Probióticos en enfermedad celíaca: ¿estamos listos para su aplicación en la práctica clínica?

Probiotics in Celiac Disease: Are We Ready for Their Use in Clinical Practice?

Gastón H Rueda ruedag@mcmaster.ca

McMaster University, Canadá

M Inés Pinto-Sánchez

McMaster University, Canadá

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Los probióticos son microorganismos vivos que una vez administrados en cantidad adecuada, provocan un beneficio para la salud de su huésped.¹ La mayoría de los probióticos provienen de la microbiota intestinal normal de un individuo sano.² Los probióticos han generado un gran impacto en la función de barrera intestinal en diferentes patologías gastrointestinales, desde desórdenes funcionales hasta enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Actúan interactuando con el huésped y modulando el sistema neuroendocrino e inmune, así como también mediante la digestión de antígenos dietarios, que influye directamente en la tolerancia a alimentos.³

La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad sistémica inmunomediada que ocurre en individuos genéticamente predispuestos, y se caracteriza por presentar una enteropatía inflamatoria crónica producida por la ingesta de gluten.⁴ Es uno de los trastornos digestivos más comunes en todo el mundo y afecta alrededor del 1% de la población mundial.⁵ En Latinoamérica la prevalencia estimada es similar a la de Europa, debido probablemente a que ambas poblaciones comparten la susceptibilidad genética de portar los haplotipos HLA DQ2 y/o DQ8.⁶ El diagnóstico y su tasa de prevalencia se han incrementado drásticamente, y esto no se explica solamente por un aumento en la tasa de detección,⁷ lo cual sugiere que en el desarrollo de la EC están involucrados otros factores ambientales. El manejo de la enfermedad, tanto al momento del diagnóstico como el seguimiento durante años luego de su detección, genera importantes costos económicos para el sistema de salud.⁸

El único tratamiento aceptado para la EC es la dieta libre de gluten (DLG),⁹ que no es lo suficientemente efectiva para controlar los síntomas a largo plazo.¹⁰ Se estima que más de un 40% de los pacientes con EC tendrán síntomas persistentes a pesar de adherir a la DLG.^11,12 Si bien existen investigaciones que evalúan nuevas terapéuticas adyuvantes a la DLG,¹³ el manejo clínico actual de la EC en pacientes que persisten con síntomas es un desafío.

La microbiota intestinal tiene un rol importante en la digestión, tanto mediante la síntesis de nutrientes y metabolitos como en la modulación del sistema inmune y el mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal.¹⁴ Se han asociado cambios en la composición de la función de la microbiota intestinal con enfermedades inflamatorias crónicas, entre ellas la EC.¹⁵ Más aún, la persistencia de síntomas en pacientes con EC tratados con DLG ha sido relacionada con cambios en la composición de la microbiota intestinal,¹⁶ lo cual abre la posibilidad de nuevas terapéuticas en EC. Estudios con probióticos en poblaciones pediátricas y adultas con EC mostraron mejoría de síntomas a partir de diferentes mecanismos, que incluyeron efectos inmunomoduladores, cambios en la permeabilidad intestinal y modificaciones en la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas.^17,18,19 A continuación, evaluamos la evidencia actual sobre el efecto de los probióticos en diferentes aspectos relacionados a la EC.

En una revisión sistemática con metaanálisis publicada recientemente,²⁰ se evaluó la evidencia basada en estudios clínicos randomizados controlados con probióticos y sus efectos en diferentes parámetros, incluyendo síntomas gastrointestinales y mejoría de la calidad de vida. La evidencia sobre el efecto de los probióticos en los síntomas gastrointestinales proviene de cuatro estudios clínicos randomizados realizados en adultos con EC. Francavilla y col.²¹ demostraron una disminución de la gravedad de los síntomas gastrointestinales de tipo síndrome de intestino irritable en pacientes con EC que seguían una DLG estricta y fueron tratados con Lactobacillus y Bifidobacteria durante seis semanas. Sin embargo, este estudio²¹ no demostró cambios en la calidad de vida de los pacientes tratados con probióticos en comparación con el grupo placebo.

Por otra parte, esos resultados difieren de los hallazgos de otro estudio realizado por Harnett y col. ²² en el que se administró la mezcla de probióticos "VSL#3" (Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus) por un período de 12 semanas. En esta investigación no se encontró mejoría de los síntomas gastrointestinales específicos de EC ni en la calidad de vida de la población estudiada.

Smecuol y col.^{23, 24} evaluaron el efecto del probiótico Bifibacterium infantis NLS super strain en: a) pacientes con diagnóstico reciente de EC,²³ y b) pacientes con EC tratados con DLG que presentaban síntomas persistentes.²⁴ Ambos grupos demostraron mejoría en los síntomas gastrointestinales utilizando la escala GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale),²³ así como en los síntomas específicos de EC evaluados con la escala CSI (Celiac Symptom Index).²⁴ El análisis combinado de dos estudios randomizados controlados^{21, 23} demostró una disminución en los síntomas gastrointestinales utilizando la escala GSRS (MD= -28,74%, 95% CI -43,96% a -13,52%, p = 0,0002) en pacientes tratados con probióticos comparados con placebo. Sin embargo, investigaciones que utilizaron otros cuestionarios validados en síntomas específicos de EC (CSI) o de síndrome de intestino irritable (Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System – IBS-SSS), no demostraron cambios significativos luego del tratamiento con probióticos.^22,23,24

Existen numerosos eventos tempranos en la vida que pueden provocar la alteración de la microbiota intestinal en la EC. Los mismos incluyen: predisposición genética, tiempo y la cantidad de gluten introducido en la dieta, tipo de parto, uso de antibióticos, así como también el desarrollo de infecciones en la infancia.^{25,26,27,28,29}

En estudios realizados en la materia fecal de niños con predisposición genética HLA-DQ2, se encontró un aumento de Firmicutes, Proteobacteria y disminución de Bifidobacteria, sugiriendo que el genotipo podría modular y determinar la composición de la microbiota intestinal en esa población, contribuyendo así al incremento del riesgo a desarrollar EC.³⁰ Por otra parte, en niños con EC activa se encontraron cambios en la microbiota intestinal, con una reducción del género Lactobacillus, que se restauró parcialmente luego de la dieta libre de gluten.³¹

Los cambios en la microbiota intestinal también demostraron tener un papel importante en los diferentes estadios y manifestaciones clínicas de la EC, mostrando mayor abundancia de Proteobacteria en pacientes sintomáticos con EC,³² sugiriendo que la disbiosis intestinal en esta población podría ser responsable de los síntomas persistentes. Si bien los estudios expuestos describen diferencias en la microbiota intestinal en pacientes con EC, la relación causa y efecto no está clara.

Entender los perfiles de la microbiota intestinal en el contexto de EC ha sido importante para estudiar los mecanismos que podrían ser regulados por ciertos probióticos. Un estudio clínico randomizado de 49 niños con EC tratados con DLG evaluó la eficacia de dos cepas de Bifidobacterium breve (B632 y BR03) en el restablecimiento de microbiota intestinal, demostrando que el suplemento probiótico generaba un incremento en Actinobacteria, así como también la restauración de la relación Firmicutes/ Bacteroidetes.³³

Por el contrario, otro estudio randomizado de 45 pacientes con EC tratados con DLG y probiótico VSL#3, no demostró diferencias significativas en el recuento de la microbiota fecal o cambios en la severidad de los síntomas luego de dos semanas de tratamiento.²²

En el citado metaanálisis de reciente publicación²⁰ se evaluaron los cambios de la microbiota fecal, cuantificando la abundancia absoluta en los géneros Bifidobacteria y Lactobacillus en la totalidad de estos estudios clínicos.^{21, 22, 33, 34} Se demostró un incremento significativo en las especies de Bifidobacteria en el grupo tratado con probióticos, comparado con placebo (MD = 0,85, 95% CI 0,38-1,32, I² = 62%, p = 0,0003), no así en las cepas de Lactobacillus.²⁰ Los niveles de Bifidobacteria fueron detectables en muestras fecales incluso luego de seis semanas de discontinuación del probiótico utilizado.²¹

La microbiota intestinal ha demostrado regular aspectos claves en la inmunidad innata y adaptativa, así como también en la reducción de los procesos inflamatorios inducidos por gluten y mediados por diferentes mecanismos.³⁵ Ciertas bacterias han demostrado tener la capacidad de hidrolizar péptidos derivados del gluten, reduciendo claramente su inmunogenicidad.³⁶Bacterias patógenas como Pseudomona aeruginosa, presente en pacientes con EC, han demostrado ser capaces de potenciar la inmunogenicidad de los péptidos 33-mer, uno de los péptidos responsables de desencadenar la respuesta inmune típica de EC; mientras que especies de Lactobacillus aislados de sujetos controles revirtieron esta reacción, resultando en la disminución en la activación de linfocitos T.³⁷ Estudios preclínicos en modelos de ratones demostraron efectos positivos de Bifidobacterium longum CECT 7347 y del probiótico Bifidobacterium breve, disminuyendo la producción de citoquinas proinflamatorias y linfocitos T CD4+.³⁸

Por otra parte, TNF-alfa ha resultado ser también un mediador importante en la activación del sistema inmune, produciendo un daño epitelial intestinal en pacientes con EC. La disminución en la producción de esta citoquina inducida por los probióticos, junto a una DLG, podría resultar en un efecto beneficioso en el manejo de la EC.³⁹

En 2018, un estudio clínico randomizado doble ciego, demostró que la mezcla de las cepas del probiótico Bifidobacterium breve (DSM 16604 y DSM 24706) fue capaz de modular la producción de ácido acético y de ácidos grasos de cadena corta luego de tres meses de administración, comparado con placebo, en niños con EC. Se observó que tuvieron un rol importante no solo en la restauración de la microbiota intestinal, sino también en la modulación de TNF-alfa.⁴⁰ Sin embargo, el efecto de los probióticos en niveles séricos de TNF-alfa no ha sido confirmado en otros estudios clínicos.^{17, 20, 34} Finalmente, un estudio reciente⁴⁸ demostró que los pacientes celíacos presentaban alteraciones en el metabolismo del Receptor de hidrocarburos de arilo (AhR), y la administración de probiótico Lactobacillus reuteri, productor de ligandos para el receptor AhR a partir del aminoacido esencial triptofano, redujo la inflamación en ratones expuestos al gluten, lo cual abre nuevas posibilidades en el tratamiento de EC.

Diferentes estudios preclínicos evaluaron los efectos directos e indirectos de los probióticos en la integridad de la mucosa intestinal y en la mejoría de la permeabilidad intestinal previamente alterada por la ingesta de gluten.

Algunos probióticos, como Lactobacillus fermentum y Bifidobacterium lactis, demostraron reducir el daño ocasionado por los péptidos derivados del gluten en estudios in vitro (células Caco-2).⁴¹ Un estudio similar in vitro demostró que el incremento significativo del transporte paracelular de lactulosa inducido por la gliadina fue revertido luego de la administración de Lactobacillus rhamnosus GG.⁴² Por otra parte, estudios en ratones sensibilizados con gliadina demostraron que la administración de Bifidobacterium longum CECT 7347 ³⁸ y Saccharomyces boulardii KK1,⁴³ fueron capaces de disminuir la enteropatía inmunomediada típica en EC. Interesantemente, estudios en modelos animales genéticamente susceptibles a desarrollar EC demostraron un rol importante en la detección de bacterias productoras de proteasas: Lactobacillus demostró tener función degradadora de los inhibidores de amilasa tripsina (ATI);⁴⁴ y Bifidobacterium longum NCC2705 demostró ser productor de inhibidores de serina proteasas (serpinas), los cuales podrían tener un papel en la prevención de la enteropatía inmunomediada por gluten.¹⁸

En cuanto a estudios clínicos, solo uno de ellos investigó la función de permeabilidad intestinal en pacientes sintomáticamente activos luego de la administración de probiótico Bifidobacteria NLS super strain, evaluado por método indirecto de lactulosa-manitol, el cual no demostró cambios en la permeabilidad intestinal antes y después del probiótico.²³ Sin embargo, es posible que la baja especificidad y sensibilidad de esta prueba y el tamaño de la muestra hayan influido en los resultados. Si bien las investigaciones presentadas sugieren que la administración de probióticos modificó la función epitelial y la permeabilidad intestinal, en ninguno de los estudios clínicos disponibles se realizó biopsia duodenal antes y después de la suplementación con probioticos. Por lo tanto, se desconoce si los probioticos indujeron cambios en la mucosa intestinal en pacientes con EC.

Dos estudios clínicos randomizados controlados evaluaron el efecto de la suplementación de Bifidobacterium infantis NLS super strain,²³ y de Lactiplantibacillus plantarum HEAL9 Lacticaseibacillus paracasei⁴⁵ en los niveles de anticuerpos antitransglutaminasa IgA (IgA tTG) y anti-peptidos deamidados de gliadina IgA (IgA DGP). Los resultados de estos estudios no observaron cambios significativos en los niveles serológicos de estos anticuerpos antes y después del tratamiento comparado con placebo.

Varios estudios clínicos evaluaron posibles efectos adversos relacionados a los probióticos.^{17, 21, 22, 24} Ninguno de los estudios encontró diferencias significativas en el número de eventos adversos bajo suplemento con probióticos, comparado con placebo; se considera por lo tanto que los probióticos estudiados son seguros en la EC.

Si bien estudios clínicos en población adulta y niños sugieren un efecto beneficioso con el uso de ciertos probióticos, como son Bifidobacterium y Lactobacillus,^{17, 21, 22, 24, 33, 40, 45} el efecto de éstos son limitados a poblaciones específicas y el mecanismo de acción no está claro.

Estudios recientes demostraron que se pueden encontrar bacterias que degradan el gluten en el intestino delgado de humanos.⁴⁶ Entre todos los posibles géneros bacterianos presentes en la microbiota intestinal, Lactobacilli y Bifidobacterium spp. han demostrado compartir la actividad proteolítica y peptidolítica más extensa involucrada en la descomposición del gluten, con lo cual podrían ser de posible uso como suplemento probiótico en pacientes con EC.⁴⁷

Sin embargo, el grado de certeza y la calidad de la evidencia científica actual sobre el efecto de los probióticos en diferentes parámetros de la EC es bajo (Figura 1), y debido a la heterogeneidad en el desarrollo de los estudios, no es posible definir aún cepas específicas que puedan ser más beneficiosas que otras para el tratamiento de pacientes con EC.

Figura 1
Certeza de las recomendaciones sobre el efecto de los probióticos en la enfermedad celiaca de acuerdo a la calidad de la evidencia científica utilizando la escala de evaluación GRADE.

Si bien existen estudios en población adulta y pediátrica sobre el efecto de probióticos en la EC como tratamiento adyuvante a la DLG (Tabla 1), la evidencia científica en el efecto de los probióticos en diferentes aspectos de la EC tiene un bajo grado de certeza (Figura 1). Se necesitan estudios a mayor escala para poder confirmar el efecto beneficioso del uso de probióticos en la EC, así como los mecanismos por los cuales inducen mejoría sintomática. Además, es poco claro qué género y especie de probióticos, dosis ideal e intervalo de tratamiento se deberían proponer en la población celíaca. Aunque existen estudios en ratones que demostraron resultados promisorios por el efecto beneficioso de bacterias productoras de proteasas^{46, 47} o por la modificación de la activación de los receptores de hidrocarburos de arilo,⁴⁸ se necesitan estudios clínicos que evalúen el uso de estos probióticos en pacientes celíacos, particularmente en el subgrupo de pacientes con síntomas persistentes y aquellos expuestos a mínimas cantidades de gluten.

Tabla 1
Características de los ensayos clínicos randomizados

Adaptado de Seiler y col.²⁰

EC: enfermedad celiaca; DLG: dieta libre de gluten; UFC: unidades formadoras de colonias; CDV: calidad de vida; GI: gastrointestinal; GSRS: Gastrointestinal Symptoms Rating Scale; IBS: irritable bowel syndrome; IL: interleukina; NLS: Natren Life Start; QOL: Quality of Life; SSS: Symptom Severity Score; CDQ: score general; TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa; tTG: transglutaminasa; DGP: péptidos deamidados de gliadina.

En conclusión, el uso de probióticos tendría un efecto beneficioso en la mejoría sintomática en la EC, y su administración demostró ser segura. Sin embargo, el grado de certeza de la evidencia actual es bajo, posiblemente relacionado con el bajo número de pacientes estudiados y la heterogeneidad en el diseño de las investigaciones. Por lo tanto, se necesitan estudios clínicos randomizados y controlados, con una muestra poblacional apropiada, y con un diseño riguroso que permitan evaluar el efecto de los probióticos sobre diferentes variables, incluyendo la mejoría de los síntomas intestinales y extraintestinales, la reducción de actividad de la EC, así como también el efecto en la mejoría de la calidad de vida de estos pacientes.

EC: Enfermedad celíaca

CeD: Celiac disease

DLG: Dieta libre de gluten

GSRS: Gastrointestinal Symptom Rating Scale

CSI: Celiac Symptom Index

IBS-SSS: Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System

TNF: Factor de necrosis tumoral

AhR: Receptor de hidrocarburos de arilo

ATI: Inhibidor de amilasa tripsina

IgA tTG: Anticuerpos antitransglutaminasa IgA

IgA DGP: Antipéptido deamidado de gliadina IgA