INTRODUCCIÓN

La farmacovigilancia es una de las estrategias de la farmacoepidemiología, se ocupa de identificar y valorar los efectos del uso de los medicamentos en la población, sobre todo las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) que provocan tras su comercialización y durante todo el tiempo que permanezcan en el mercado (WHO, 2002). Existen diferencias entre los resultados de los ensayos clínicos previos al registro y los que se observan después en la práctica clínica habitual, esto responde a que las reacciones adversas descubiertas durante los ensayos clínicos, pueden ser más comunes o más graves durante el uso clínico rutinario y a que hay reacciones adversas que aparecen sólo después de la administración crónica y masiva (Peña, 1996).

La succinilcolina es un bloqueador neuromuscular (BNM), capaz de producir parálisis muscular y actuar en la unión neuromuscular, donde bloquean la transmisión del impulso nervioso y, por tanto, la contracción muscular por interferencia con la acción postsináptica de la acetilcolina (Eslava,2002; Higgins,2003). En Cuba, en la actualidad la Unidad Empresarial de Base. Empresa Laboratorios aica, en lo adelante UEB Laboratorios Liorad, posee Licencia Sanitaria de Operaciones Farmacéuticas para la producción de succinilcolina infantil 100mg. El desarrollo tecnológico y la introducción de este producto en el Cuadro Básico de Medicamento Nacional se realizaron por dicha institución en el año 2015. La distribución a clientes evidencia que Liorad abastece hoy día a todos los hospitales pediátricos del país.

La UEB Laboratorios Liorad, desde el año 2011 estableció una estrategia de trabajo para asumir los estudios de seguridad post-comercialización de los productos que fábrica y comercializa (Burguet y Troche, 2013). La misma propone: definir un universo de estudio, realizar revisión de la literatura científica, evaluar quejas y/o reclamaciones y realizar visitas de post-producción. Como parte de la estrategia se solicita al departamento de inspección y vigilancia del Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), los reportes de reacciones adversas a este producto que aparecen en la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia (FarmaVigiC), con el objetivo de efectuar estudio observacional descriptivo, transversal; de serie de casos, a partir de reportes espontáneos a la Bases de Datos Nacional (Burguet y Troche, 2013).

La estrategia define que se debe asumir una vigilancia pasiva (desde el laboratorio), para los productos que se comercializan por más de cinco años. Si el producto lleva menos de cinco años de comercialización en el mercado nacional se realiza un seguimiento activo. (Burguet y Troche, 2013; Burguet et al, 2015). En este particular a pesar de que succinilcolina infantil 100mg es un producto con menos de cinco años de comercialización en el mercado nacional, se propuso realizar un estudio de vigilancia pasiva y no un seguimiento activo que es lo que corresponde (Burguet y Troche, 2013), esto se debe a que este producto fue sometido a una vigilancia intensiva por parte de la Autoridad Reguladora Nacional.

Por ser un producto de reciente introducción en el mercado nacional se justifica el objetivo del presente trabajo: caracterizar las reacciones adversas a la succinilcolina en la población infantil cubana durante la práctica clínica habitual.

MATERIALES Y MÉTODOS

Tipo de estudio

Observacional, descriptivo y transversal de serie de casos en farmacovigilancia. Que utilizó los reportes realizados a la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia realizados por los profesionales sanitarios.

Universo de estudio

Durante el período estudiado las posibles reacciones adversas a succinilcolina infantil-100 mg reportadas en la Base de Datos Nacional FarmaVigiC ascendieron a un total de 91 notificaciones envíadas por los notificadores utilizando el modelo oficial del Ministerio Nacional de Salud Pública (MINSAP), el cual es un formulario estandarizado de recogida de datos que se evalúa, codifica y registra en la Base de Datos Nacional (Debesa et al, 2002).

Técnicas y procedimientos

Se empleó el método de revisión bibliográfica y documental (Hernández, 2014), de la literatura científica nacional e internacional para identificar artículos que reportaran reacciones adversas de este inyectable de uso pediatrico. Se utilizaron palabras clave para la táctica de búsqueda como: succinilcolina infantil, UEB Laboratorios Liorad, farmacovigilancia, reacciones adversas a medicamentos.

Recogida de datos

Se emplearon métodos empíricos para la obtención y elaboración de datos, método estadístico; en este caso la estadística descriptiva para organizar la información mediante tablas y el método teórico para conocer cómo se comportó durante el tiempo de estudio (desde junio del año 2015 hasta junio 2019) succinilcolina infantil-100mg en la práctica clínica habitual (Hernández, 2014).

Evaluación de quejas y/o reclamaciones y visitas de post-producción

Se solicitó información al área de ingeniería de la calidad de la UEB, que pertenece a Gestión de la Calidad, referida al número de quejas y/o reclamaciones recibidas del producto succinilcolina infantil 100 mg de producción nacional, asi como los resultados de las visitas de post-producción, en el periodo objeto de esudio (Burguet y Troche, 2013). Esta área tiene dentro de sus funciones la atención de las quejas y/o reclamaciones asociadas a fallas de calidad o a la aparición de reacciones adversas, y es responsable de realizar visitas de post- producción a los hospitales a nivel nacional (Hernández, 2015).

Notificaciones espontaneas reportados en la Base de Datos Nacional

Por otra parte, las reacciones adversas reportadas en la base de dato nacional se agruparon y analizaron según tipo de RAM y los sistemas de órganos afectados definidos según las categorías de la Organización Mundial de Salud (OMS) (OMS,2001; OMS,2004; Martínez et al, 2016).

Se clasificaron en intensidad, imputabilidad y frecuencia, de acuerdo a lo establecido en las Normas y Procedimientos de Farmacovigilancia en Cuba y la Regulación M81-15 "Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para la Industria Farmacéutica. Medicamentos de uso humano"(MINSAP, 2011; CECMED, 2015). Además, en el caso de la imputabilidad se evaluaron y clasificaron las posibles RAM según, lo definido en la Regulación M81-15 (CECMED, 2015).

Se tuvo en cuenta otras informaciones que aparece recogida en la Base de Datos Nacional FarmaVigiC relacionadas con el paciente, como el grupo de edad, sexo, los antecedentes patológicos personales y los medicamentos concomitantes y las propias del producto como es el número de lote, la vía de administración, la cantidad, unidad y frecuencia de dosis administrada, el motivo de prescripción médica.

Procesamiento de datos

Se trabajó con la totalidad de los reportes de RAM a este producto en el período de estudio, no se modificaron los juicios de valor de los campos de la Base de Datos Nacional. Los datos personales no se recogen en dicha base, por lo que se mantuvo la privacidad de los pacientes. El estudio siguió los principios de ética establecidos en investigaciones de salud. La investigación tuvo como objetivo el aspecto puramente científico, sin afectaciones para instituciones del Sistema Nacional de Salud, ni profesionales sanitarios (CECMED, 2015). Se complementó la recogida de la información con métodos: empíricos, estadísticos y teóricos (Burguet ,2015).

Criterio de aceptación

El colectivo de autores definió asumir el producto como seguro si: 1- en la literatuta internacional consultada no se encuentra evidencia de alertas de seguridad por reacciones adversas mortales a la succinilcolina infantil100mg de produción nacional, 2-no se tiene lotes retirados o retenidos por sospechas de RAM, a partir de las quejas y/o reclamaciones, 3-en la práctica clínica habitual el resultado es favorable al producto, es decir, la no ocurrencia de reacciones adversas graves con desenlace mortal, ni problemas de utilización del producto (resultado que se obtiene de las visitas postcomercialización),4- las reacciones adversas recopiladas por notificación espontánea estan declaradas en el resumen de las características del producto (RCP).

RESULTADOS y DISCUSIÓN

El método de revisión bibliográfica y documental viabilizó el analisis de la literatura científica nacional consultada, se revisaron revistas científicas como: la Cubana de Farmacia, CENIC Ciencias Biologicas, Tecnologia de la Salud, Educación Médica, Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias,Habanera de Ciencias Médicas y la Cubana de Anestesiología,así como el Anuario Cientifico CECMED. La sistematización realizada permitió conocer que no aparecen publicaciones de sospechas de "reacciones adversas graves" y/o inesperados y los "no graves-no referenciados" ni tampoco se encuentra evidencia de alertas de seguridad por reacciones adversas mortales a succinilcolina infantil 100mg de producción nacional fabricada y comercializada por la UEB Laboratorios Liorad.

Se consultaron algunas revistas internacionales como: la Mexicana de Farmacia, Colombiana de Anestesiología, Pharmaceutical Technology, Ediciones VR de Argentina, páginas web y sitios de referencias obligadas para conocer publicaciones de RAM del producto succinilcolina que no se corresponde con la de producción nacional en estudio, esto se realizó con el fin de tener una referencia de como se comporta este producto.Se pudo conocer que el producto succinlcolina ha generado múltiples estudios por la aparición de gran número de reacciones adversas, entre los que se destacan dentro de las frecuentes: bradicardia transitoria acompañada de hipotensión, arritmias cardíacas, broncoespasmo y shock, entre otros (Eslava, 2002; Higgins, 2003; Poveda et al, 2013).

El no encontrar publicaciones con reportes de posibles RAM a succinilcolina infantil 100mg de producción nacional, no asegura al 100% que no existan, la búsqueda se realizó en un momento determinado, se debe seguir consultando literatura especilizada con cierta frecuencia, y emplear además otras palabras clave para la táctica de búsqueda (CECMED, 2012).

En el área de ingeniería de la calidad aparece una notificación por sospecha de falla de efectividad del lote de succinilcolina infantil 100mg (SP16001), realizada por un especialista del hospital de Morón de Ciego de Ávila, que reporta que no se logra la acción terapéutica deseada de este farmaco. La notificación no procedió, en el transcurso de la investigación se comprobó que de ese lote fueron distribuidas 14925 unidades, a todas las droguerías del país, no se ha recibido otro reporte de falla de efectividad de ninguna otra institución.Se realizó una investigación según establece el Procedimiento Normalizado de Operación (Hernández

,2015), como parte de esta se solicitó información a EMCOMED (Empresa Comercializadora de Medicamentos), que refiere la no existencia del lote en las droguerias del país, excepto en la provincia que reportó la falla de efectividad, que aún tenia en existencia 139 unidades.

La UEB Laboratorios Liorad como fabricante, es el máximo responsable del producto, asumió parte de la investigación (CECMED,2012), en los estudios realizados a las muestras objeto de la reclamación, el ensayo de valoración cumplió con las especificaciones de calidad, se descarta una falla de efectividad vinculada a la calidad del producto que pudiera estar relacionada con la concentración del principio activo activo, dada la proximidad de la fecha de vencimiento en que se reporto la posible RAM (a un mes de la fecha de vencimiento). Dentro de la investigación no se pudo corroborar fallas durante la administración del medicamento, ni problemas con el almacenamiento que pudieran ser causa de falta de efectividad (Burguet, 2015; AEMPS, 2018). Durante la investigación el lote llegó a su fecha de vencimiento, no fue posible confirmar su falta de efectividad y determinar la causa raíz (CECMED, 2012). Un aspecto importante para la toma de decisiones en la investigación, es que no se han notificado por ninguna otra institución eventos similares. En el periodo que se analiza no hay retirada de este producto por fallas de calidad, ni por la aparición de posibles reacciones adversas (Hernández, 2015).

En las visitas de post-comercialización el comportamiento del producto según refieren los especialistas consultados es positivo, al no ocurrir reacciones adversas graves con desenlace mortal, ni problemas de utilización del producto. Se puede plantear que no existen insatisfacciones con el uso del producto, esto responde a que se entrevistaron un total de 145 profesionales sanitarios que laboran en hospitales pediátricos a todo lo largo del país. Algunos de estos especialistas entrevistados durante las visitas solicitaron mayor información de las características del producto. No obstante, estos resultados, se le sugiere al departamento de ingieneria de calidad planifique futuras vistas a hospitales pediátricos del país, por el hecho de que es un producto con poco tiempo en el Cuadro Básico de Medicamento Nancional (Burguet y Troche, 2013; Martínez et al, 2016).

La clasificación de las RAM según tipo mostró que el mayor porciento se corresponde con: bradicardia (91.2%) seguidas de taquicardia (6.59%), taquicardia paroxística (1.09%), aparecieron también otras RAM como mialgias (1.09%). Los problemas cardiacos en mayor cuantia no fue un hallazgo de esta investigación, ya que en el registro de medicamento de este producto se encuentran descritos como probables los problemas cardiacos.

Aunque los tipos de reacciones descritas se encuentran definidas para la sucinilcolina infantil de producción nacional, se debe mantener una evaluación periódica de la seguridad de este inyectable (Debesa, 2002; Cueva, 2007), a través de una estrategia de seguimiento del producto y su plan de gestión de riesgos ante cada periodo de renovación de registro sanitario (Debesa, 2002; CECMED, 2015). El hecho de que no se hayan notificado otros tipos de RAM puede deberse a la infranoficación, desventaja del método de notificación espontánea, que refierne algunos autores (Peña, 1996; Burguet et al, 2015; Cuevas, 2007).

En la tabla 1 se muestra los sistemas de órganos afectados, el sistema cardiovascular fue el más afectado, este resultado coincide con lo planteado para la succinilcolina por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS, 2018) y con estudios de seguridad post-comercialización del producto succinilcolina-1 (bulbos 20R) de producción nacional fabricado por la UEB Laboratorios Liorad, publicados en el año 2015 (Burguet et al, 2015).

En cuanto a la información relacionada con el paciente, se puede plantear que la succinilcolina 100mg, al estar indicado para uso infantil esta dirigida a un grupo de riesgo muy vulnerable (niños), según la edad se pudo apreciar que de los casos reportados 2 para 2.2% se corresponde con RAM en niños menores de 1 año, a los que se le realiza endoscopias (laringoscopia) bajo anestesia, un total de 33 reporte que representan un 36.3% pertenecen a RAM en niños entre 1 y 5 años, 31(34.1%) reportes de niños con edades entre 6 y 10 años y 25 para un 27.5% reportes incluyen RAM que se presentaron en niños entre 11 y 15 años.

Al evaluar los resultados relacionados con el sexo,llama la atención el hecho de que se encontró un predominio de manera general en el sexo masculino (64.8%) con respecto al sexo femenino (35.1%), estos resultados no coinciden con la investigación realizada por Burguet 2015, al evaluar la seguridad de succinilcolina-1, donde el sexo que predominó fue el femenino (Burguet, 2015), esto puede estar en correspondencia a que succinilcolina-1 es usada en cesarías y para realizar histerectomía, por tanto la población femenina está más expuesta a las reacciones adversas de este producto, en el particular que nos ocupa la succinilcolina 100mg es para uso en edades pediátricas (Debesa et al,2002; Burguet, 2015).

Se debe señalar, que sólo en 7 reportes que representan un 7.7% se reflejan antecedentes patológicos personales, 3 con alergias, 2 con asma, 1 con tiroiditis y 1 con PTI,y en el 100% de los reportes no aparece referencia de empleo de otros medicamentos en los quince días previos que pudieran conllevar a alguna contraindicación o alteración.El hecho de que no aparezca reflejados en todos los casos antecedentes patológicos personales y no se reportes medicamentos concomitantes en los casos reportados, hace a los autores hacer un llamado de alerta, con el fin de recordar el papel que juega la entrevista a los padres en estos casos, pues llama la atención que niños en edad infantil no consuman de forma regular otros fármacos, por padecer de enfermedades propias de esas edades, como los resfriados comunes, alergias entre otras (Hernández,2010).

En cuanto a la información propia del producto, solo en 7(7.7%) de los reportes queda reflejado el número de lote, aunque el número de lote no es un campo obligatorio para la notificación, es un aspecto que se puede tener en cuenta a la hora de hacer una valoración de la RAM que se notifica, por lo que seria de gran utilidad que el personal de salud notifique el número de lote del producto utilizado (Peña, 1996; Burguet y Troche, 2013;AEMPS, 2018).

Otro de los aspectos que se corresponde con la información propia del producto, es la vía de administración, en la totalidad de los casos reportados 91(100%) fue la infusión intravenosa, las dosis empleadas en el 100% de los casos se calculó según el peso del paciente, la unidad y frecuencia de dosis administrada se empleó según lo descrito en la RCP.El motivo de prescripción médica de los casos reportados fue como coadyuvante de la anestesia, para facilitar la intubación endotraqueal y la ventilación asistida en endoscopias o laringoscopia (Eslava ,2002). Al evaluar la información que aparece en la Base de Datos Nacional relacionada con el producto se puede platear que el inyectable sucinilcolina infantil 100mg se uso de modo correcto.

La tabla 2 muestra la distribución de las reacciones adversas según frecuencia, el mayor porciento se corresponde con las clasificadas como ocasional 83(91.2%) seguida de las frecuentes7 (7.7%) y las no descritas1 (1.1%).

Los resultados de la distribución de las reacciones adversas según frecuencia, no coinciden con lo reportado por Debesa (2002) plantea que el mayor número de reacciones reportadas se clasifican dentro de las frecuentes (p. 214), tampoco coincide con los resultados obtenidos en el estudio de la seguridad postcomercializacion de la succinilcolina-1 por Burguet (2015) que reportó que el mayor número de reacciones adversas clasificadas como raras (p. 63).

El hecho de haberse reportado el mayor número de reacciones adversas clasificadas como ocasional, evidencia la necesidad de seguir el estudio de post-comercialización de succinilcolina infantil 100mg, aunque no le corresponda renovación del registro sanitario, dando cumplimiento asi con los objetivos de la farmacovigilancia (OMS, 2004; Burguet y Troche, 2013; CECMED, 2015).

La tabla 3 muestra la distribución de los reportes de reacciones adversas según intensidad, como se aprecia en la tabla el 91,2% correspondió a las RAM graves ocasionados por bradicardia.

En la RCP del producto aparece descrita la bradicardia como causa de gravedad, lo que es completamente entendible por la población a la cual va dirigido este inyectable que es para edad pediátrica (Hernández,2010). Este tipo de reacción adversa, de manera general implica la atención de urgencia y/o ingreso hospitalario, con toda la implicación económica que esto representa (Jimenez, 2009).

Al comparar estos resultados con los obtenidos por Burguet, 2015 con el estudio de la succinilcolina-1, se puede observar que existe diferencia en los resultados obtenidos, en ese caso se obtuvo que el mayor porciento se correspondió con las reacciones clasificadas como moderadas (Burguet, 2015).

La Base de Datos Nacional recoge la información de que los 83 casos notificados tuvieron evolución favorable y no se reportaron RAM con desenlace mortal, ni reacciones clasificadas como leves, en algunos casos se aclara la administración conjunta con succinilcolina de metilprednisolona, midazolam, atropina y ketamina (Eslava 2002;Higgins,2003), medicamentos que no tienen interacción con la succinilcolina,pero no se reflejan en todas las notificaciones los medicamentos concomitantes, aspecto interesante para evaluar la RAM, el personal que realiza la notificación debe aportar la mayor información posible que facilite encontrar la causa raíz de la RAM (CECMED,2015),por ejemplo la literatura refiere que es aconsejable la pre-medicación con atropina, para evitar la aparición de bradicardia,al no existir evidencia del uso de atropina en los casos reportados de grave, no se puede tener este dato como un indicador para evaluar las RAM.

La tabla 4 muestra el análisis de la imputabilidad, en la misma se evidencia que el mayor número de reportes se encuentran dentro de las reacciones adversas probables (85; 93.4%). Estos resultados coinciden con lo descrito por otros autores Debesa F., 2002; Cuevas I., 2010;Burguet, 2015).

Los métodos utilizados para la recogida de datos facilitaron la investigación (Hernández, 2014). Al seguir el criterio de aceptación propùesto por el colectivo de autores en este trabajo permitió asumir el producto succinilcolina infantil100mg de produción nacional como seguro. Aunque, es necesario realizar seguimiento de este producto en el tiempo debido a la serie de casos graves que se presentó en una población especial como son las edades pediátricas.

Tabla 3. Distribución de los reportes de reacciones adversas según intensidad

CONCLUSIONES

El presente trabajo permitió caracterizar las reacciones adversas a la succinilcolina 100mg en la población infantil cubana durante la práctica clínica habitual, calificando su introducción en el mercado nacional como segura.

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