RESUMO
Introdução: A entrega tópica de medicamentos é essencial na Dermatologia. Devido à dificuldade de permeação do estrato córneo, as técnicas de drug delivery vêm recebendo destaque. O uso de formulações não específicas para este fim nos faz atentar para possíveis efeitos adversos e para a segurança microbiológica destas formulações.
Objetivo: Avaliar crescimento bacteriano e fúngico no sérum anidro fluido por meio do teste de esterilidade simples.
Materiais e métodos: O teste de esterilidade simples foi realizado em um sérum anidro contendo ativos lipofílicos e hidrofílicos. Este teste foi realizado três meses após a manufatura do produto.
Resultados: A formulação estudada foi aprovada no teste de esterilidade simples realizado três meses após a manufatura do produto, mesmo sem uso de conservantes na formulação. A formulação em estudo foi aprovada no teste de esterilidade possivelmente devido ao fato de o veículo sérum ser de origem mineral e anidra, características que não favorecem a proliferação de micro-organismos.
Conclusões: Embora somente o veículo contando ativos específicos tenha sido testado, os resultados deste estudo são promissores e demonstram a necessidade de estudos futuros que englobem de forma mais ampla o assunto.
Palavras-chave: Vias de administração de medicamentos, Farmacopeia brasileira, Creme para a pele.
ABSTRACT
Introduction: Topical delivery of drugs is essential in Dermatology Due to the difficulty of permeation of the stratum corneum, drug delivery techniques have been highlighted. The use of non-specific formulations for this purpose makes raises the concern of possible adverse events and the microbiological safety of these formulations.
Objective: To assess bacterial and fungal growth in anhydrous fluid serum through simple sterility test.
Materials and methods: The simple sterility test was performed on an anhydrous serum containing lipophilic and hydrophilic active substances. This test was performed three months after the manufacture of the product.
Results: The formulation studied was approved in the simple sterility test conducted three months after the manufacture of the product, even without the use of preservatives in the formulation.
Discussion: The assessed formulation was approved in the sterility test possibly due to the fact that the serum vehicle has mineral and anhydrous origin, characteristics that do not favor the proliferation of microorganisms.
Conclusions: Although only the vehicle counting specific assets has been tested, the results of this study are promising and demonstrate the need for future studies broadly encompassing this subject.
Keywords: Drug Administration Routes, Brazilian Pharmacopeia, Skin Cream.
Artigos Originais
Sérum anidro fluido como veículo para formulações de drug delivery: resultados do teste de esterilidade para crescimento bacteriano e fúngico
Anhydrous fluid serum as vehicle for drug delivery formulations: sterility test results for bacterial and fungal growth
Clarissa Prieto Herman Reinehr
Célia Luiza Petersen Vitello Kalil
Laura de Mattos Milman
Christine Chaves
Recepção: 20 Março 2019
Aprovação: 13 Junho 2019
A entrega tópica de medicamentos é essencial na Dermatologia a fim de, efetivamente, realizarem sua função. Os medicamentos e ativos aplicados na pele precisam penetrar e atingir sua estrutura-alvo. A função de barreira da epiderme é mantida pela dupla camada lipídica do estrato córneo, o principal fator limitante para a entrega tópica de medicamentos. 1 A penetração de fármacos através do estrato córneo intacto ocorre por difusão e, em menor grau, através de apêndices cutâneos; além disso, somente as moléculas lipofílicas menores do que 500da podem penetrá-la, e somente 1 a 5% dos medicamentos aplicados sobre a pele são efetivamente absorvidos para se tornarem biodisponíveis. 2 A técnica de drug delivery consiste em utilizar técnicas para otimizar a penetração de fármacos por meio de métodos químicos, mecânicos ou físicos. 2 O uso de formulações não específicas para drug delivery pode causar efeitos indesejáveis, tais como dermatite irritativa e alérgica, granulomas de corpo estranho e infecção cutânea. 3
Muitas formulações cosméticas disponíveis no mercado contêm conservantes e aditivos químicos em sua formulação, o que as torna inadequadas para uso em drug delivery; além disso, pode ocorrer contaminação das formulações por micro-organismos, tornando-as não ideais para esse fim. 4
Motivados pela demanda crescente de formulações adequadas para drug delivery, aplicadas imediatamente após procedimentos médicos dermatológicos, os autores desta publicação realizaram o teste de esterilidade no veículo sérum anidro, com propriedades que promovem a entrega da medicação com segurança, contendo os seguintes ativos lipofílicos e hidrófilos: hydroxyprolisilane® 6% (promove aumento da síntese de colágeno e elastina, além de melhoria da cicatrização), MDI Complex® 4% (anti-inflamatório, reduz eritema e edema), PBR® 1% (ativo com propriedades reepitelizantes), madecassoside 0,1% (inibe uma série de citocinas inflamatórias e tem ação regenerativa, além de estimular colágeno I) e pantenol 4% (promove cicatrização e regeneração) (Tabela 1-Farmatec® Pharmacy, Porto Alegre (RS), Brasil).
A formulação foi submetida ao teste de esterilidade em relação à sua capacidade de permanecer estéril, mesmo após sua abertura, simulando o que ocorre quando a formulação é utilizada pelo médico no consultório e/ou paciente em domicílio.
Foi realizado o teste de esterilidade simples, descrito na Farmacopeia Brasileira 5ª edição (metodologia descrita no item testes 5.5.3.2 para produtos estéreis) (Pharmacontrol - laboratório de controle de qualidade, Porto Alegre (RS), Brasil). Este mesmo teste, que é realizado para formulações injetáveis e tópicas estéreis, foi realizado três meses após a fabricação da amostra. Além disso, o frasco foi aberto e utilizado durante o período de três meses para mimetizar as condições de uso no consultório médico. O teste de esterilidade consiste no uso de dois meios de cultura, que são previamente testados para assegurar sua capacidade de promover o crescimento bacteriano, por inoculação direta de duas unidades de 4,5ml do lote produzido (representando 5% do lote total): meio líquido de 1-tioglicolato para bactérias aeróbias e anaeróbicas e 2- meio caseína-soja fluido para bactérias aeróbias, leveduras e fungos. A substância estudada, no nosso caso o sérum anidro, permanece incubada por um período de 14 dias. Após o primeiro frasco testado ser aprovado no teste de esterilidade, a esterilidade do lote é confirmada incubando-se todos os frascos produzidos nos meios de cultura, nas condições descritas acima, por 14 dias. Nenhum crescimento microbiano deve ocorrer. A ocorrência de crescimento microbiano ativo reprova o lote para o teste de esterilidade.
O teste de esterilidade resultou na ausência de contaminação microbiológica para bactérias, fungos e leveduras (Figura 1). Portanto, a formulação estudada foi aprovada no teste de esterilidade, mesmo sem conter conservantes e após três meses de sua manufatura.
A escolha do veículo adequado para a entrega de medicamentos é crucial: cremes, loções, géis e alguns séruns não são adequados devido à sua alta viscosidade, o que diminui a entrega transepidérmica/transdérmica de ingredientes ativos. 4 A formulação ideal para drug delivery não deve conter água, deve repelir água e deve ser mineral a fim de fornecer uma barreira contra a perda de água transepidérmica (TEWL) e de favorecer a cicatrização e permeação cutânea de substâncias hidrofílicas e lipofílicas. Além disso, o pH da formulação deve assemelhar-se ao pH da pele pois um pH mais elevado pode conduzir à irritação de pele e ao rompimento do “manto ácido” cutâneo. 5 O veículo anidro não provoca sensação de queimação e não requer a adição de conservantes e produtos químicos, o que teoricamente oferece segurança microbiológica relacionada à proliferação bacteriana e fúngica; além disso, o sérum anidro também promove a oclusão. 6 Vale ressaltar que independentemente da técnica de drug delivery escolhida para otimizar a permeação de fármacos, a oclusão é benéfica para potencializar o método, pois retarda a recuperação da barreira cutânea, o que faz com que o estrato córneo permaneça permeável por mais tempo. 7
Os autores acreditam que a razão pela qual a formulação estudada foi aprovada no teste de esterilidade deve-se ao fato de que o veículo é de origem mineral e anidra, características que não permitem a proliferação de micro-organismos, favorecendo a hipótese de que a formulação é segura para realização de drug delivery, mesmo se utilizada imediatamente após procedimentos ablativos.
Escolher o veículo apropriado para drug delivery é crucial, independentemente do método específico para promovê-lo que esteja sendo usado. Por este motivo, estudos sobre veículos específicos para entrega de medicamentos são de grande interesse para garantir a segurança no procedimento. Embora apenas o veículo anidro sérum contendo hidroxiprolisilane®, MDI Complex®, PBR®, madecassoside e pantenol tenha sido testado, os resultados observados neste relato são promissores para impulsionar estudos futuros e mais abrangentes sobre a questão.
A formulação utilizada de drug delivery foi manufaturada e cedida sem custos pela Farmatec Farmácia de Manipulação.
Célia Luiza Petersen Vitello Kalil | ORCID 0000-0002-1294-547x, Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.
Laura de Mattos Milman | ORCID 0000-0002-3249-0396, Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura.
Christine Chaves | ORCID 0000-0001-8861-6499, Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.
Correspondência: Clarissa Prieto Herman, Reinehr R. Félix da Cunha, 1009/401 Floresta 90570-001 - Porto Alegre (RS), Brasil E-mail: cla.reinehr@gmail.com
