El cáncer gástrico (CG) se ubica como la quinta neoplasia más común en el mundo, su incidencia anual es de 9,2 casos por cada 100.000 habitantes. Esta enfermedad se consolida también como la quinta causa más frecuente de muerte por cáncer para ambos sexos, después del cáncer de pulmón, colon y recto, hígado y mama, con 659.805 muertes anuales. El continente asiático es la región con mayor incidencia de CG, seguido por Europa oriental, Latinoamérica y el Caribe ¹.

El adenocarcinoma gástrico de células en anillo de sello (AGCES) es una variante del CG difuso, que se define por la presencia de más de un 50 % de células tumorales con mucina intracitoplasmática, lo que genera el desplazamiento excéntrico del núcleo ². Este subtipo histológico representa hoy en día entre el 25 y 35 % de todos los CG en Estados Unidos ^3,4, y alrededor del 30 % en Asia, en países europeos como Francia, así como Nigeria de África ^5,6,7. Aunque la información sobre la epidemiología del AGCES en América Latina y el Caribe es limitada, un estudio chileno publicado en 2010 encontró una incidencia del 21 % de este tipo de tumores entre todos los cánceres gástricos ⁸. El AGCES ocasiona con mayor frecuencia metástasis al peritoneo, el sistema linfático pulmonar y tumores de Krukenberg ⁹. Otro tipo de compromiso metastásico resulta infrecuente, como el que ocurre, por ejemplo, a la glándula mamaria ¹⁰. De hecho, es más común identificar metástasis a estómago de un carcinoma mamario primario ¹¹.

La baja frecuencia de metástasis de un AGCES a la mama dificulta establecer con precisión las características clínicas, radiológicas e histopatológicas de las pacientes que padecen esta condición, así como el mejor tratamiento oncológico posible, sobre todo si se considera que la supervivencia de estas pacientes es bastante pobre. Cuando el AGCES se presenta en estadios avanzados constituye una entidad clínica muy agresiva, con un pronóstico desfavorable inferior al que presentan otros tipos de CG ¹².

Dado que el médico general y el ginecólogo podrían ser los primeros profesionales de la salud en enfrentarse a pacientes con nódulos mamarios, resulta fundamental conocer la existencia de lesiones que son el resultado de metástasis de tumores primarios ubicados en otros órganos (p. ej. estómago), y no de tumores primarios del seno. Este reporte de caso tiene como objetivo hacer una Revisión Sistemática (RS) de la literatura sobre la epidemiología, el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de las pacientes con este tipo de lesiones en la mama.

Paciente mujer de 41 años que acudió a una institución privada, de alta complejidad y referencia en la ciudad de Bogotá (Colombia), por un cuadro clínico de un mes de evolución consistente en hiporexia, emesis, epigastralgia y pérdida subjetiva de peso. La paciente no contaba con antecedentes personales o familiares de relevancia. Al examen físico se documentó un abdomen doloroso a la palpación en epigastrio. Traía un reporte de una endoscopia de vías digestivas altas que mostraba una lesión gástrica Bormann III, con patología consistente con un adenocarcinoma de tipo difuso. El CA 19,9 era de 1,535 U/ml y el antígeno carcinoembrionario de 12,06 ng/ml. Los estudios de extensión fueron negativos para enfermedad a distancia. La paciente fue llevada a una gastrectomía total por laparoscopia con reconstrucción en Y de Roux. La patología quirúrgica reportó un AGCES (60 %) y mucinoso (40 %), moderadamente diferenciado, con compromiso hasta la serosa e invasión linfovascular y perineural. Los márgenes de resección proximal, distal y radial se encontraban comprometidos por tumor, al igual que 2/20 ganglios linfáticos resecados. No se realizaron estudios de inmunohistoquímica (IHQ). La paciente recibió adyuvancia con 5 ciclos de quimioterapia basada en fluoropirimidinas y 54,4 Gy en 28 fracciones de radioterapia.

Tres años después la paciente fue evaluada por el servicio de mastología de la misma institución de salud, por la presencia de un nódulo en la mama derecha, de 20 mm, móvil y de bordes bien definidos, asociado a adenopatías axilares ipsilaterales de aspecto sospechoso. La mama y la axila izquierda eran clínicamente negativas, pero se palpaban adenopatías cervicales izquierdas. La ecografía mamaria mostró una lesión sólida en el cuadrante súpero externo de la mama derecha de 19x9x7 mm, hipoecoica, de contornos microlobulados, anti-paralela al plano de la piel y vascularizada. En la región axilar derecha se evidenciaron múltiples ganglios linfáticos de morfología alterada sugestivos de compromiso neoplásico, el de mayor tamaño de 29 mm y con engrosamiento cortical de 4,6 mm (BI-RADS 4B). La resonancia magnética de mamas confirmó la presencia de un nódulo en la mama derecha de contornos irregulares y aspecto neoplásico, de 21x20x15 mm (BI-RADS 4). La biopsia trucut del nódulo mamario derecho fue positiva para compromiso por adenocarcinoma metastásico mal diferenciado, de células en anillo de sello y de origen gástrico. Las biopsias por aspiración con aguja fina de los ganglios axilares derechos y de los ganglios cervicales izquierdos fueron positivas para compromiso por carcinoma metastásico.

Como parte de la reestadificación de la enfermedad se solicitó una tomografía por emisión de positrones, la cual mostró un incremento de la actividad metabólica en el lecho de la gastrectomía, en el cuadrante supero externo de la mama derecha, en cadenas ganglionares supra e infradiafragmáticas, a nivel del páncreas, de la glándula suprarrenal izquierda y del peritoneo, compatible con recaída de la enfermedad. Ante estos hallazgos, mastología decidió no ofrecer ningún tratamiento quirúrgico para la lesión mamaria y remitió a la paciente para manejo paliativo, quien falleció 40 meses tras la cirugía del tumor primario (gastrectomía total) y 10 meses después del diagnóstico de la enfermedad metastásico a la mama.

Con base en las preguntas, ¿cuál es la epidemiología, cómo se manifiesta clínica, radiológica e histopatológicamente, y cuál es el tratamiento y pronóstico de las pacientes con AGCES metastásico a la mama?, se desarrolló una RS de la literatura siguiendo las directrices definidas en el manual de Cochrane ¹³. Se incluyeron estudios de cohorte, reportes y series de casos de pacientes con AGCES metastásico a la mama. Se buscó información sobre la epidemiología, el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de esta forma de presentación del AGCES. La búsqueda de la información se llevó a cabo en las bases de datos Medline, Embase, Cochrane, Lilacs y Epistemonikos, e incluyó una combinación de vocabulario controlado (términos MeSH (Medical Subject Headings), Emtree (tesauro de vocabulario controlado de la base de datos EMBASE) y DeCS (Descriptores en Ciencias de la Salud, (incluidos los términos explotados)) para las siguientes palabras clave: Neoplasm Metastasis, Breast Neoplasms, Stomach Neoplasms y Carcinoma, Signet Ring Cell. Por último, se exploraron resúmenes, literatura gris, y se realizó una investigación manual en las listas de la bibliografía de las referencias evaluadas. Esta RS se limitó a estudios publicados en inglés o español desde enero de 2002 hasta febrero de 2023.

Dos autores (AYSP y JIG) tamizaron y evaluaron de forma independiente todas las referencias identificadas utilizando el aplicativo Rayyan ^{® ( 15}, a partir de su título y resumen. Las discrepancias fueron resueltas por consenso después de la discusión con un tercer revisor (CBM). Los datos generales de los estudios fueron extraídos por los mismos dos autores y registrados en un formulario específicamente diseñado para tal fin, incluyendo la siguiente información: país de origen, edad de la paciente, temporalidad de la metástasis mamaria (con respecto al diagnóstico de CG índice: sincrónica o metacrónica), características clínicas, radiológicas e histopatológicas de la enfermedad, tratamiento dado a la lesión metastásica a la mama y supervivencia global (SG). La metástasis mamaria fue definida como sincrónica cuando se identificó antes o de manera simultánea al tumor primario, y como metacrónica cuando no se detectó durante la estadificación inicial tras el diagnóstico del AGCES ¹⁴. La SG se definió desde la fecha del diagnóstico del adenocarcinoma gástrico (endoscópico o histopatológico) hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o la pérdida del seguimiento. La calidad metodológica de los artículos fue evaluada con la herramienta de evaluación crítica del Joanna Briggs Institute para reportes de caso ¹⁶, de manera pareada e independiente. Los resultados de la RS se recopilaron cualitativamente mediante síntesis narrativa, tablas de resumen y gráficos. Los datos cuantitativos se resumieron mediante estadística descriptiva. El reporte general de la RS de la literatura sigue lo propuesto en la declaración PRISMA ¹⁷, y el reporte de caso sigue los estándares de la declaración STROBE ¹⁸.

Consideraciones éticas. Este protocolo de investigación fue presentado y aprobado por el Comité de Ética e Investigación en Seres Humanos del Hospital San José de Bogotá y de la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. De acuerdo con la resolución 8430 de 1993 ¹⁹, este estudio se clasifica como una investigación sin riesgo, ya que corresponde a la síntesis de información publicada empleando métodos de investigación documental.

La RS en las bases de datos permitió la identificación de 363 títulos, de los cuales 81 estaban duplicados y fueron eliminados. Los 282 títulos se revisaron junto con el resumen, luego se descartaron 251 por no cumplir con los criterios de inclusión de la presente búsqueda. Tras la identificación de cuatro referencias adicionales mediante la exploración manual, se seleccionaron 35 estudios en texto completo. Por último, se excluyeron 9 estudios, ya que tres de ellos habían sido publicados antes del año 2002, tres en un idioma diferente del inglés o español, dos no contenían ninguna información sobre los indicadores de interés, y un último artículo mencionaba el caso de una paciente con cáncer de mama lobulillar metastásico a estómago, que simulaba un AGCES. Finalmente, se incluyeron 26 estudios. La estrategia de búsqueda completa se presenta en la figura 1.

Figura 1 Fuente: Autores.

Los 26 artículos seleccionados constituyeron en su totalidad reportes de uno o máximo dos casos, para un total de 29 (tres autores reportaron 2 casos cada uno: ver tabla 1), que se ubicaron 22 en el continente asiático (75,9 %), 4 en Europa (13,7%) y tres en América (10,4 %) (figura 2). La edad media de las pacientes reportadas con AGCES metastásico a la mama fue de 42,5 años.

Figura 2 Fuente: Autores.

Tabla 1

Autor y año	País	Edad	Presentación clínica	Temporalidada	Lateralidad	Ganglios patológicos regionalesa	Presentación imagenológica de la metástasis mamaria	Metástasis diferentes a la mamab	IHQ en las lesiones mamariasc	Tratamiento específico para la metástasis mamaria	Supervivencia globald
Madan et al. 2002 20	Estados Unidos	39	Telorrea	Metacrónica	Derecha	Presentes	NR	Presentes	CK7+ CK20+ ACE+	Resección local amplia con márgenes negativos	NR
Di Cosimo et al. 2003 21	Italia	39	Nódulo mamario	Sincrónica	Bilateral	NR	Nódulos sospechosos bilaterales	Presentes	-	NR	NR
Qureshi et al. 2005 22	India	34	Nódulo mamario	Sincrónica	Izquierda	Ausentes	Normales	NR	CK20+ ACE+	Biopsia escisional	6 meses
Boutis et al. 2006 23	Grecia	37	Cambios cutáneos	Sincrónica	Izquierda	Ausentes	Aumento difuso de la densidad mamaria y engrosamiento de la piel	Presentes	CK7+ CK20+ ACE+	Ninguno	6 meses
Kayacan et al. 2008 24	Turquía	28	Cambios cutáneos	Sincrónica	Izquierda	NR	NR	Presentes	-	NR	NR
Sato et al. 2008 25	Japón	67	Cambios cutáneos	Metacrónica	Izquierda	Presentes	Engrosamiento difuso de la piel	Ausentes	CK7+ MUC2+	Ninguno	9 meses
Çil et al. 2009 26	Turquía	63	Cambios cutáneos	Metacrónica	Izquierda	Presentes	NR	Ausentes	CK20+ ACE+	NR	4 meses
Çil et al. 2009 26	Turquía	65	Nódulo mamario	NR	Izquierda	Ausentes	NR	Presentes	-	NR	6 meses
Doval et al. 2009 27	India	34	Nódulo mamario	Metacrónica	Bilateral	Presentes	Aumento difuso de la densidad mamaria y engrosamiento de la piel	Presentes	-	Ninguno	NR
Kwon et al. 2011 28	Corea del Sur	71	Nódulo mamario	Metacrónica	Bilateral	Ausentes	Aumento difuso de la densidad mamaria y engrosamiento de la piel	NR	-	NR	NR
Parrel et al. 2011 29	España	37	Nódulo mamario	Metacrónica	Izquierda	Presentes	Asimetría mamaria por mamografía y nódulo sospechoso por ecografía	Presentes	CK7+	Ninguno	9 meses
Luk et al. 2012 30	China	54	Nódulo mamario	Sincrónica	Derecha	Ausentes	Micro- calcificaciones, distorsión de la arquitectura y nódulo hipoecóico sospechoso	Presentes	CK AE1/ AE3+ PAS-D+ E-cadherina+ CK7+	Ninguno	11 meses
Kim 2012 31	Corea del Sur	41	Cambios cutáneos	Sincrónica	Izquierda	Presentes	Engrosamiento difuso de la piel y nódulo hipoecóico con refuerzo acústico posterior	NR	CK7+ CK20+ E-cadherina+	Ninguno	NR
Lesato et al. 2014 32	Japón	41	Cambios cutáneos	Sincrónica	Bilateral	Presentes	Múltiples lesiones mamarias nodulares bilaterales con realce por RNM	Presentes	P53+ MUC5AC+ HIK1083+	Ninguno	10 meses
Lesato et al. 2014 32	Japón	34	Nódulo mamario	Sincrónica	Izquierda	Ausentes	Nódulo irregular sospechoso	Presentes	HIK1083+ GCDFP15+ MUC6+	Ninguno	7 meses
He et al. 2015 33	China	48	Nódulo mamario	Sincrónica	Derecha	Presentes	Nódulo sospechoso	NR	HER2+ EGFR+	Ninguno	8 meses
Tian et al. 2016 34	China	37	Nódulo mamario	Metacrónica	Izquierda	Presentes	Aumento de la densidad mamaria y lesiones nodulares hipoecóicas	Ausentes	CK7+ Villin+ ACE+	Mastectomía radical modificada	71 meses
Tian et al. 2016 34	China	31	Nódulo mamario	Sincrónica	Derecha	Presentes	Aumento de la densidad mamaria y lesiones nodulares hipoecóicas	NR	CK20+ Villin+ E-cadherina+	Mastectomía radical modificada	9 meses
Wei et al. 2017 35	China	49	Nódulo mamario	Metacrónica	Derecha	Presentes	Aumento de la densidad mamaria y nódulo hipoecóico irregular	Presentes	CK7+ CK19+ CK20+	Resección local amplia	10 meses
Yan et al. 2017 36	China	39	Nódulo mamario	Metacrónica	Izquierdo	Presentes	Nódulo sólido heterogéneo sospechosa, edema de la piel y distorsión de la arquitectura	Presentes	Villin+ ACE+ CAM5.2+ P53+	Mastectomía radical modificada	21 meses
Dulskas et al. 2017 37	Corea del Sur	34	Nódulo mamario	Sincrónica	Izquierda	Ausentes	Nódulo sospechoso	Ausentes	CDX2+ CK20+	Ninguno	12 meses
Andrade et al. 2019 38	Brasil	49	Cambios cutáneos	Sincrónica	Izquierda	Presentes	Engrosamiento de la piel y nódulo heterogéneo de bordes mal definidos sospechosa	Presentes	CK7+ CK20+ CDX2+	Ninguno	NR
Nidhamalddin et al. 2019 39	Irak	32	Cambios cutáneos	Sincrónica	Derecha	Presentes	Aumento de la ecogenicidad mamaria, múltiples nódulos hipoecóicos y dilatación periductal	Presentes	E-cadherina+ CDX2+ Citoqueratinas+	Ninguno	4 meses
Basoglu et al. 2020 40	Turquía	26	Cambios cutáneos	Sincrónica	Bilateral	Presentes	Normales	Presentes	itoqueratinas+ CDX2+ Mucina+ HER2+	Ninguno	13 meses
Buerba- Vieregge et al. 2021 41	México	38	Nódulo mamario	Metacrónica	Derecha	Presentes	Nódulo sospechoso	Presentes	CK7+ CK20+ ACE+	Ninguno	14 meses
Kiani et al. 2022 42	Irán	44	Nódulo mamario	Metacrónica	Bilateral	Presentes	Múltiples nódulos bilaterales sospechosos	Presentes	CDX2+ CK7+ CK19+ ACE+ E-cadherina	Biopsia escisional	90 meses
Moldovan et al. 2022 43	Rumania	45	Cambios cutáneos	Sincrónica	Izquierda	NR	Normal	Presentes	Citoqueratinas+	Ninguno	20 meses
Zhang et al. 2022 44	China	37	Nódulo mamario	Sincrónica	Izquierda	Presentes	Asimetría mamaria	NR	CK7+ CK20+ Villin+ HER2+	Resección local amplia con márgenes negativos	12 meses
Wan et al. 2023 45	China	41	Nódulo mamario	Metacrónica	Bilateral	NR	NR	Presentes	CDX2+ E-cadherina+	Mastectomía bilateral	NR
Guío* et al. 2024	Colombia	41	Nódulo mamario	Metacrónica	Derecha	Presentes	Nódulo sospechoso	Presentes	-	Ninguno	NR

^a

Momento en el que se diagnosticó la metástasis mamaria; sincrónica: identificada en el mismo momento que el tumor primario; metacrónica: no detectada durante la estadificación inicial tras el diagnóstico del AGCEC. ^bCompromiso de ganglios axilares o supraclaviculares. ^cMetástasis a distancia sincrónicas a la metástasis mamaria. ^dMarcadores de IHQ positivos en la lesión metastásica a la mama; ^eLa SG se definió desde la fecha del diagnóstico del adenocarcinoma gástrico (endoscópico o histopatológico) hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, o la pérdida del seguimiento; *Se refiere al presente caso; NR: no reportado; RNM: resonancia nuclear magnética.

Diagnóstico. La manifestación clínica predominante de la metástasis mamaria fue mediante un nódulo mamario: 18 pacientes (62 %) ^{21,22,26-30,32-37,41,42,44,45}. El compromiso mamario bilateral ocurrió en siete pacientes (24,1 %) ^{21,27,28,32,40,42,45} e izquierdo exclusivo en 15 (51,7 %) ^{22-26,29,31,32,34,36-38,43,44}. En 18 de los casos (62 %) se documentaron ganglios patológicos regionales (axilares o supraclaviculares) ^{20,25-27,29,31-36,38-42,44} y en 19 (65,5 %) hubo evidencia de metástasis a distancia diferentes a la mama ^{20,21,23,24,26,27,29,30,32,35,36,38-43,45}. La presentación radiológica más común, en 16 casos, fue mediante una o varias lesiones nodulares sospechosas (55,2 %) ^{21,29-39,41,42}, y en solo tres casos (10,3 %) no existió ninguna alteración en los estudios por imágenes mamarias ^34,40,43. Los marcadores de IHQ más frecuentemente reportados como positivos en las lesiones mamarias fueron la citoqueratina (CK) 7 y CK20, en 12 pacientes (41,4 %) ^{20,23,25,29-31,34,35,38,41,42,44)} y 11 (37,9 %) ^{20,22,23,26,31,34,35,37,38,41,44} pacientes, respectivamente. En relación a la presentación (temporalidad) de la enfermedad metastásica en la mama, esta se documentó de manera sincrónica en la mayoría de los casos: 16 pacientes (55,1 %) ^{21-24,30-33,34,37-40,43,44}.

Tratamiento. Respecto al manejo de la lesión metastásica en la mama, en 9 (31 %) de las 29 pacientes se indicó algún tipo de intervención quirúrgica ^{20,22,34-36,42,44,45}, en 4 (13,8 %) de las cuales se trató de una cirugía radical (mastectomía con o sin vaciamiento axilar) ^34,36,45.

Pronóstico: No se pudo extraer información sobre la SG de las pacientes con esta enfermedad, debido a la falta de consenso para definir dicho desenlace en los diferentes reportes de caso.

Toda paciente con antecedente de cáncer que presente un nódulo o cambios clínicos en la mama debe ser llevada a una biopsia mamaria para descartar secundarismo. Es importante realizar estudios prospectivos sobre este tipo de presentación del AGCES con el fin de definir los efectos del tratamiento y el pronóstico de este subgrupo de pacientes.