Resumen: La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema global de salud pública. Se estima que 58 millones de personas tienen infección crónica con riesgo de desarrollar cirrosis o carcinoma hepatocelular. Desde el descubrimiento del VHC en 1989, la búsqueda de un tratamiento para lograr el aclaramiento viral ha sido uno de los principales objetivos de investigación, por lo cual esta revisión se enfoca en los diferentes tratamientos para la infección por VHC. En los años 80 se iniciaron las terapias con interferón alfa, y posteriormente interferón alfa pegilado en monoterapia o en combinación con ribavirina; sin embargo, la respuesta viral sostenida (RVS) solo se lograba en un limitado porcentaje de los pacientes. En 2011 fueron aprobados los antivirales de acción directa (AAD) de primera generación, y en los últimos 10 años se han desarrollado nuevos AAD con tasas RVS superiores al 95 %. Sin embargo, recientemente se han reportado mutaciones asociadas a resistencia a los AAD, especialmente en los genotipos de VHC 1, subgenotipo 1a y 3. Es importante anotar que el aclaramiento viral luego del tratamiento con AAD no elimina el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis hepática.
Palabras clave: Antivirales, Interferones, Respuesta virológica sostenida, VHC, Hepatitis C.
Abstract: Hepatitis C virus (HCV) infection is a global public health concern. An estimated of 58 million people with chronic HCV infection are at risk of developing cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Since the discovery of HCV in 1989, the search for a treatment to achieve viral clearance has been one of the main research goals, which is why this review focuses on the different treatments for HCV infection. In the 80s, therapies with interferon-α, and pegylated interferon-α in monotherapy or combination with ribavirin began. However, sustained viral response (SVR) was achieved in a limited percentage of patients. First-generation direct-acting antivirals (DAAs) were approved in 2011, and new DAAs with SVR rates greater than 95% were developed in the last 10 years. However, mutations associated with resistance to DAAs have recently been reported, especially in HCV genotypes 1, subgenotype 1a, and 3. Finally, it is important to note that viral clearance after DAA treatment does not eliminate the risk of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis.
Keywords: Antiviral agents, HCV, Interferons, Sustained Virological Response.
Artículo de revisión
Tratamiento de la infección del virus de la hepatitis C: de la terapia con interferón a los antivirales de acción directa
Treatment of hepatitis C virus infection: From therapy with interferon to direct-acting antivirals
Laura Lopera
Carolina Posada
Melissa Montoya-Guzmán
Received: 23 November 2021
Accepted: 15 May 2022
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud pública a nivel global. La Organización Mundial de la Salud estima que hay 58 millones de personas con hepatitis C crónica y alrededor de 299.000 muertes por año asociadas a hepatopatías terminales como cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC) (1). Entre el 15 % y el 45 % de las personas infectadas con este virus logra el aclaramiento viral espontáneo; sin embargo, entre el 60 % y el 80 % desarrolla infección crónica. El riesgo de progresión a cirrosis es del 15 % al 30 %, y a CHC del 1 % al 3 % (1).
Antes del descubrimiento del VHC en la década de los 80, la hepatitis C se conocía como hepatitis no-A no-B de transmisión parenteral (2,3). Los avances en el estudio de la estructura viral, el ciclo de replicación, la patogénesis e historia natural de la infección han permitido el progreso en el desarrollo del tratamiento (1,4).
El tratamiento antiviral frente al VHC incluye terapia con interferón (IFN) y antivirales de acción directa (AAD), y su objetivo es la respuesta viral sostenida (RVS) con niveles de ácido ribonucleico (ARN) del VHC indetectables luego de 12 a 24 semanas al final del tratamiento (aclaramiento viral) y con niveles séricos normales de transaminasas (5,6). La respuesta al tratamiento se puede clasificar del siguiente modo (7,8):
Respuesta viral rápida: ARN viral indetectable en la semana 4 de tratamiento.
Respuesta viral temprana (RVT): completa (ARN viral indetectable en la semana 12 de tratamiento) o parcial (disminución de la carga viral en más de 2 log en la semana 12 de tratamiento).
Respuesta viral sostenida: ARN viral indetectable luego de 12 a 24 semanas después de finalizar el esquema del tratamiento.
Rebrote o breakthrough: ARN viral indetectable durante el tratamiento con una reaparición del ARN viral que no es causada por una nueva infección por VHC.
Recidiva o recaída: ARN viral indetectable al finalizar el tratamiento, pero detectable a las 24 semanas.
Sin respuesta: ARN viral detectable, sin disminución del nivel sérico de transaminasas durante el tratamiento.
El presente artículo es una revisión de los principales esquemas de tratamiento para la infección por VHC. Se examina su blanco molecular, mecanismo de acción, efectos adversos, resistencia y barreras genéticas.
El VHC pertenece al género Hepacivirus, familia Flaviviridae (4). Es un virus envuelto, con genoma de 9,6 kb de ARN de cadena sencilla y polaridad positiva. El genoma de VHC posee un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica para una poliproteína que es procesada por proteasas celulares y virales para generar tres proteínas estructurales y siete no estructurales (4).
Las proteínas estructurales son Core, que es la subunidad estructural de la cápside, y las glicoproteínas de la envoltura E1 y E2, necesarias para la adhesión al receptor celular, la entrada y fusión con la membrana del endosoma (9). Las proteínas no estructurales son: la viroporina P7, la proteasa de serina NS2, la proteasa de serina-NTPasa/RNA helicasa NS3, el cofactor NS4A, NS4B (necesario para la formación del complejo de replicación y de la red membranosa), la fosfoproteína NS5A (que modula la replicación y ensamblaje), y la polimerasa dependiente de ARN NS5B (9) (Tabla 1). Esta polimerasa viral no tiene actividad correctora, por lo cual es responsable de la variabilidad genética del VHC. Este es uno de los virus ARN con mayor diversidad genética: hasta el momento cuenta con ocho genotipos y más de 100 subgenotipos (4,2).
En los años 80 se inició el manejo de la hepatitis C crónica con IFN-α (10). Sin embargo, la respuesta era transitoria y la RVS se lograba en menos del 20 % de los casos (11,12). Posteriormente, se planteó la terapia con IFN-α o IFN-α pegilado, unido a una molécula ramificada de polietilenglicol (IFN-2a) o a una molécula linear de polietilenglicol, (IFN-2b) en monoterapia o en combinación con ribavirina. El IFN pegilado tiene una vida media más prolongada y mantiene las concentraciones en suero más estables, lo cual otorgó una gran ventaja a este tratamiento (13,14).
En cuanto a la RVS, el IFN pegilado en monoterapia lograba una tasa de RVS de entre el 6 % y el 16 %, mientras que al combinarse con ribavirina esta aumentaba hasta el 50 % y el 60 %. En la Tabla 2 se presentan los estudios más importantes realizados para evaluar el tratamiento con IFN, IFN pegilado o terapia combinada con ribavirina.
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La ribavirina está contraindicada en mujeres gestantes (15). Como efectos adversos del esquema con IFN e IFN pegilado se describen el síndrome pseudogripal (dolor de cabeza, mialgia, fatiga, fiebre y escalofrío), depresión, insomnio, neutropenia, anemia y trombocitopenia (15). El régimen terapéutico con ribavirina debe evitarse en individuos con insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular isquémica y enfermedad cerebrovascular (15). Las contraindicaciones y efectos secundarios de ambos tratamientos se presentan en la Figura 1.
El uso de AAD en la última década ha logrado cambios en el tratamiento de la infección por el VHC (32,33). En 2011 fueron aprobados los AAD de primera generación (telaprevir y boceprevir) (34,35), y a partir del 2013 se introdujeron los AAD de segunda generación con algunas ventajas, entre las que se incluye que tienen menos efectos adversos, son de administración oral, son efectivos para todos los genotipos y que pueden ser usados con éxito en pacientes con cirrosis avanzada e hipertensión portal (34).
De acuerdo con su mecanismo de acción, los AAD se clasifican en cuatro grupos (Figura 2): inhibidores de la proteasa (NS3/4A), inhibidores nucleósidos de NS5B, inhibidores no nucleósidos de NS5B e inhibidores de NS5A.
Estas moléculas fueron los primeros AAD en ser desarrollados y actúan como inhibidores competitivos uniéndose al sitio catalítico de NS3 (32) y bloqueando la actividad del complejo NS3-NS4A en el procesamiento de la poliproteína del VHC (Tabla 3) (33,34).
El telaprevir (TVR) y el boceprevir (BOC) fueron los inhibidores de proteasa de primera generación de tipo cetoamida-lineal recomendados para el tratamiento en combinación con IFN y ribavirina, debido a la baja barrera a la resistencia si se utilizaban en monoterapia (32,35). Este tratamiento debe ser administrado cada 8 horas, sumado al IFN y a la ribavirina, lo que dificulta la adherencia al tratamiento (33-35).
Posteriormente, fueron autorizados los compuestos macrocíclicos simeprevir (SMV) y asunaprevir (ASV) (32). Con el objetivo de mejorar la barrera genética de los AAD y su eficacia con diferentes genotipos del VHC, se desarrollan los AAD de segunda generación como paritaprevir (PTV), grazoprevir (GZR), glecaprevir (GLE), y voxilaprevir (VOX) (32,36). El GZR y el GLE son fármacos pangenotípicos y son recomendados por varias guías en combinación con otros AAD (Tabla 4) (37-39).
La fosfoproteína NS5A es una proteína pleiotrópica que participa en la replicación del genoma viral, ensamblaje y salida de la partícula viral (2,32). La proteína NS5A presenta una hélice alfa que se une a las membranas intracelulares, como la del retículo endoplasmático (RE), y tres dominios (D1-D3) (2,32). D1 es un dominio de unión al RNA, mientras que D2 y D3 son dominios involucrados en la replicación viral que interactúan con factores celulares y virales (32,40).
Entre los medicamentos pertenecientes a este grupo se encuentran el daclatasvir (DCV), ledipasvir (LDV), ombitasvir (OMV), elbasvir (ELB), velpatasvir (VEL), y pibrentasvir (PIB) (33-35) (Figura 2). Aunque el mecanismo de acción no ha sido completamente dilucidado, estos AAD se unen al dominio D1 e inhiben cambios configuracionales y, adicionalmente, pueden inhibir su función de fosforilación y la formación de los cuerpos membranosos necesarios en la replicación del VHC (41,42).
Estos medicamentos se caracterizan por ser eficaces y pangenotípicos; sin embargo, poseen una baja barrera a la acumulación de mutaciones y se han descrito diferentes variantes asociadas a la resistencia (VAR), como cambios de metionina por alanina, glicina o treonina en la posición 28 (M28A/G/T); en la posición 30 de glutamina por ácido aspártico, ácido glutámico, entre otros (Q30D/E/G/H/K/L/R); en la posición 31 de leucina por fenilalanina, metionina o valina (L31F/M/V) en la región entre el N-terminal y la hélice alfa; y cambio en la posición 93 de tirosina por cisteína, histidina, asparagina o serina (Y93C/H/N/S) en el D1, que da como resultado una disminución en la eficacia del tratamiento (32).
El LDV, disponible desde el 2014 en terapia combinada con sofosbuvir (SOF), es uno de los esquemas más utilizados alrededor del mundo, dado que tiene pocos efectos adversos, buena
tolerancia y presenta una tasa de RVS superior al 95 % (35,39,43). El esquema SOF/LDV puede utilizarse en casos con o sin diagnóstico de cirrosis, con trasplante hepático y con falla terapéutica previa (35,39,43,44).
El DCV, al igual que el LDV, suele usarse en combinación con SOF y está disponible desde el 2015. Se han reportado VAR en pacientes infectados con VHC genotipo 3, así como respuesta disminuida en casos con VHC subgenotipo 1a, por lo que el esquema de tratamiento puede variar entre 12 a 24 semanas (35).
El ELB y el VEL son inhibidores de NS5A, incorporados desde 2016. El primero se utiliza en combinación con GZR, con una duración de 12 semanas; sin embargo, las VAR reportadas pueden afectar la eficacia de la terapia (33,34). ELB está indicado en casos con o sin tratamiento previo, con cirrosis compensada o sin cirrosis, y con coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y VHC (33,34). Debe evitarse en pacientes con enfermedad hepática descompensada, debido a que puede provocar un aumento en el nivel de transaminasas (45).
VEL se caracteriza por ser pangenotípico y suele usarse con SOF y SOF/VOX (34). En ensayos clínicos el tratamiento con SOF/VEL presentó una RVS a las 12 semanas del 95 % al 99 % en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada (46,47), del 83 % al 86 % con cirrosis descompensada y del 94 % en casos con terapia con adición de ribavirina (48).
En el 2017 se introdujo la combinación GLE/PIB en los esquemas de terapia pangenotípicos. En pacientes que recibieron GLE/PIB durante 8 semanas, las tasas de RVS fueron del 98 % y del 93 % en casos de infección con el VHC genotipo 2 y genotipos 4, 5 o 6, respectivamente (49). Estos resultados son similares a los obtenidos con 12 semanas de terapia: 99,5 % y 99 % respectivamente (49). Este esquema puede usarse en pacientes sin tratamiento previo o con falla a otro tratamiento y en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada, aunque tiene contraindicaciones en casos con cirrosis Child-Pugh B o C (49,50).
Este grupo de medicamentos corresponde a inhibidores de la polimerasa, nucleósidos (IN) o no nucleósidos (INN) (32). Los IN compiten con los trifosfatos de ribonucleósido (rNTPs) y son incorporados en el ARN viral durante la síntesis por actividad de la polimerasa viral. Esta incorporación interrumpe la síntesis por impedimento estérico (32). Los INN son inhibidores no competitivos que se unen al sitio alostérico de la polimerasa viral, lo cual induce un cambio estructural en la proteína y afecta su función (Figura 2) (32,35).
Dado que la función de la polimerasa viral es indispensable en el ciclo de replicación del VHC, las mutaciones en la secuencia suelen afectar negativamente el fitness de estas variantes (32), por lo cual NS5B suele ser una proteína muy conservada entre los diferentes genotipos, y por tanto los inhibidores de NS5B generalmente son pangenotípicos (51).
El SOF es un análogo de uridina, con una alta barrera a la resistencia, por lo cual está recomendado como tratamiento de primera línea. Como se ha mencionado, el SOF suele usarse en combinación con otros AAD. Su administración es oral, una vez al día, lo que facilita la adherencia a la terapia (52,53).
Entre los efectos secundarios de este fármaco se describe fatiga, náuseas, cefalea e insomnio. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad renal en estado terminal, especialmente si este se suministra con un betabloqueador, debido a que el SOF es de eliminación renal y existe riesgo de bradicardia grave y paro cardiaco (52,54).
El dasabuvir (DSV) es un derivado de aril-dihidrouracilo, de la clase de pirimidona que tiene como blanco un dominio de la NS5B (55). Se trata de un fármaco que está indicado para el tratamiento de pacientes infectados con genotipo 1, que en combinación con otros AAD como ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, y en algunos casos adicionalmente ribavirina, presenta tasas altas de RVS (95 %) (55).
El DSV es de administración oral dos veces al día (35). Las características farmacocinéticas de DSV no se ven afectadas de forma significativa en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve; sin embargo, no debe usarse en casos de cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C) (56).
El diagnóstico de una hepatitis C aguda sintomática es un escenario poco común. En este grupo de pacientes se puede presentar fatiga, cefalea y manifestaciones gastrointestinales. La falla hepática aguda se presenta en menos del 1 % de los casos; cerca del 80 % de los individuos que se infectan son asintomáticos (57).
De acuerdo con la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD), el criterio para definir hepatitis C aguda es la detección de ARN viral y de anticuerpos antiVHC negativos. Los niveles de ARN viral comienzan a ser detectables a las 2 a 3 semanas, mientras que los anticuerpos tardan de 2 a 3 meses. Otra posibilidad es evidenciar seroconversión, es decir, tener una prueba de anti-VHC negativa y que en el seguimiento se haga positiva.
Las principales guías para el manejo de la hepatitis C no recomiendan realizar una profilaxis previa o posterior a una exposición de riesgo. En general, el esquema de tratamiento para la infección aguda es el mismo que se usa en la hepatitis C crónica (ver más adelante). Es importante realizar seguimiento a las 12 y 24 semanas postratamiento para evidenciar la RVS y verificar que no se presenten recaídas (58).
Alrededor del 60 % al 80 % de las personas que se infectan con VHC desarrollan infección crónica con riesgo de cirrosis y CHC (1). Previo al inicio de la terapia con AAD se debe considerar:
Evaluar el grado de fibrosis hepática, idealmente con Fibroscan o Fibrotest. Si estas herramientas no están disponibles se puede calcular el APRI (AST to Platelet Ratio Index) o el FIB 4 (Fibrosis 4) (59,59,60).
- Realizar hemograma, aminotransferasas (ALT, AST), bilirrubinas, albúmina, INR (índice internacional normalizado), tiempos de coagulación (TP, TPT), creatinina, nitrógeno ureico (BUN) y estimar la tasa de filtración glomerular (TFG).
- Marcadores para infección por VIH y virus de la hepatitis B (VHB).
- Indagar por factores que puedan afectar la adherencia al tratamiento (red de apoyo, consumo de sustancias psicoactivas, situación de calle, trastornos psiquiátricos, antecedente de poca adherencia a otros tratamientos).
- Evaluar la medicación del paciente, debido a que los AAD presentan interacciones con algunos medicamentos como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital.
- Educar al paciente sobre su enfermedad, tratamiento, efectos adversos y prevención de conductas de riesgo.
Para definir la combinación de AAD y duración del tratamiento se debe clasificar a los pacientes de acuerdo con sus características clínicas y comorbilidades (Tabla 4).
Puede usarse la combinación GLE/PIB durante 8 semanas y SOF/VEL por 12 semanas (39,43). La combinación DCV/SOF por 12 semanas también se encuentra en la guía del Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia para la infección por VHC genotipos 1, 2 y 3 (38). Otras opciones menos usadas, debido a que son específicas del genotipo, son SOF/LDV (1a, 1b, 4, 5, 6), ELB/GRZ (1a, 1b, 4) y PTV/OMV/DSV (1a y 1b) (39,43).
Algunos AAD, como los inhibidores de proteasa, están contraindicados, dado que suponen un riesgo de descompensación de la enfermedad hepática subyacente (62-64). Los esquemas más utilizados para estos pacientes son: SOF/LDV por 24 semanas o más ribavirina durante 12 semanas para los genotipos 1, 4, 5 o 6 (38,39,43). Como tratamiento pangenotípico se recomienda SOF/VEL por 24 semanas o más ribavirina por 12 semanas (38,39,43).
Las VAR pueden afectar la efectividad de los AAD. Si el paciente fue tratado previamente con un inhibidor de proteasa o con un inhibidor de la NS5A y el tratamiento no fue efectivo, se sugiere SOF/VEL/VOX durante 12 semanas en casos sin cirrosis o con cirrosis compensada. En pacientes con cirrosis descompensada se sugiere SOF/VEL más ribavirina durante 24 semanas (38,39,43). En pacientes con enfermedad hepática avanzada, VAR en NS5A y fallas terapéuticas con varios regímenes de AAD, se sugiere SOF/GLE/PIB y ribavirina por 12-24 semanas (38,39,43).
Tasa de filtración glomerular (TFG) menor a 30 mL/min/1,73 m2: acorde a las recomendaciones de EASL y AASLD no se necesita modificar el esquema. Aunque SOF es de eliminación renal, fue aprobado por la FDA en 2019 para su uso en este grupo de pacientes (65). Para este grupo se sugiere ELB/GRZ durante 12 semanas (58).
En este grupo se debe verificar si hay interacciones con los fármacos antirretrovirales, principalmente los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (39,43).
En este grupo existe el riesgo de reactivación de la infección por VHB (66,67). Las recomendaciones de tratamiento para estos pacientes son las mismas que para monoinfectados con VHC; sin embargo, los individuos HBsAg positivos deben recibir profilaxis para el VHB por lo menos 12 semanas después de finalizado el tratamiento con AAD, y en los HBsAg negativos/anti-HBc positivos debe vigilarse continuamente los niveles de transaminasas para evitar una reactivación de la enfermedad (39,43).
Para confirmar la RVS debe medirse la carga viral a las 12 a 24 semanas después de completar el tratamiento. Si es inferior a 15 UI/mL o menor a 1000 UI/mL (método cualitativo), entonces se define como RVS (38,39,43). Es importante realizar un perfil hepático para comprobar niveles normales de transaminasas (38,39,43). Los pacientes que tengan conductas de alto riesgo de reinfección deben evaluarse con paraclínicos cada 6 meses o al menos cada año (43). En los casos en que no hay RVS se debe evaluar la posibilidad de un nuevo tratamiento y continuar con el seguimiento cada 6 meses (38,39,43).
La infección por VHC es una de las principales etiologías de cirrosis y CHC en el mundo (68). La introducción de los AAD como tratamiento principal ha demostrado regresión de fibrosis en una parte de los pacientes. Sin embargo, en los últimos años han surgido reportes donde se evidencia que en algunos casos se puede presentar progresión de la fibrosis y desarrollo de CHC, aun después de lograr RVS (69,70).
La tasa de progresión de fibrosis está entre el 1 % y el 14 %. Varios estudios mostraron que no hay diferencia cuando se compara si se logró una RVS gracias al tratamiento con AAD o con IFN (68,71). Adicionalmente, se han descrito algunos factores de riesgo para que esta progresión posRVS ocurra: el consumo de alcohol, la fibrosis establecida pretratamiento y la esteatohepatitis no alcohólica (69,72).
Los mecanismos implicados no están claramente dilucidados. No obstante, algunos de los cambios que genera la infección por VHC en el tejido hepático y que persisten después del aclaramiento viral parecen ser responsables, en parte, de este proceso. Dentro de estas alteraciones se encuentran las modificaciones epigenéticas. El VHC puede promover la metilación del ADN y hacer modificación de histonas. La principal implicación de la alteración de la epigenética es que no es reversible luego del aclaramiento viral, es decir, el riesgo de los mecanismos oncogénicos continúa presente en ausencia de infección productiva por VHC (73,74).
Otros mecanismos en este proceso son la reducción de la inmunovigilancia que se presenta después del aclaramiento viral, con un menor control de las células neoplásicas. Se ha evidenciado que sustancias como el IFN-β y citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-23, IL-6, y LT-α y LT-β) disminuyen rápidamente luego de la RVS (75). Los factores inmunes y epigenéticos tienen un rol en la progresión de la fibrosis, y quedan aún muchas dudas sobre la fisiopatología de las hepatopatías crónicas en la era de los AAD.
El descubrimiento y estudio de la infección por VHC ha permitido el desarrollo y evaluación de diferentes medicamentos que han sido importantes para el manejo de la enfermedad. El tratamiento actual con AAD ha demostrado tasas de curación superiores al 92 %, lo que representa un avance muy significativo en el manejo y calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, en los últimos años se ha reportado que, a pesar de alcanzar la RVS, el riesgo de desarrollar CHC permanece en algunos casos, además de las VAR asociadas con la falla del tratamiento. La lucha para erradicar el VHC a nivel global no termina con los AAD, por lo que es necesario articular los diferentes actores del sistema de salud y las comunidades para mejorar los sistemas de promoción y prevención de la infección. Son necesarios el tamizaje y la detección oportuna, al igual que estudios que permitan conocer el estado actual de las VAR en Colombia, con el fin de que puedan ser un factor en la efectividad de los tratamientos.
*Autor para correspondencia: María Cristina Navas; maria.navas@udea.edu.co
