RESUMEN: El Sulfato de Magnesio completa 100 años en el manejo médico de la eclampsia. Lazard, a partir de mayo de 1924, en el Hospital General de los Ángeles, recogió las evidencias clínicas de sus beneficios sobre la mortalidad de la enfermedad convulsiva del embarazo. Se analizaron dosis, esquemas, diluciones, se encontró seguridad terapéutica para la madre y el feto, y finalizando el siglo XX, se realizaron experimentos clínicos aleatorizados que demostraron la utilidad clínica del magnesio para las siguientes indicaciones: tratamiento de la eclampsia, prevención de la eclampsia, protección neurológica del cerebro del prematuro menor de 32 semanas, entre otras. Todo este camino ha sido controvertido por muchas autoridades; sin embargo, la Universidad Nacional de Colombia y su Departamento de Obstetricia y Ginecología han defendido desde 1982 el esquema Zuspan como el ideal en el manejo de estas pacientes. Con esta revisión queremos mostrar todas las evidencias que han convertido al magnesio en un fármaco indispensable para disminuir la mortalidad materna en todo el mundo, especialmente en los países subdesarrollados.
Palabras clave: Magnesio, eclampsia, mortalidad materna, obstetricia, ginecología.
ABSTRACT: Magnesium sulfate marks 100 years in the medical management of eclampsia. Lazard, starting in May 1924 at the Los Angeles General Hospital, collected clinical evidence of its benefits on the mortality associated with pregnancy convulsions. Doses, regimens, and dilutions were analyzed, revealing therapeutic safety for both mother and fetus. By the end of the 20th century, randomized clinical trials demonstrated the clinical utility of magnesium for the following indications: treatment of eclampsia, prevention of eclampsia, and neurological protection of the brain in preterm infants less than 32 weeks of gestation, among others. This journey has been controversial among many authorities; however, the National University of Colombia and its Department of Obstetrics and Gynecology have defended the Zuspan regimen as the ideal approach for managing these patients since 1982. Through this review, we aim to present all the evidence that has established magnesium as an essential drug for reducing maternal mortality worldwide, especially in developing countries.
Keywords: Magnesium, eclampsia, maternal mortality, obstetrics, gynecology.
Historia de la medicina
SULFATO DE MAGNESIO: 100 años salvando vidas maternas. Un patrimonio científico de la humanidad
MAGNESIUM SULFATE: 100 years saving maternal lives. A scientific heritage of humanity
Received: 30 July 2024
Accepted: 02 October 2024
El Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional (UN) celebró el pasado 26 de abril una conmemoración apoteósica, el centenario de la utilización intravenosa de magnesio en el tratamiento de la eclampsia. Es conveniente recordar que el Instituto Materno Infantil (IMI) Concepción Villaveces de Acosta de Bogotá, caracterizado por ser un centro de referencia nacional de pacientes con eclampsia, organizó en 1955 el servicio de toxemias con 6 camas destinadas al cuidado hospitalario de la eclampsia 1. El mencionado servicio cerró la asistencia a pacientes con trastornos hipertensivos del embarazo el 31 de julio del 2006, cuando el Gobierno Nacional decidió cambiar la tradición histórica del IMI y encargó la atención hospitalaria al Hospital la Victoria de Bogotá. Al momento de cerrar el servicio de toxemias, se contaba con 21 camas hospitalarias y una unidad de 4 camas para Cuidado Intermedio, denominada el Cuarto Oscuro. El servicio atendía en promedio a unas 500 pacientes cada año 2. Desde la creación del servicio de toxemias siempre se utilizó magnesio en la terapia de estas pacientes, inicialmente en esquemas intrarraquídeos 3, luego esquemas combinados, y desde julio de 1981 se hizo culto de manera inusitada al Esquema Zuspan, defendiendo la administración de 30 gramos de sulfato de magnesio en la atención terapéutica y profiláctica de la eclampsia 4. De esta manera, la UN siempre ha sido una institución amiga y defensora de las bondades farmacológicas del medicamento, líderes obstinados a nivel nacional por el fármaco, y un departamento convencido de las bondades heroicas del magnesio para prevenir las muertes maternas determinadas por la aparición y la recurrencia de las convulsiones eclámpticas 5. Es esta la razón por la que se conmemoran los 100 años desde que se pregonó y popularizó la utilización del medicamento en el control de la enfermedad. Esto ocurrió en mayo de 1924 en el Hospital General de los Ángeles, en California, en el servicio del profesor L.G. McNeile; los casos fueron recolectados, publicados y supervisados por el profesor Edmund Meyer Lazard 6. Acá, contamos la historia desde los Ángeles hasta hoy (Figura 1).
El objetivo de este documento es hacer un recuento histórico de los hitos que marcaron el conocimiento y aceptación global de los efectos benéficos del uso del magnesio en el tratamiento de la eclampsia; así como también en la prevención de esta seria complicación de la preeclamsia, principal causa de mortalidad materna (MM) en Colombia.
Haremos un recuento desde el punto de vista de la farmacopea de la enfermedad, basada en un análisis empírico-experimental que muestra cómo se ha construido la evidencia de un fármaco que cumple 100 años de beneficio a la humanidad.
Para esto describiremos cómo se identificaron las bondades farmacodinamias del medicamento y cómo se reconoció y justificó su potencial beneficio en las mujeres con convulsiones eclámpticas; así como también cómo se comenzaron a evaluar sus efectos en la mujer gestante, las dosis administradas, los cambios observados, quiénes lideraron los ensayos terapéuticos y quiénes se opusieron a ellos, sus hallazgos, así como los argumentos expuestos por cada grupo para soportar su uso, o negarse a él; del mismo modo, se describirá cómo se ratificó mediante experimentos clínicos la utilidad, el beneficio que mostraron las series de casos previos, ratificando la importancia de los estudios descriptivos en el desarrollo de la medicina. Una vez recorrido este camino de la utilización continuada de los medicamentos, tratando de reportar cualquier efecto secundario, se consolidan las indicaciones terapéuticas y se compara de manera sistemática los beneficios entre el medicamento y las alternativas terapéuticas conocidas. Haremos un ejercicio de razonamiento deductivo que nos permita reproducir el método científico mediante la definición del problema, la formulación de hipótesis, la recopilación y análisis de los datos, la aceptación de la hipótesis (resultados) y las conclusiones.
Terminando el siglo XIX y comenzando el siglo XX, la eclampsia era una condición médica con alta proporción de letalidad. Las escuelas reportaban una mortalidad materna entre el 25-60 % de los casos 7.
Siempre la eclampsia ha sido considerada como el "Enigma de los Siglos", porque nunca se ha encontrado una causa etiológica definitiva, más allá de relacionarla directamente con el embarazo y entender que solo se presenta durante la segunda mitad de la gestación, el parto o el puerperio 8. En la quinta edición de Williams publicada en el año 1924, se dedicaban 11 páginas para explicar 12 hipótesis etiológicas de la enfermedad, que iban desde el espectro alérgico, pasando por los miasmas infecciosos, y mencionando hasta la génesis en la glándula mamaria lactífera 9. Las pacientes se morían ante los ojos de los clínicos que habían rescatado el cuidado de las embarazadas del empirismo de la partería. Para entender este flagelo, controlarlo y tratar de explicarlo, se tenían recomendaciones médicas y obstétricas de resultado deplorable. Todo esto fue la semilla que germinó buscando una solución: el magnesio 6.
Para el año 1924, el esquema más utilizado en el mundo era el de Stroganoff. Desde 1897, este médico ruso de Leningrado (en el artículo original se llamaba Petrogrado, ahora se llama San Petersburgo) quería cambiar la recomendación de la escuela alemana, radical para la época, que había tratado de impactar sobre la mortalidad de la eclampsia terminando el embarazo inmediatamente con la cesárea, una vez aparecía la convulsión. Él pregonaba un esquema más integral, evitaba los estímulos externos, popularizó el cuarto oscuro para aislar la paciente de la luz, se administraban dosis progresivas y sumatorias hora tras hora de morfina e hidrato de cloral, ocasionalmente cloroformo. Se recomendaban sangrías terapéuticas. No habían aparecido los antihipertensivos. Este esquema hibernativo con analgésicos, anestésicos y soporíferos mostraba sus bondades reduciendo la mortalidad del 30 % al 5 %. Apareció el método Profiláctico, mejorado de Stroganoff 10. El mérito más grande fue concebir la idea de que una vez aparecía la eclampsia, esta enfermedad necesitaba un médico dedicado al lado de la enferma hasta su recuperación. Una enfermedad, un médico. Del mismo modo, una vez aparecía la convulsión, esta entidad requería un tratamiento farmacológico, así como el médico debía olvidarse del embarazo.
Con el método popularizado por Stroganoff, se obtenían beneficios secundarios atribuidos al tratamiento: menor número de convulsiones, mayor porcentaje de eclampsias intercurrentes (esto significaba para la época una paciente, más de 12 horas libre de las convulsiones), aparición de disturbios psíquicos de carácter leve, mortalidad favorable de los niños, ninguna muerte materna atribuida al tratamiento, menor porcentaje de partos operatorios, porcentajes mínimos de neumonías y rápida recuperación de los pacientes 11.
Refiere el profesor Lazard que en mayo de 1924 un interno brillante (E. Bogen) le sugiere que utilicen sulfato de magnesio para el tratamiento de la eclampsia 12. Los clínicos sentían orfandad terapéutica. Por esta razón, aparecen las hipótesis, las comparaciones, las similitudes. Seguramente, el interno había visto recuperación neurológica en el tratamiento de los opistótonos del tétanos con el magnesio. Había visto mejoría en la rigidez muscular de la enfermedad, que él contemplaba similar en la fase tónica de la convulsión eclámptica. El profesor copió la idea, aproximó el medicamento, y en meses ya había presentado los resultados a la Academia Médica de los Ángeles 6.
Lógicamente, como toda idea, abrió un pensamiento binario: los detractores y los seguidores 13. En el primer grupo hubo una acogida enorme en muchas escuelas norteamericanas, y en el segundo hubo gran controversia por la escuela británica. Una verdadera guerra trasatlántica del conocimiento. Sin embargo, el artículo de Lazard de 1924 menciona en el primer párrafo la acción sedativa del sulfato de magnesio sobre las neuronas, reportada por Meltzer y Auer en 1904 6. Este soporte experimental ayudó a Lazard a iniciar sus observaciones, amparado con la convicción del efecto sobre el sistema nervioso central.
a) Meltzer y Auer: ellos trabajaban en el laboratorio de fisiología del Instituto Rockefeller en Nueva York. Estaban entrenados para trabajar con experimentación animal. El primero era el profesor y el segundo el discípulo protegido. Es más, terminaron siendo suegro y yerno, Auer se casó con Clara Meltzer. Fueron pioneros en los trabajos de la fisiología respiratoria de la anestesia. Meltzer fue fundamental en el trabajo e implementación de los tubos endotraqueales, y Auer describió una técnica innovadora: la oxigenación sin respiración. La base de la anestesia general moderna 14,15,16.
Para 1905, estos autores publican el primer artículo sobre el magnesio, describiendo sus efectos neuromusculares, experimentando con animales 17. Una vez aparece este artículo, surge una serie continuada de artículos en los que se mencionan los efectos del magnesio sobre el músculo liso intestinal 18, los efectos sobre el bulbo raquídeo 19, y describen el requerimiento de calcio como antídoto del magnesio 20. Con base en esta serie de publicaciones, el magnesio abrió el camino de su implementación para el manejo neurológico, y una base empírica de relajante muscular, que fue estudiado hasta con la administración intratecal 21,22. Es así, como en Harvard, los pediatras Hamilton y BlacKfan deciden utilizarlo para el control de la encefalopatía hipertensiva de los niños con nefritis urémica 23. En dicho artículo refieren: "Las convulsiones ocurren cuando la presión arterial sistólica alcanza los 160 mm Hg. Se encontró que la administración de 200 cc de una solución intravenosa de sulfato de magnesio al 1 %, tiene la misma acción benéfica de la solución hipertónica, cesan las convulsiones y baja la presión arterial a 120 mm Hg". Demuestran que la administración del medicamento controla la tensión arterial y le asignan un efecto farmacológico sedante y oncótico, sobre el edema cerebral. Quizás, este efecto regulador del contenido del agua cerebral sea la base más importante de la utilidad actual del magnesio 24.
b) Emil Bogen: una mente privilegiada. Más allá de encontrar lo mencionado en el artículo seminal de la utilización del magnesio 6, quisimos seguir la pista de la evolución médica del interno. Nunca ejerció la obstetricia. Se dedicó al laboratorio y a la infectología. Fue una autoridad mundial en tuberculosis. Dirigió el sanatorio Oliva en California para el cuidado de estos pacientes 25,26. Fue pionero en utilizar la estreptomicina para el tratamiento de esta enfermedad 27. Sin embargo, es reconocido en la historia de la humanidad por inventar los alcoholímetros, el abuelo de los borrachitos. En 1927 propuso que en el aliento espirado se determinaba el contenido de alcohol en la sangre 28. Además, fue una autoridad en el manejo de las picaduras de arañas y escorpiones 29. Una eminencia médica. Felicitaciones.
c) La convicción de Edmund Meyer Lazard, un pionero en la terapéutica médica de la eclampsia. El mayor mérito de Lazard fue continuar de manera obstinada con la adquisición de la evidencia médica, y luego de varias publicaciones preliminares 30,31, presentadas a la Sociedad Médica de los Ángeles, durante 8,5 años recopila una serie de 575 pacientes (1924-1932) 32. Logró demostrar una menor mortalidad materna comparativa entre antes y después del magnesio, aplicado en el tratamiento de la eclampsia a dosis que en la actualidad serían homeopáticas. Antes de implementar el magnesio, la mortalidad reportada en la eclampsia en los Ángeles era del 30 %; es más, en la primera serie de casos con 17 pacientes con eclampsia Lazard obtiene una mortalidad corregida del 5,8 % 6. Se utilizaban 20 cc de sulfato de magnesio al 10 % una vez aparecía la convulsión (2 gramos). Esta dosis se podía repetir de manera horaria hasta por 3 dosis, si no se controlaban las convulsiones. Lazard, en su esquema terapéutico, utilizó soluciones hipertónicas de glucosa al 10 % o al 50 %, dependía de la gravedad del edema (1000 cc de dextrosa al 10 % en pacientes con edema moderado) 32.
En la quinta publicación del magnesio en el Hospital General de los Ángeles, la mortalidad corregida para los 225 casos de eclampsia fue del 9,5 %. En este mismo artículo, escribe en el primer párrafo: "Para ser ortodoxo uno debería comenzar un artículo sobre el tratamiento de las toxemias eclámpticas con la afirmación que hasta que no descubra la causa de la eclampsia, no es posible un tratamiento satisfactorio" 32. Se mencionaba a la eclampsia como la enfermedad de las teorías, argumento que sigue vigente en el siglo XXI.
Cuando comenzó la experiencia en los Ángeles, quizás el primer crítico autorizado fue Stander, del Johns Hopkins Hospital, autoridad de la época en la clasificación y tratamiento de la enfermedad. Él consideraba que la utilización del magnesio en la enfermedad ameritaba más experimentos para encontrar una conclusión definitiva, y quizás hasta sorprendente 33. De estas publicaciones, con la experiencia del seguimiento de muchas pacientes, se construyó un camino. Apareció una idea que muchos acogieron: sulfato de magnesio intravenoso para el tratamiento de la eclampsia.100 años después, con correcciones en las dosis, con más seguridad terapéutica, con experimentos clínicos controlados, es una realidad inobjetable, es una consideración vigente, es el gold estándar de la terapéutica. Esta es la razón por la cual, en la tercera edición de los gigantes de los epónimos médicos de la obstetricia y la ginecología, el profesor Baskett menciona a Lazard como alguien que ha participado en ideas revolucionarias para el contexto clínico de la especialidad 34.
Stroganoff fue uno de los primeros en acoger la idea y complementar su esquema con el magnesio, cuando le adicionó el magnesio a su esquema previo, lo denominó Método Profiláctico Ampliado y Mejorado para el Tratamiento de la Eclampsia35.
Ahora contaremos la historia cronológica que llevó a encontrar la dosis utilizada del magnesio en el siglo XXI. No se menciona el esquema alterno de magnesio intramuscular que mostró beneficios, nunca lo hemos utilizado en nuestro medio y ha sido superado por los esquemas intravenosos 36.
La obstinación de los Ángeles: cuando comienza la utilización de magnesio por Lazard, surge una carta al editor del American Journal en 1928 que genera una polémica importante, llama la atención sobre los peligros de utilizar magnesio: "Magnesio intravenoso una tonelada de paciencia y una pizca de tontería" 13. Kellogg, desde Massachusetts, desvirtuaba la idea de Lazard de atribuir el nacimiento de un niño vivo en el curso de la eclampsia al magnesio, lo cual es digno de una reflexión profunda que haga que la utilidad del medicamento sea más convincente. Este editorial, titulado de manera simpática, quería ahondar la gran diferencia de criterios para el clínico y para el médico que experimentaba en el laboratorio. Si no se encontraba un punto de consenso no se lograba conquistar ese gran enemigo de la gestante que era la convulsión. Se quería conciliar para evitar comentarios cáusticos que desvirtuaran una idea que pudiera ayudar al control de la enfermedad, Lazard, respondió 37, estuvo de acuerdo en encontrar argumentos comunes y nunca desconoció la necesidad de comités interdisciplinarios e interinstitucionales que ayudaran a la búsqueda de la realidad terapéutica del magnesio, el tiempo le fue dando la razón a una idea que algunos consideraban peligrosa y hasta temeraria.
Chicago. El profesor William Joseph Dieckmann publica en 1941 la primera edición de una monografía bíblica sobre la toxemia gravídica. En esta monografía, incomparable para su momento, pregona que la dosis recomendada de magnesio es 10 gramos 38. 11 años después, en la segunda edición, habla de 20 gramos en 24 horas 39. Comparando con la dosis del grupo de los Ángeles que era de 6 gramos en 24 horas. Este hecho explica la convicción terapéutica defendida por las autoridades de la toxemia gravídica en la Universidad de Chicago. Ellos aportaron los trabajos de Benjamín Spargo, que describe la glomeruloendoteliosis como hallazgo casi patognomónico de preeclampsia 40, además Marshall Lindheimer, el gran nefrólogo que dedicó su vida y su autoridad a la comprensión de la enfermedad. Siempre se ha mencionado la placa vacía del frontispicio del Lynch Hospital de Chicago para el descubridor de la etiología de la enfermedad 41.
Los detractores: terminando el siglo XX, las encuestas británicas demostraban que solamente un 2 % de los obstetras utilizaban magnesio en el tratamiento de la eclampsia 42. Este porcentaje tan bajo explica la poca credibilidad que daban los obstetras ingleses al efecto benéfico del magnesio en la eclampsia. El opositor más recalcitrante de la idea fue el neurólogo James Donaldson, quien nunca quiso aceptar en su libro las bondades del sulfato de magnesio 43,44. Siempre postuló que las pacientes convulsionaban por encefalopatía hipertensiva, y debían ser manejadas con antihipertensivos, y si una vez convulsionaban, el tratamiento era los anticonvulsionantes convencionales, tipo diazepam 44. Esta escuela argumentó su conocimiento en que la barrera hematoencefálica era impermeable al magnesio. Apoyaron su idea cuantificando el magnesio del líquido cefalorraquídeo (LCR) y olvidaron que el magnesio es preferencialmente un catión intracelular, mientras el LCR es un producto extracelular del plexo coroideo 45,46.
Georgia: Frederick Zuspan, siendo director de obstetricia en el Hospital Eugene Telmande de Georgia entre 1960-1966, publica en 1963 un artículo que implementa la dosis que ha tenido más acogida en el mundo. Menciona el concepto de la impregnación con un bolo de 4-6 gramos, y mantiene una dosis de mantenimiento de 1 gramo por hora hasta completar 24 horas. Hace las diluciones del medicamento en dextrosa en agua destilada al 5 % (DAD 5 %). Este esquema terapéutico fue concebido bajo la idea de que en 49 casos no había ocurrido ninguna muerte perinatal. 100 % de salvamento en los niños 47. Cuando tuve la oportunidad de conocer de manera personal al profesor Zuspan en el año 2002 en Toronto, en el Congreso de la Sociedad Internacional para el estudio de la Hipertensión durante el embarazo (ISSHP), él negaba con los movimientos de su cabeza en el auditorio, cuando Baha Sibai defendía la necesidad de administrar una dosis de mantenimiento de 2 gramos por hora. Afirmaba que esa dosis era deletérea para el feto 48. La utilización del magnesio como tocolítico, con dosis colosales aumentaba de manera inusitada la mortalidad perinatal 49.
Bogotá, la experiencia IMI: para 1959, en este hospital de referencia nacional en atención materno perinatal en Colombia, se manejaba la eclampsia con el esquema IMI: acepromazina, fenobarbital y magnesio. Este esquema demostró magníficos resultados maternos 50. Para 1981 el servicio de toxemias del IMI comienza a utilizar nuevas tecnologías como el ultrasonido y monitoria fetal, siendo coordinador académico del servicio el profesor Álvaro Velasco-Chiriboga, que analizó 2 grupos de manejo: el grupo A con 363 pacientes con enfermedad hipertensiva del embarazo, manejadas entre el 2 de julio 1980 y el 2 de julio 1981. Estas pacientes eran manejadas con diuréticos, fenobarbital y magnesio, cuando presentaban eclampsia; por otro lado, el grupo B contó 391 pacientes con enfermedad hipertensiva del embarazo, manejadas entre el 2 de julio 1981 y el 2 de julio 1982. Estas pacientes no recibieron diuréticos, ni fenobarbital, pero sí magnesio y vasodilatadores. En el grupo A murieron 19 pacientes de 76 eclámpticas (25 %), y en el grupo B murió 1 de 96 eclámpticas (1.04 %). Sin embargo, en su artículo el profesor Velasco le atribuye esta diferencia tan importante a la hospitalización más temprana de las pacientes y al manejo con vasodilatadores 51. Desde julio 1982 se implementa el esquema Zuspan, de manera sistemática en todos los casos de inminencia de eclampsia y de eclampsia en el IMI, se dejan de utilizar los diuréticos y los barbitúricos. El departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad Nacional de Colombia y el IMI popularizan en nuestro medio el esquema de Georgia 52. Desde 1982 en el IMI se utiliza como sustantivo propio la palabra Zuspan, todos hablamos el lenguaje del sulfato de magnesio al 20 % diluido en DAD 5%. Todos los encargados del cuidado médico de las pacientes que llegaban al IMI referidas de todo el territorio nacional se beneficiaron de las bondades del medicamento. Se utilizaba de manera repetida todos los días, las diluciones eran rutinarias, el culto al gasto urinario con sonda vesical era sagrado. Siempre estaba disponible el gluconato de calcio por temor a la intoxicación. Se utilizaba desde las épocas pretéritas en que no se disponían de bombas de infusión, utilizando equipos de microgoteo. Se manejaba la cultura del bolo de impregnación y del goteo de mantenimiento. Se hizo del método Zuspan un esquema de gran éxito y seguridad para evitar las convulsiones relacionadas a la eclampsia. Con estas dosis y este esquema hemos construido una solidaridad terapéutica que nunca hemos abandonado. El tiempo fue alimentando nuestra razón con los resultados de los estudios realizados en otras latitudes. Fuimos convencidos de las bondades farmacológicas del medicamento como anticonvulsionante de acción central. Allí, el profesor Rodrigo Arturo Calero-Ossa (1955-1995) fue el coordinador académico (jefe) del servicio de toxemias del IMI, entre 19881994 53. Él implementó de manera rutinaria la administración del sulfato de magnesio en todas las pacientes catalogadas en lo que se llamó el grupo IV de pacientes con trastornos hipertensivos del embarazo. "El cuarto grupo incluye aquellas pacientes que presentan síntomas de inminencia de eclampsia tales como cefalea, persistente, fotofobia, fosfenos, visión borrosa, dolor epigástrico, náusea, vómito, hiperreflexia músculo tendinosa y clonus." La eclampsia la incluían en el mismo grupo. Así que para prevenir y controlar las convulsiones se utilizaba de elección el sulfato de magnesio. Esquema Zuspan. Dosis inicial 6 gramos en 20 minutos. Mantenimiento 24-48 gramos en 24 horas. La diligencia terapéutica estaba encaminada a evitar la intoxicación sistémica por magnesio. Por esto, se decía: "La medicación debe suspenderse en ausencia de reflejos patelares o si el gasto urinario es menor de 25 ml en una hora, o, si la frecuencia respiratoria es menor de 12 por minuto. Las guías del servicio fueron reproducidas en nuestra revista." 54. El credo dogmático por el sulfato de magnesio (SO4Mg2) que el profesor Calero impregnó en todos los que fuimos sus alumnos, nos llevó a reverenciar el medicamento, defenderlo en todos los escenarios académicos e impulsar algo muy criticado por muchos que demostró con el paso del tiempo su efectividad.
Pasaron muchas décadas para encontrar la evidencia definitiva que confirmara la efectividad del medicamento. Existía la idea de que las personas que utilizábamos magnesio lo hacíamos de manera empírica y artesanal, pues no parecía que hubiera justificación o plausibilidad biológica para que el magnesio controlara la irritabilidad neuronal del cerebro 55. Fue necesario demostrar de manera experimental una base farmacodinámica del magnesio sobre el cerebro 56, y luego aplicar en la práctica clínica los resultados de dos experimentos clínicos controlados que avalaron de manera contundente al magnesio 57.
a) La descripción del receptor N-metil D-aspartato (NMDA): reconocer al glutamato como el neurotransmisor principal de la formación reticular activadora del cerebro y la descripción de los receptores neuronales postsinápticos abrió el camino para reconocer el sitio donde el magnesio actúa sobre la irritabilidad neuronal 58. El magnesio alostéricamente ocupa el receptor del glutamato, lo que impide la entrada de sodio y la despolarización. Cierra canales iónicos y se comporta como un antiglutamato. Inhibe la actividad excitatoria del glutamato 59. Estas bondades terapéuticas del magnesio han sido probadas en experimentación animal. Se ha comprobado también su mecanismo de acción modulando transportadores de agua, y es probable que también sea capaz de modular la glía inflamatoria del cerebro (Microglia, células de del Río Hortega) 60.
b) Collaborative Eclampsia Trial: en el Reino Unido en Oxford se evaluó el efecto anti convulsionante del magnesio y se diseñó un experimento clínico controlado con dos esquemas de tratamiento. En el primer esquema se comparó el magnesio con el esquema de Crowther de diazepam (10 mg dosis inicial y 40 mg para 24 horas en goteo continuo). Se incluyeron 453 pacientes eclámpticas en el grupo con magnesio y 452 en el grupo con diazepam. El desenlace primario era la recurrencia de las convulsiones, una vez iniciado magnesio o diazepam. En el grupo de magnesio hubo 60 recurrencias de 453 pacientes (13.2 %), y en el grupo de diazepam 126 recurrencias de 452 pacientes (27.9 %).
De esta manera, en el grupo de diazepam se duplicaron las convulsiones recurrentes. Triunfó el magnesio. El segundo esquema de comparación del estudio fue inclemente contra el magnesio, los investigadores querían derrotarlo. Compararon el magnesio con la fenitoína (1 gramo de dosis inicial); 388 pacientes eclámpticas tratadas con magnesio y 387 con fenitoína. Las convulsiones recurrentes se presentaron en 22/388 (5,2 %) que recibieron magnesio y en 66/387 (17,1 %) que recibieron fenitoína. De esta manera, en el grupo de fenitoína se triplicaron las convulsiones recurrentes. Triunfó también el magnesio. Apareció la indicación absoluta de magnesio como el gold estándar para el tratamiento de la eclampsia. Se recomendó con un nivel A de evidencia 61.
c) Magpie Trial, el estudio de la urraca 62: la universidad de Oxford, una vez realizado el experimento anterior, comienza a trabajar para determinar si la administración de sulfato de magnesio en la preeclampsia era un argumento terapéutico válido para prevenir la aparición de la 1a. convulsión en estas pacientes. Hacia 1998 comienza un trabajo interinstitucional y multicolaborativo en 33 países con la esperanza de realizar un experimento clínico controlado y aleatorizado con una muestra de 14000 pacientes. La mitad recibía un esquema de magnesio que hemos popularizado con la denominación esquema magpie, este consistía en unas dosis muy similares al zuspan, con la diferencia de que el bolo de impregnación era de 4 gramos y se administraba en 15 minutos. La otra mitad de pacientes iba a recibir en el tratamiento de la preeclampsia un placebo que correspondía a solución salina normal. En dicho estudio, el IMI participó con 77 pacientes. El estudio fue liderado por la epidemióloga británica Lelia Duley en compañía Latinoaméricana del profesor Roberto Lede, del centro de estudios rosarinos de epidemiología (Figura 2).
Una vez publicado el estudio Magpie en el año 2002, se logró demostrar que la utilización de magnesio disminuía la frecuencia de las convulsiones en un 58 %. En las 5055 pacientes que recibieron sulfato de magnesio ocurrieron 40 convulsiones (0,79 %) y en las 5055 recibieron solución salina convulsiones (1,9 %) RR 0,42; (IC95 % 0,29-0,60) 63. Este hallazgo fue presentado en el Congreso Mundial de la Sociedad Internacional para el estudio de la hipertensión durante el embarazo (ISSHP) en Toronto (Canadá) en el 2002.
Este trabajo abrió un panorama alentador confirmando la idea de que la eclampsia es una complicación prevenible con un adecuado manejo de la preeclampsia. Aparece una indicación irrebatible: el sulfato de magnesio previene la eclampsia. Debemos aclarar que en las 10110 pacientes aleatorizadas en Magpie un 70 % de ellas no tenía ningún criterio de severidad. Se confirmaba el hallazgo encontrado en muchas series de casos, la eclampsia puede aparecer en pacientes sin criterios de severidad. En magpie estas pacientes se llamaron por sugerencia nuestra: preeclampsia no severa.
Adicional al efecto sobre la frecuencia de convulsiones, Magpie demostró que el magnesio disminuía de manera importante, la mortalidad materna en un 45%, el abruptio de placenta en un 33 % y comenzó a existir una nueva indicación de magnesio en obstetricia: Neuro protección fetal en prematuros menores de 32 semanas disminuyendo la frecuencia de parálisis cerebral 63.
Luego de completar un siglo de utilización del sulfato de magnesio en los trastornos hipertensivos del embarazo podemos resaltar lo siguiente: este medicamento es esencial en el cuidado médico de la gestante, impacta de manera positiva, lo que evita muertes maternas relacionadas con la hipertensión arterial. Todas las escuelas del mundo han encontrado un esquema universal de prevención secundaria y terciaria del cuidado de estas pacientes. El medicamento hace parte del "kit" obligatorio de emergencia obstétrica, y en nuestro medio es la principal patología de obligatoria notificación en el programa de Morbilidad Materna Extrema (MME). Para el año 2021, se registró una razón de morbilidad materna extrema en Colombia de 48,2 casos x 1000 nacidos vivos. La primera causa agrupada de este evento son los trastornos hipertensivos del embarazo, 35 casos x 1.000 nacidos vivos, esto corresponde al 72,6 % de los casos de MME. Para el 2021, se notificaron en todo el país 30.102 casos de MME. Probablemente la mayoría de estos casos ameritaron la administración del sulfato de magnesio, un medicamento esencial que fue calumniado, luego ratificado y hoy hace parte de las recomendaciones tipo A de la obstetricia. Mantendremos nuestra esperanza, larga vida para el magnesio, como fármaco, y ojalá que encuentre más indicaciones terapéuticas dentro y fuera del contexto obstétrico.
*Correspondencia: Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Ave. Cra. 30 #45-3, Bogotá (Colombia). aabautistac@unal.edu.co