuenta la balanza de riesgo de rechazo versus riesgo de infección. La timoglobulina es menos utilizada en los pacientes con VIH debido al temor de mayor riesgo de infecciones al depletar el recuento de CD4, aunque hay evidencia que demuestra menor riesgo de rechazo agudo (23,26-28). Por otro lado, los anti-ILR2 han mostrado incrementar el recuento de CD4 y no se han asociado con efectos adversos en los pacientes con VIH (29).

En el estudio HIV-TR, 51 % de los pacientes recibieron inducción con anti-ILR2, y 32 % timoglobulina; esta última se asoció con mayor pérdida del injerto (Hazard Ratio HR: 2,8) y mayores tasas de infecciones serias (2). En otro estudio el riesgo de rechazo fue similar en los pacientes que recibieron timoglobulina, sin demostrar diferencias entre la población VIH positiva y negativa (aRR 1,16,95 % IC 0,41 - 3,35) (30). En la actualidad no existe consenso sobre cuál es el mejor esquema de tratamiento de inducción y el protocolo varía con cada centro. Basado en estos estudios, tanto la timoglobulina como los anti-IL2R son opciones adecuadas, tal vez reservando la terapia con depletores de linfocitos para pacientes con alto riesgo inmunológico (22,31).

En la actualidad se desconoce cuál es la mejor terapia inmunosupresora de mantenimiento en esta población. Los esquemas más estudiados incluyen esteroides, inhibidores de calcineurína (CNI) como ciclosporina o tacrolimus y Micofenolato mofetil (MMF) que además del efecto inmunosupresor tienen potenciales efectos antivirales (Tabla 2) (22,32). Inicialmente, la ciclosporina era el CNI de elección con base en la potente actividad antiviral y menores efectos adversos diabetogénicos (31,33,34). Sin embargo, otros estudios han reportado mayor riesgo de rechazo con el uso de ciclosporina al compararlo con tacrolimus, por lo cual este último es el tratamiento de elección en la actualidad (2,35).

Tabla 2

Efectos antivirales de los medicamentos inmunosupresores más usados en terapia de mantenimiento

Fuente: modificado de (22,33,36)

Una alternativa a los CNI es el inhibidor de mTOR sirolimus. Este medicamento tiene la ventaja de ser menos nefrotóxico y producir menores efectos adversos en el metabolismo de la glucosa. Adicionalmente, es un agente antiproliferativo efectivo contra el sarcoma de Kaposi, potencia el efecto de las terapias antirretrovirales al disminuir la expresión de receptores CCR5 en los linfocitos T CD4+, actúa de forma sinérgica con los antirretrovirales maraviroc y enfuvirtide, y se ha asociado con menores niveles de ADN del virus en células plasmáticas en el período postrasplante (22,33-35,37). Sin embargo, en el estudio de Locke y colaboradores, la terapia con sirolimus se asoció a un mayor riesgo de rechazo agudo a 1 año (RR 2,15, IC 95 %: 1,20-3,86) (30).

El uso de belatacept es otra alternativa llamativa debido a la ausencia de interacciones farmacológicas y menor nefrotoxicidad. Se ha reportado su uso en dos casos con adecuados desenlaces (38,39), sin embargo, la información limitada evita dar recomendaciones sobre su uso (22).

Teniendo en cuenta todo lo anterior, nuestra sugerencia como régimen de mantenimiento incluye los medicamentos: tacrolimus, micofenolato y corticosteroides (22,31).

Desenlaces del injerto renal y el paciente

Previo a la era HAART, los pacientes que eran sometidos a trasplante renal tenían peores desenlaces, con una mortalidad general del 50 %. Con el advenimiento de la HAART, se logró un mejor desenlace en este grupo poblacional, obteniendo supervivencias del injerto y paciente similares a la población sin VIH (2,36,40-48).

Estudios previos reportan una supervivencia de los pacientes al año y 3 años entre 94,6 %-96,1 % y 88,2 %-92 % respectivamente; y una supervivencia del injerto al año y 3 años de 90 % - 90,4 % y 73,7 % - 82,6 %, respectivamente (2,26). Porcentajes similares a los reportados en la población control (2). Un metaanálisis publicado en el año 2019, en el cual se incluyeron 27 estudios y 1670 pacientes transplantados renales con diagnóstico de VIH, se observó que la supervivencia del paciente y del injerto un año posterior al trasplante fue de 97 % (CI 95 %: 95 % - 98 %) y 91 % (CI 95 %: 88 % - 94 %) respectivamente (49).

Complicaciones

1) Rechazo agudo

A pesar de que las tasas de supervivencia del injerto y del paciente son similares a las de la población general, se ha observado que las tasas de rechazo son 2-3 veces más altas en los pacientes infectados con VIH (40,50)_.

En el estudio HIV-TR, la incidencia de rechazo fue del 31 % y 41 % al año y 3 años respectivamente, comparado con 12,3 % al año en la población trasplantada renal VIH-. Entre las variables asociados a un incrementado de rechazo fueron donante fallecido, uso de ciclosporina y el antecedente de un rechazo previo (2). En los estudios europeos en los que la mayoría de los pacientes recibieron inducción con anti-IL2R y metilprednisolona, y mantenimiento con CNI, MMF o azatioprina, se reportaron tasas de rechazo entre 15 %-44 % (47,48).

No es clara la causa de por qué estos pacientes presentan mayores tasas de rechazo agudo. Se han propuesto varias teorías como interacciones entre la terapia antirretroviral y CNI con menores niveles séricos de estos últimos; la administración de menores dosis de inmunosupresión para prevenir complicaciones infecciosas; estimulación de las células T de memoria alorreactivas; y mayor prevalencia de aloanticuerpos HLA (32). Igualmente, se ha propuesto que una mayor duración de supresión viral previo al trasplante (> 2 años) tiene un impacto favorable en la incidencia y tiempo del rechazo (51).

2) Infecciones

Complicación temida en este grupo de pacientes. Sin embargo, las infecciones oportunistas (IO) y otras condiciones definitorias de SIDA han sido reportadas con poca frecuencia después del trasplante. Estudios observacionales han mostrado que los pacientes VIH+ no tienen un riesgo significativamente mayor de presentar infecciones oportunistas (IO), esto debido a la profilaxis disponible, monitoreo estrecho y tratamientos oportunos (52,53). Por el contrario, estos pacientes presentan más frecuentemente infecciones bacterianas comunes y son una causa importante de morbilidad y mortalidad (22,54,55).

En el estudio HIV-TR, se reportaron infecciones que requirieron hospitalización en el 38 % de los casos, de las cuales, 69 % fueron bacterianas, 9 % fúngicas, 6 % virales y 1 % protozoarias. Los sitios más comunes de infección fueron tracto genitourinario, tracto respiratorio y torrente sanguíneo; el 60 % de las infecciones ocurrió en los primeros 6 meses después del trasplante (2). Kucirka y colaboradores, reportan la presencia de infecciones en el 50 % de los pacientes VIH+ trasplantados, sin encontrarse diferencias entre el esquema de inmunosupresión utilizado (25).

La infección por virus BK es una complicación frecuente en el trasplante renal debido al estado general de inmunosupresión. De forma interesante, no se ha observado un incremento en las infecciones por este virus. Sin embargo la tamización postrasplante para BK virus en este grupo poblacional se debe realizar siguiendo las mismas recomendaciones que en los pacientes VIH- (55).

Similar a los pacientes VIH-, los trasplantados VIH+ deben recibir regímenes profilácticos para la prevención de infecciones oportunistas postrasplante que incluya cubrimiento contra P. jiroveci, citomegalovirus (CMV) y patógenos fúngicos (Tabla 3). Se debe considerar seguimiento y estudio de coinfección con Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis en pacientes que viven en zonas endémicas (22,55,56). Adicionalmente, se debe realizar profilaxis primaria o secundaria de acuerdo con los antecedentes de IO y el recuento de CD4 según las guías de VIH (57). Se recomienda evaluar el estado de vacunación previo al trasplante y actualizar el esquema según lo recomendado (58). Por último, todos los candidatos a trasplante a renal deben ser evaluados para tuberculosis latente, y aquellos con una exposición conocida requieren tratamiento con isoniazida si no se completó en el período pretrasplante (23,55).

Tabla 3

Profilaxis de infecciones oportunistas en receptores de trasplante VIH+

TMP/SMX: trimetroprim/sulfametoxazol, DS: doble potencia, SS: potencia simple, VO: vía oral, Ig: inmunoglobulina, CMV: citomegalovirus, IV: intravenoso, TARV: terapia antirretroviral, TB: tuberculosis. IGRA: ensayo de liberación de interferón gamma. Fuente: tomado y adaptado de (22,23,59)

3) Neoplasias

La incidencia de malignidad después de trasplante de órgano sólido en pacientes VIH+ no parece ser significativamente diferente de la población VIH-, aunque si parecer haber una mayor frecuencia y progresión en las neoplasias cervicales y anales asociadas al virus del papiloma humano (VPH) (2,33,56,60)^. Se recomienda tamización regular para neoplasias cervicales y anales relacionadas con VPH, así como tamización según las recomendaciones en la población general (24,55).

Tratamiento antirretroviral e interacciones farmacológicas

Las metas de la terapia antirretroviral son proporcionar una supresión continua del virus, asegurar niveles terapéuticos de los inmunosupresores y minimizar toxicidades sumatorias con otros medicamentos (23,34). Las interacciones con la terapia antirretroviral pueden resultar en niveles supraterapéuticos o subterapéuticos de los inmunosupresores, lo que se requiere monitoreo estricto para evitar tanto rechazo como toxicidad (28,61). Las principales interacciones farmacológicas y algunas consideraciones de la terapia antirretroviral se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4

Principales interacciones farmacológicas y consideraciones de TARV

↑: Aumento, ↓: Disminución, CNI: Inhibidores de la calcineurina, NNRTI: Inhibidores no nucleótidos de la transcriptasa reversa. MMF: Micofenolato mofetil. Fuente: tomado y adaptado de (23,59-62)

Los inhibidores de la proteasa (IP) así como los potenciadores ritonavir y cobicistat son potentes inhibidores de la citocromo CYP3A4 y la glicoproteína P. Como los inhibidores de la calcineurina y los inhibidores mTOR son metabolizados a través de estas vías, al administrarlos de forma simultánea con los IP, se incrementan sus concentraciones en sangre requiriendo reducción en la dosis, extensión en la frecuencia de administración o ambos para reducir toxicidad (33,59,61-63). Todo lo anterior lleva a administración de dosis irregulares y subtratamiento; además, la curva farmacocinética de estos inmunosupresores no muestra el patrón normal pico-valle, sino que semeja una línea plana, lo que lleva a una menor área bajo la curva de exposición a pesar de niveles valle similares. Esto puede explicar en parte el incremento en las tasas de rechazo agudo que se observa en los pacientes VIH+ (31,55,61,64).

Por este motivo, no se recomiendan los regímenes con IP o cobicistat en este grupo poblacional. Si se identifica que un paciente está recibiendo alguno de estos medicamentos, se debe evaluar en conjunto con infectología si hay un algún antecedente de resistencia que contraindique el cambio en el tratamiento. Si el régimen antirretroviral no puede ser modificado, se requieren ajustes de la dosis en los CNI y los inhibidores mTOR. Para el tacrolimus se recomienda una dosis de 1-2 mg en el período peritrasplante; 0.5 mg 3-5 días posterior al trasplante y cuando los niveles de tacrolimus se estabilicen; una dosis de 0,25-1 mg una o dos veces por semana. Con el sirolimus se recomienda una dosis de 0,5-1 mg una vez por semana. No hay datos con everolimus, pero teniendo en cuenta la vida media similar al sirolimus, se recomiendan ajustes parecidas en la dosis. Con ciclosporina se recomiendan dosis de 15-25 mg dos veces al día (22,23). Se debe tener en cuenta que si se suspenden los IP se puede generar un rechazo agudo (16). Han surgido estudios tratando de estimar la dosis requerida de CNI en el período pretrasplante para evitar estos efectos adversos en el postrasplante (59,61,65,66).

Otras interacciones farmacológicas que deben tenerse presente con los IP incluyen los azoles y macrólidos, que son inhibidores de la citocromo CYP3A4, y los inhibidores de bomba de protones, que reducen la absorción y concentraciones séricas del atazanavir (24).

Por otro lado, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTI) son inductores de la CYP3A4 y pueden causar disminución en los niveles de los CNI y mTOR, efecto que se observa principalmente con nevirapina y efavirenz. Sin embargo, es cuestionable si esta interacción lleva a cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de estos inmunosupresores. La mayoría de los datos disponibles sugieren que se requiere un mínimo ajuste de dosis, o incluso, que no se necesitan ajustes en la dosis de los inmunosupresores (22,23,61,62,67,68).

Los inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa (NRTI) no son sustratos de la citocromo P450 u otras enzimas o transportadores hepáticos, por lo que no están involucrados en interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. Sin embargo, se han observado algunas interacciones farmacodinámicas entre MMF y algunos NRTI (61,67,69). Se debe tener presente que muchos de los NRTI requieren ajuste de dosis según la tasa de filtración glomerular. Además, tenofovir fumarato puede estar asociado a nefrotoxicidad, principalmente en pacientes con factores de riesgo y en combinación con otros nefrotóxicos como CNI, por lo que se recomienda evitar su uso o utilizarlo con cuidado en esta población (29,32,62), o sustituirlo por tenofovir alafenamida con menor potencial nefrotóxico; sin embargo, su uso no parece estar asociado con mayor falla del injerto (70).

Los inhibidores de la integrasa no son metabolizados por la citocromo P450 o la glicoproteína P, lo que evita las interacciones farmacológicas complejas y permite su administración de forma segura en los pacientes trasplantados VIH+ (31,40,59,71-74). Es por esto que los regímenes basados en inhibidores de la integrasa son los de elección en los pacientes trasplantados VIH+ (22). Sin embargo, se deben tener algunas consideraciones con el uso de estos medicamentos. Raltegravir está asociado con una baja barrera genética para resistencia lo que limitaría su uso, aunque aún no hay datos de seguimiento a largo plazo. Elvitegravir tiene una alta barrera genética para resistencia, pero viene potenciado con cobicistat, que es un potente inhibidor de la citocromo CYP3A4, por lo que posiblemente no sea el régimen de elección en pacientes recibiendo CNI o inhibidores de m-TOR. Por último, Dolutegravir tiene una alta barrera genética para resistencia; puede elevar falsamente las concentraciones de creatinina sérica al inhibir su secreción tubular (55,61,62)^.

Debe tenerse en cuenta que los pacientes coinfectados con el VHB requieren tratamiento para el virus hepatotropo antes y posterior al trasplante (75). Las guías recomiendan que estos pacientes reciban HAART que incluya dos medicamentos con actividad contra HBV, específicamente, tenofovir más lamivudina o emtricitabina, teniendo presente que se prefiere tenofovir alafenamida por su perfil de seguridad en cuanto a menor toxicidad renal y ósea. Igualmente, todos los pacientes con coinfección VIH/VHC deben ser tratados con antivirales directos para VHC (22,55).

Seguimiento

El recuento de CD4 y carga viral deben realizarse al mes postrasplante y luego cada 2-3 meses. En pacientes con viremias persistentes se deben realizar pruebas genotípicas y fenotípicas de resistencia (22). Se debe realizar un monitoreo estrecho para rechazo agudo y la biopsia es el estándar de oro para evaluar la disfunción del injerto (22,40).

Como ya se mencionó, se debe hacer tamización de neoplasias según la población general, así como tamización regular para neoplasias cervicales y anales relacionadas con VPH (40,55).

Igualmente, se debe hacer un seguimiento de los posibles efectos adversos metabólicos y cardiovasculares de los inmunosupresores y antirretrovirales, como son hipertensión arterial, dislipidemia y diabetes mellitus; así como seguimiento de los efectos adversos específicos de cada uno de los medicamentos utilizados (29,40,55).

Conclusión

El trasplante renal es una opción terapéutica segura y efectiva en los pacientes con infección por VIH con ERCT, que cumplen los requisitos estrictos exigidos para esta población. Sin embargo, estos pacientes pueden presentar otras complicaciones post trasplante renal, entre ellas, la presencia de rechazo del injerto, infecciones, neoplasias e interacciones medicamentosas. Estos pacientes requieren un manejo multidisciplinario, el cual incluye grupo de trasplante renal sumado al acompañamiento del servicio de infectología de trasplantes.

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Notas

Notas de autor

*Correspondencia: Lina María Serna, linasernahiguita@gmail.com

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