Introducción

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) conduce a un patrón de progresión que se manifiesta como un síndrome agudo inicial, seguido de un período prolongado de latencia clínica y posteriormente una enfermedad clínicamente manifiesta, caracterizada por la aparición de infecciones oportunistas y tumores producto de la pérdida de linfocitos T CD4+ y la alteración del sistema inmunológico, conocida como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ^1-2.

El VIH-1/SIDA constituye un grave problema de salud pública que impacta negativamente aspectos biológicos, económicos, socioculturales y psicológicos de quien padece la infección ³. En términos epidemiológicos, se estima que desde el inicio de la pandemia del VIH a inicios de la década de los 80, alrededor de 84,2 millones de personas han contraído la infección. Para el año 2021 se calculó que 38,4 millones vivían con VIH-1 en todo el mundo y 1,5 millones contrajeron la infección en el mismo año. Alrededor de 40,1 millones han fallecido por enfermedades relacionadas con el SIDA desde el comienzo de la epidemia ⁴ y se estima que 650.000 personas murieron por esta causa en el 2021 ⁴.

Para tratar de comprender la infección y encontrar alternativas terapéuticas se han realizado complejas investigaciones a nivel mundial. Uno de los tópicos en los que se ha visto un interés creciente es en la identificación de diferentes grupos de individuos que, a pesar de exponerse por diferentes vías y en múltiples ocasiones al VIH-1, no presentan evidencia clínica ni serológica de la infección. Estos individuos son conocidos como expuestos seronegativos o HESN (del inglés, HIV-exposed seronegative). El interés por estudiar lo que ocurre en estos individuos se debe a que pueden proporcionar evidencia de mecanismos de resistencia natural, tanto inmunológicos como genéticos, a la infección por el VIH-1. Esta información podría usarse en el diseño de vacunas, tratamientos preventivos o curativos frente a la infección ^5-6. Los HESN se pueden clasificar en tres grandes grupos: i) parejas serodiscordantes, ii) personas con comportamientos sexuales de alto riesgo, incluidos los trabajadores sexuales comerciales y los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) e iii) individuos expuestos de manera no sexual, incluidos los usuarios de drogas intravenosas (UDI), bebés nacidos de madres infectadas por el VIH, hemofílicos y otros expuestos a productos sanguíneos contaminados ⁷.

Algunos de los mecanismos de resistencia natural al VIH-1 que se han estudiado en HESN incluyen factores genéticos e inmunológicos. El factor genético más importante es la mutación delta 32 (Δ32), la cual es una deleción de 32 pares de bases en el gen que codifica para el correceptor CCR5, necesario en la mediación de la entrada del virus a las células CD4+. Esta mutación impide la expresión de este correceptor en la superficie celular y como resultado las personas homocigotas para la mutación (CCR5 Δ32/Δ32) son resistentes a la infección por cepas virales con tropismo por el CCR5 ⁸. De hecho, el trasplante de células madre de donantes homocigotos CCR5 Δ32/Δ32 en individuos infectados por el VIH-1 resultó en la cura esterilizante de la infección por este virus ^1,9.

Entre los factores inmunológicos se destaca la producción de diferentes quimiocinas que se unen al CCR5 (RANTES, MIP-1a, MIP-1b), los anticuerpos anti-VIH-1 (IgG e IgA), la activación de células T específicas del VIH-1 y las células NK y factores solubles en mucosas, que son el principal sitio de entrada del VIH-1 ¹⁰. Debido a que estos factores no están presentes en todos los HESN, se sugiere que la resistencia natural a la infección por el VIH-1 es un evento multifactorial en el que se ven involucrados tanto aspectos del hospedero como del virus ¹¹.

Teniendo en cuenta lo anterior, se diseñó este estudio con el objetivo de describir la información disponible en la literatura acerca de los diferentes grupos de HESN estudiados y de los mecanismos de resistencia natural a la infección por el VIH-1 reportados. Esto permitiría identificar los criterios para la definición y clasificación de los HESN, así como los mecanismos de resistencia natural que puedan representar nuevos blancos terapéuticos. Del mismo modo, permitiría condensar la información que se encuentra atomizada en la literatura e identificar los lugares y los investigadores más interesados en esta temática, así como los países en los que la investigación es exigua.

Metodología

Tipo de estudio

Se hizo una revisión sistemática de la literatura de enfoque amplio según la colaboración Cochrane y se siguieron las etapas de identificación, tamización, elección e inclusión consignadas en la guía PRISMA.

Identificación

En la construcción de la estrategia de búsqueda se seleccionaron palabras clave relacionadas con el virus (Human Immunodeficiency Virus) y con la resistencia natural (Natural resistance, ESN, Exposed seronegative, HESN, HIV-1-exposed seronegative individuals, Natural Immunity, Native Immunity, highly exposed persistently seronegative, HEPS). Las palabras clave relacionadas con el virus se combinaron con el operador booleano OR y con el operador AND para cada uno de los términos relacionados con la resistencia natural.

Cada estrategia de búsqueda se hizo en seis bases de datos y algunos de los algoritmos utilizados fueron: en Pubmed, ((HIVENT#091;Title/AbstractENT#093;) OR Human Immunodeficiency VirusENT#091;Title/AbstractENT#093;) AND Natural resistanceENT#091;Title/AbstractENT#093;)ENT#093;; en Science Direct, title, abstract, keywords: (HIV OR “human immunodeficiency virus”) AND “Natural resistance”; en Scielo, (ab:(HIV)) OR (ab:(“Human Immunodeficiency Virus”)) AND (ab:(“ESN”)); en Scopus, (TITLE-ABS-KEY (hiv) AND TITLE-ABS-KEY (“Human Immunodeficiency Virus”) AND TITLE-ABS-KEY(“Exposed seronegative”)); y en Embase, (hiv:ti,ab,kw OR ‘human immunodeficiency virus’:ti,ab,kw) AND ‘natural resistance’:ti,ab,kw. Los criterios de búsqueda se aplicaron al título, resumen o palabras clave. En total se hicieron 54 búsquedas y esta etapa finalizó con la identificación de artículos duplicados.

Tamización

Los artículos identificados fueron tamizados con la lectura del resumen y la aplicación de los siguientes criterios de inclusión: i) que estuvieran escritos en inglés, español o portugués, ii) que fueran artículos originales, iii) que el tópico central fuera la resistencia natural al VIH-1, iv) que fueran realizados en humanos (no se incluyen estudios in vitro o en modelos animales) y v) que fueran investigaciones diferentes a ensayos clínicos o reportes de caso.

Elección

Los artículos tamizados fueron leídos en texto completo y se excluyeron aquellos que: i) no especificaban el número de pacientes incluidos, ii) no especificaban el país de procedencia de la cohorte,

no describían el tipo de HESN estudiado o la definición de HESN empleada para su clasificación,

la población de estudio fuera controladores élite, v) no hubiera claridad en el mecanismo de resistencia a la infección por VIH-1 que se estudió y vi) no se tuviera acceso al texto completo.

Inclusión

Los artículos que pasaron las etapas previas fueron organizados en Microsoft Excel y se les extrajo información relacionada con la publicación (autor, título, año de publicación, tipo de estudio), información relacionada con la población (tipo de HESN incluido, número de pacientes, país de procedencia de la cohorte y definición de HESN), con el tipo de resistencia (genética, inmunológica o una combinación de ellos) y mecanismo de resistencia estudiado (polimorfismos y mutaciones en genes del sistema de quimiocinas, complejo mayor de histocompatibilidad, apoptosis, inmunidad innata, inmunidad adaptativa y factores solubles).

Evaluación de la reproducibilidad

La estrategia de búsqueda y la extracción de la información fue realizada por dos investigadores de manera independiente; las discrepancias fueron resueltas por consenso o referencia a un tercer investigador. La reproducibilidad en la extracción de la información fue evaluada con el índice Kappa y el coeficiente de correlación intraclase.

Análisis de la información

El análisis de la información se hizo con el cálculo de frecuencias absolutas y relativas. Los análisis se hicieron en SPSS. La construcción y análisis de las redes de colaboración científica se hicieron con el software Ghepi 0.9.2.

Resultados

En la búsqueda inicial se identificaron 2927 artículos, los cuales se redujeron a 1062 después de eliminar duplicados (1865). Luego, se disminuyeron a 208 tras aplicar los criterios de inclusión y, finalmente, se obtuvieron 124 al aplicar los criterios de exclusión (Figura 1).

La comunidad científica en relación con el estudio de la resistencia natural al VIH-1 estuvo conformada por 688 investigadores de países como Estados Unidos, Italia, Canadá, España, Brasil y Colombia, entre otros. La red de autores presentó una modularidad de 0,896 (1,0 es el máximo posible), lo que indica la presencia de abundantes grupos que están colaborando para producir nuevo conocimiento científico en el tema (Figura 2).

Los 124 artículos incluyeron 141 poblaciones de 24 países diferentes y 9 estudios multicéntricos que en total suman 4079 personas HESN. En Italia (n = 28), Kenia (n = 21), Colombia (n = 15) e India (n = 11) se concentra el 53,3% de las poblaciones estudiadas. En los estudios hubo diferentes tipos de HESN con predominio de parejas serodiscordantes (64,5%), seguido de trabajadoras sexuales (17,7%) y UDI (9,2%). Otras poblaciones incluidas en menor proporción fueron HSH (4,3%), hijos de madres VIH-1 positivo (3,5%) y hemofílicos (0,7%) que recibieron transfusiones entre los años 1979 y 1984 (Figura 3).

El criterio para definir a un individuo como HESN varió dependiendo de la población, así: los hombres que tienen sexo con hombres se consideraron HESN si tuvieron relaciones sexuales anales receptivas con parejas del mismo sexo que fuesen VIH-1 positivas o si tuvieron múltiples relaciones sexuales de alto riesgo (entre 2,5 y 6 parejas al año) en meses anteriores, además de ser seronegativos al inicio de la investigación. Para las trabajadoras sexuales se tuvo en cuenta que fuesen mujeres activas en el trabajo sexual y que, a pesar de la exposición de alto riesgo, permanecieran seronegativas durante al menos tres años de seguimiento. Las parejas serodiscordantes se consideraron HESN si tenían antecedentes de múltiples relaciones sexuales sin protección (entre 11 eventos en 3 meses y 100 eventos en 12 años) con una pareja seropositiva dentro de los tres meses anteriores al ingreso del estudio y que tuvieran un resultado negativo con la prueba ELISA o Western Blot. Las demás definiciones según el tipo de población se resumen en la Tabla 1.

Los mecanismos de resistencia que se estudiaron en los HESN fueron variables, aunque los más frecuentes estuvieron relacionados con la inmunidad adaptativa (33,8%), seguidos por polimorfismos en un solo nucleótido (SNP) (20,2%) y factores solubles (en mucosas y sangre periférica) (20,2%). Otros mecanismos abordados con menos frecuencia incluyeron aspectos relacionados con la inmunidad innata (9,7%), el complejo mayor de histocompatibilidad (8,1%) y polimorfismos y mutaciones en genes del sistema de quimiocinas (8,1%). Al desagregar por tipo de HESN se encontró que en las parejas discordantes se estudiaron todos los mecanismos enunciados con predominio de la inmunidad adaptativa, los SNP y los factores solubles. En las trabajadoras sexuales los estudios se centraron en la inmunidad adaptativa y los factores solubles, mientras que en los UDI predominó el estudio de los SNP (Tabla 2).

Finalmente, se identificaron 33 mecanismos diferentes relacionados con la resistencia natural al VIH-1. El más común de ellos fue la respuesta de células T específicas en el 20,9% de las publicaciones, seguido de los factores solubles (en mucosas y sangre periférica) en el 18,6%, los alelos KIR/HLA en el 7,5%, IgA neutralizante en el 6,7% y la mutación Δ32 en el 5,2%.

Al desagregar por tipo de población se halló que en las parejas discordantes se encontraron todos los mecanismos estudiados. En las trabajadoras sexuales se encontró IgA neutralizante, actividad de las células NK, factores solubles, alelos KIR/HLA y respuesta de células T específicas para el VIH-1. En los UDI se identificó IgG anti-VIH-1, células NK, mutación en el gen RANTES, alelos KIR/HLA, respuesta de células T específicas para el VIH-1, polimorfismo en el gen DC-SIGN, polimorfismo en el gen IL-10, polimorfismo en TLR3 y polimorfismos en genes de la vía de señalización de la vitamina D (Tabla 3).

Discusión

La investigación sobre la resistencia natural a la infección por el VIH-1 en HESN ha sido clave para descubrir mecanismos que permitan un mejor control de la infección y de la progresión hacia el SIDA. Los resultados de esta investigación contribuyen en ese sentido y en el enfoque que se le debe dar a este campo del conocimiento para continuar la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas que permitan mitigar el impacto de esta epidemia.

En esta revisión se evidenció que Italia, Kenia, Colombia y la India tienen el mayor número de poblaciones HESN estudiadas. La distribución de las cohortes de HESN coincide con las comunidades científicas interesadas en el estudio de la resistencia natural al VIH-1. Así, en Italia se encuentran los autores con mayor modularidad de grado en la red: Biasin, de la Universitá di Milano, y Lopalco, del San Raffaele Scientific Institute. Por su parte, en Kenia, la frecuencia de estudios de HESN se explica por tres razones: i) fue el primer país en donde se estudió una población HESN ¹², ii) es una de las regiones del mundo con la más alta prevalencia de VIH-1 ¹³ y iii) se encuentran autores con alta modularidad de grado en la red, como Ngugi y Onyango de la University of Nairobi. Por otro lado, en Colombia se encuentra el grupo de Rugeles y Aguilar-Jiménez de la Universidad de Antioquia, quienes junto con Zapata de la Universidad Cooperativa de Colombia presentan una de las modularidades de grado más altas de la comunidad científica en el tema.

Cuando se analizaron los diferentes tipos de cohortes de HESN, se evidenció una pluralidad en la distribución de dichas cohortes. La diversidad de HESN hallada en este estudio es similar a lo descrito por otros investigadores que estudian mecanismos relacionados con la resistencia al VIH-1 ¹¹. El predominio de estudios en parejas serodiscordantes puede explicarse porque la principal vía de contagio del virus es la sexual ^11,14, de manera que en esta población se puede establecer con mayor certeza la exposición al VIH-1 (mientras se tenga en cuenta la inclusión de parejas monógamas, tanto homosexuales como heterosexuales, en las que se practiquen relaciones sexuales sin protección).

Los criterios para definir un individuo como HESN fueron ampliamente variables. Sin embargo, un elemento en común fue la no inclusión de variables importantes como la carga viral, además de no hacer explícito el esquema de tratamiento antirretroviral que estaban recibiendo los pacientes ni la adherencia al tratamiento, así como tampoco el porcentaje de relaciones sexuales que se tenían sin protección. Determinar la carga viral y la adherencia al tratamiento es importante ya que de ello depende que una infección se considere efectiva en su transmisión ¹⁵. Al no tener disponible esta información, no es posible establecer con certeza si las cohortes presentan resistencia a la infección o no, ya que podrían estar expuestas a cargas virales menores a 1500 copias/ml o, incluso, indetectables, las cuales no se consideran efectivas para la exposición y transmisión del virus ¹⁶. En este sentido, se sugiere llegar a un consenso en la conceptualización de HESN para cada tipo de población y que esta definición incluya la cuantificación de la carga viral del individuo fuente de infección.

Los mecanismos de resistencia en las diferentes cohortes de HESN incluyeron factores inmunológico y genéticos. Según lo reportado en la literatura, no existe un consenso sobre los factores responsables de la resistencia natural a la infección por el VIH-1 ¹¹, por lo que se describen factores inmunológicos y variantes genéticas del huésped ¹⁷. Este hallazgo sugiere que la resistencia natural al VIH-1 es de carácter multifactorial e involucra aspectos inherentes al agente, al huésped y al ambiente ^11,17.

No obstante, hay artículos que defienden el carácter unifactorial de la resistencia a la infección, especialmente cuando se refieren a la mutación Δ32 ^11,17. De hecho, como se mencionó previamente, el trasplante de células madre de donantes homocigotos CCR5 Δ32/Δ32 a personas VIH-1 positivas resultó en la cura esterilizante de la infección por este virus ^1,9. Asimismo, se han desarrollado medicamentos enfocados en el bloqueo de la entrada del virus a través del correceptor CCR5, como el maraviroc ¹⁰. Sin embargo, esta mutación no está presente en todos los HESN y se distribuye principalmente en población caucásica.

En América del Norte la frecuencia de la mutación en población caucásica es cerca del 10%, mientras que en individuos afroamericanos es menor al 1%. En la población asiática es baja, y se concentra en la población caucásica de la India y Pakistán, con una frecuencia del 4% y 2% respectivamente. La frecuencia en población europea se estima en 8,6% y en Latinoamérica se estima una frecuencia del 2,5%. Esta mutación está ausente en población africana, china y japonesa ^11,17-18. Lo anterior puede implicar la presencia de otros mecanismos implicados en la resistencia natural a la infección por el VIH1, así que es necesario continuar estudiando a los HESN para buscar mecanismos de resistencia que permitan establecer nuevas estrategias terapéuticas o complementar las que ya existen.

Los mecanismos de resistencia encontrados en cada cohorte de HESN también fueron muy variables, lo cual sugiere nuevamente la alta heterogeneidad de este fenómeno. Dentro de estos se destacaron los factores solubles que son secretados por diferentes células durante el proceso de respuesta inmune y que muestran capacidad antiviral frente al VIH-1, como las betaquimiocinas, el factor 1 derivado de células estromales (SDF-1), el factor antiviral de linfocitos T CD8+ (CAF), interferones, entre otros ¹⁷. La gran variabilidad en estos factores, la producción en mucosas -principal sitio de entrada del virus-, y el hecho de que supriman la infección sin la eliminación de la célula afectada es quizás la razón por la cual tienen un mayor interés en investigación ^18-19.

Por otro lado, se ha descrito que las interacciones de diferentes alelos KIR/HLA están implicadas en la regulación de la respuesta inmune innata de las células NK y de los linfocitos T, lo que tiene implicaciones en la inmunidad adaptativa ²¹. Así, existen alelos HLA muy bien caracterizados que son responsables de la protección frente a la infección del VIH (HLA-B27 y HLA-B57), de una progresión más lenta de la infección (HLA-A*0205/*6802, HLA-A*11, HLA-DBR1*13 y -DQB1*06, etc.), y otros que facilitan su progresión (alelos A*23 y A*24, HLA-B*35Px) ^16,21,22,23, por lo que constituyen en una línea de investigación promisoria en este campo.

La trasmisión sexual es una de las principales vías de infección del VIH-1 en algunas poblaciones, como las parejas discordantes, HSH y trabajadoras sexuales, por lo que se podría dar una mayor activación de la respuesta humoral anti-VIH-1 en mucosas. Las parejas discordantes estables, al estar expuestas a las mismas cuasiespecies del VIH-1, podrían establecer una mejor respuesta inmune y control frente al virus; sin embargo, se ha observado una respuesta igualmente protectora de IgA en trabajadoras sexuales, las cuales podrían estar expuestas a diferentes cuasiespecies ²⁴.

Sumado a lo anterior, en estudios realizados en poblaciones HESN se encontró una respuesta inmune humoral mediada por IgG con actividad anti-VIH-1 ^10,25, lo que sugiere una relación entre la exposición al VIH y la secreción de IgA específica al virus. Otra de las posibles causas de la respuesta específica al VIH mediada por IgG podría ser el resultado de una exposición previa a cantidades o subunidades no infecciosas del virus ²⁷. Estas evidencias muestran la necesidad de realizar estudios en estas cohortes con el fin de comprender mejor cómo funciona la inmunidad humoral en estos individuos.

En diferentes poblaciones HESN se han realizado estudios de células NK, en los que se ha visto una relación entre la resistencia natural a la infección por el VIH-1 y la activación de este tipo de población celular ¹⁰, así como una mayor actividad citotóxica y producción de citoquinas con actividad anti-VIH-1 ^28-29. Algunos reportes en la literatura señalan que la activación de este tipo de células se debe a un componente intrínseco que depende de una exposición previa y constante al virus para que se dé una respuesta efectiva ²⁹. Asimismo, en pacientes HESN se han encontrado células T CD8 + y CD4 + con respuesta específica frente al virus ³⁰, con producción de citoquinas tipo IFN-y y una mayor actividad citotóxica que mejora el control de la infección durante la exposición sexual ^31-32.

Entre las limitaciones de este estudio se encuentra que la búsqueda estuvo circunscrita a publicaciones en inglés, español y portugués, y si bien estos idiomas reúnen una porción importante de la producción científica, no dan cuenta de la totalidad de ella, en tanto quedan por fuera estudios en mandarín, italiano, francés y otros idiomas. En el mismo sentido, no se pudo acceder a una proporción de artículos por no estar disponibles en texto completo. Finalmente, la heterogeneidad en la definición de HESN y la ausencia de variables como la adherencia terapéutica o la carga viral de los individuos seropositivos no permiten asegurar que las cohortes estudiadas tengan resistencia a la infección; sin embargo, esta limitación pone de manifiesto una debilidad generalizada en los estudios sobre los HESN.

Conclusiones

Este estudio pone en evidencia que hay una comunidad científica consolidada con interés en estudiar la resistencia natural a la infección por VIH-1, particularmente en Italia, Kenia y Colombia. Muestra, además, una gran diversidad en los mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa involucrados en la resistencia natural al virus y refleja una alta heterogeneidad en los criterios para definir las poblaciones como HESN, con la ausencia de variables biológicamente relevantes que podrían sesgar los resultados.

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Author notes

Autor para correspondencia: Luis Felipe Higuita Gutiérrez; luis.higuita@campusucc.edu.co

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