Introducción

El uso de antibióticos de amplio espectro de forma empírica se utiliza en la práctica clínica para el manejo de infecciones bacterianas graves, como la bacteriemia, la sepsis y la neumonía, originadas en la comunidad o en centros de atención médica, las cuales se asocian con altas tasas de mortalidad si no se tratan de manera rápida y eficaz. Sin embargo, el uso de antibióticos de amplio espectro puede inducir la aparición de cepas multirresistentes, por ello es necesario optimizar la elección y la duración de la terapia antimicrobiana empírica y adaptar la terapia dirigida según el perfil de susceptibilidad de los aislamientos y así reducir la expresión de mecanismos de resistencia [1].

Los carbapenémicos son un grupo de antibióticos con amplio espectro de acción, que se han usado para combatir infecciones graves, por microorganismos multirresistentes o no, cuya efectividad se ha mantenido, con algunas excepciones, en la mayoría de los patógenos relacionados con infección severa [2]. Han demostrado tener un espectro más amplio contra bacterias en comparación con las penicilinas, cefalosporinas y betalactámicos con inhibidor de betalactamasas disponibles [3].

Ertapenem es un antibiótico carbapenémico de primera generación, activo frente a la mayoría de patógenos Gram negativos, incluyendo las enterobacterias, grampositivos, incluyendo al S. aureus meticilino sensible (SAMS), y anaerobios. Sin embargo, no es activo frente a patógenos como la Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, Enterococcus spp, comunes en las infecciones asociadas a la atención de la salud [4,5].

Al tener un cubrimiento más estrecho, ertapenem ejerce menor presión selectiva para cepas multirresistentes de P. aeruginosa; con un perfil de seguridad y eficacia, similar a los de su grupo, lo que lo convierte en una opción para tratamiento empírico en infecciones complicadas de origen intraabdominal, genitourinario, de piel y tejidos blandos, neumonía adquirida en la comunidad y en infecciones hospitalarias donde están involucrados gérmenes productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y AmpC, dos de los más frecuentes mecanismos de resistencia antibacteriana, como tratamiento dirigido. Esta también indicado para terapia de de escalamiento en pacientes con infecciones bacterianas admitidos en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y como antibiótico profiláctico en pacientes con indicación de cirugías de colón y cirugía mayor del tracto intestinal por cáncer [2,3,4,6].

Además, presenta otras ventajas sobre diferentes moléculas de su familia, como una vida media más prolongada, que permite dosificaciones de una vez al día, posibilidad de aplicación intravenosa o en inyección intramuscular, lo que lo hace ideal para pacientes que se beneficien de un alta temprana para manejo ambulatorio, mejor perfil de tolerancia, en especial en pacientes ancianos polimedicados, la posibilidad de administrarlo en pacientes con insuficiencia renal, con tasas de filtración glomerular ≥ 30 ml/min [2,3,4,7].

A pesar de sus beneficios, su uso empírico en pacientes con infecciones adquiridas en la UCI es limitado debido a su menor espectro antibiótico, que podría ser fatal en pacientes gravemente enfermos [8].

Existe gran cantidad de literatura que describe el uso y efectividad del ertapenem a nivel mundial, sin embargo, en Colombia existe limitada información con relación al modo de uso de este antibiótico. El objetivo de la presente investigación fue describir el uso de ertapenem y las características clínico-microbiológicas de los pacientes que recibieron el antibiótico durante la admisión en centro de alto nivel de complejidad en Medellín (Colombia) en un periodo de cuatro años.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo en pacientes admitidos entre junio de 2009 y diciembre de 2012 en un hospital público de alto nivel de complejidad en Medellín, Colombia. La institución es un hospital universitario que cuenta con 442 camas de hospitalización, cuatro unidades polivalentes que ofrecen cuidado intensivo (UCI) de adultos, neonatal y pediátrico y dos de cuidados especiales (UCE) adultos y neonatales.

Se incluyeron todos los pacientes con edad mínima de 14 años y de ambos sexos que recibieron al menos una dosis del antibiótico en el periodo de estudio. Se excluyeron los pacientes que ingresaron al hospital remitidos desde otra institución en la que hubieran recibido terapia antibiótica previa, los que recibieron ertapenem de manera ambulatoria o como profilaxis preoperatoria, y aquellos que tuvieron alta voluntaria durante el manejo de su enfermedad actual.

A partir de la información obtenida en el servicio de farmacia del hospital se identificaron todos los eventos clínicos de pacientes que recibieron ertapenem. Tres investigadores, revisaron las historias clínicas en un periodo de dos años para valorar los criterios de elegibilidad de los pacientes y registrar la información clínica y microbiológica de interés en un formato único desarrollado para este fin. Las características sociodemográficas de los pacientes, estado clínico inicial y final (código diagnóstico CIE-10, manejo quirúrgico, estado al alta), resultados del primer cultivo microbiológico, incluyendo el antibiograma y características específicas del uso de ertapenem (dosificación, vía de administración, efectos adversos); fueron evaluados.

Como estrategia de control de sesgos se recurrió a fuentes diferentes a la historia clínica médica para completar y verificar los datos con los registros microbiológicos del laboratorio clínico del hospital, consulta a los registros de enfermería, nutrición y administrativos, así como la aplicación de una estrategia de validación de campos durante la digitación de los datos. Adicionalmente, se aplicó una estandarización de los investigadores que participaron en la recolección de la información, se realizó una prueba piloto, se evaluó el instrumento de recolección y para entrenamiento en el sistema electrónico de la historia clínica de la institución para la obtención de los datos. Un cuarto investigador verificó de forma independiente las inconsistencias o ausencias de datos identificadas durante el análisis exploratorio realzado con esa finalidad.

Análisis estadístico

Los datos se registraron en una base de datos en Excel y fueron analizados en el software IBM SPSS statistics 22 (IBM Corp). A las variables medidas en escala numérica se les aplicó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para determinar su distribución normal, según lo cual se presentó la información en términos de medianas y rangos intercuartílicos (RIQ, percentil 25-75) o medias y desviación estándar y, para las variables medidas en escala nominal se calcularon frecuencias absolutas y relativas.

Consideraciones éticas

Los investigadores no asignaron exposiciones biológicas, sicológicas y protegieron la privacidad de los pacientes incluidos en el estudio, manteniendo el anonimato y estricta reserva de los datos registrados en el formato de recolección, garantizando la confidencialidad de la información. Sólo se registró en el formulario la información de la historia clínica, reacciones adversas a medicamentos e informes microbiológicos relevantes para los objetivos de la investigación; no se incluyó la información del médico tratante.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación en Salud de la Universidad Pontificia Bolivariana y del Hospital General de Medellín.

Resultados

Se revisaron 1360 historias clínicas de pacientes que recibieron al menos una dosis de ertapenem durante la admisión en la institución entre junio de 2009 a diciembre de 2012; se excluyeron 525 pacientes y 835 fueron incluidos en el estudio. Figura 1.

La mediana de edad de los participantes fue 57 años RIQ (36-73), 2,4% de los pacientes fueron menores de 18 años. Tanto el índice de masa corporal (IMC) como el score Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation (APACHE II) en las primeras 24 horas de la infección se encontraron parcialmente registrados en la historia clínica, 36,5% y 26,2% respectivamente. El diagnóstico más frecuente que motivó el uso de ertapenem fueron las infecciones urinarias de sitio no especificado en 36,9, seguido de infección intraabdominal 28,1% con predominio de trastornos de vesícula y vía biliar, infección de sitio quirúrgico entre otros. La prescripción se realizó en un 59,0% en el servicio de hospitalización y la mediana de duración de la terapia antibiótica fue 4 días (RIQ 1-7). Otras características demográficas y clínicas de la población se muestran en la Tabla 1, tabla 1.1.

Se realizó cultivo microbiológico en 84% de los pacientes y entre ellos, 85,6% fue previo al inicio de ertapenem con al menos un germen asilado en 70,9%. Mientras que en 47,8% se realizó hemocultivo y se observó bacteriemia en 21,1%. Los gérmenes Gram negativos fueron los más frecuentes en los aislamientos obtenidos, 42,5% E. coli y con presencia de BLEE en 39,8% (84/211). Entre tanto, en los aislamientos Gram positivos E. faecalis y S. aureus fueron los más frecuentes. Solo ocho aislamientos correspondieron a hongos, principalmente Candida spp. Tabla 2. tabla 2.1

La susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de E. coli evaluada para amikacina fue 99,5%, ertapenem 96,6%, 87,1% aztreonam, 69,1% gentamicina. Se observó una menor susceptibilidad en ampicilina/sulbactam 33,5%, ciprofloxacina 44,9%. En cepas E. coli BLEE positiva la susceptibilidad para ertapenem fue 93,1%. La susceptibilidad en cepas K. pneumoniae fue mayor para amikacina 96,4%, ertapenem 94,4%, ciprofloxacina 70,4% mientras que para ampicilina/sulbactam fue 40,4%. En cepas K. pneumoniae BLEE positivas la susceptibilidad a ertapenem fue 98,4%. Tabla 3.

En las bacterias Gram-positivos que con mayor frecuencia fueron aisladas, la susceptibilidad a ampicilina para E. faecalis fue 96,4% y la de oxacilina para S. aureus y 55,6%. Tabla 4.

El ertapenem se usó como terapia empírica en 68,9% (575/835) de los casos y en 1,7% se indicó la necesidad de modificar la terapia empírica posterior a resultados de cultivos microbiológicos. El uso empírico de ertapenem fue diferente según el servicio, con predominio de esta forma de uso en urgencias en 91,5% (161/176), 67,8% (332/480) hospitalización y 48,8% (82/168) en UCI/UCE. En contraste, la terapia dirigida y de de-escalonamiento fueron más frecuentes en pacientes admitidos en UCI/UCE, 26,2% y 22,6% respectivamente, frente a 22,0% y 6,5% en hospitalización y 5,7% y 0,6% en urgencias. Como terapia dirigida se prescribió ertapenem en 19,4% (162/835) y de-escalonamiento en 8,5%.

La valoración del cubrimiento apropiado de la terapia empírica fue posible en 231 pacientes a quienes se les hizo cultivo y tuvieron aislamiento. El uso empírico de ertapenem fue apropiado según la sensibilidad de gérmenes aislados en 79,2% (183/231).

Un 96,4% (804/835) de los pacientes recibieron manejo definitivo de la enfermedad con algún antibiótico, dentro de éstos, 623 (77,5%) tratamientos definitivos se hicieron con ertapenem.

El 99,8% de los pacientes (832/835) no presentaron ningún efecto adverso. En dos pacientes se observó en la historia clínica el reporte de diarrea y urticaria posterior a la administración de ertapenem.

La respuesta clínica de los pacientes al manejo antibiótico fue completa en 81% (676/835) de los casos, parcial en 1,4% (160/835) y falla terapéutica en 3,5% (29/835); no fue posible determinar la respuesta al tratamiento en 14,1% (118/835) de las historias clínicas revisadas.

Un 80,1% (669/835) pacientes se encontraban vivos al momento del alta hospitalaria y 19,2% (160/835) murieron durante la hospitalización. De éstos, el 43,8% (70/160) la mortalidad fue atribuida a la falla en el manejo antimicrobiano de la infección.

Discusión

Desde su introducción en los últimos años de la década de los 80, los carbapenémicos, moléculas que hacen parte de la familia de los antibióticos betalactámicos, antibióticos de amplio espectro de acción antimicrobiana, han sido utilizadas para combatir infecciones graves, por microorganismos multirresistentes o no, cuya efectividad se ha mantenido, con algunas excepciones, en la mayoría de los patógenos relacionados con infección severa.

Se ha descrito ampliamente el uso de ertapenem en los escenarios de infecciones adquiridas en la comunidad, cómo neumonía e infecciones urinarias, leves a moderadas, en un paciente que no se encuentre gravemente enfermo [3]. Sin embargo, la Food and Drug Administration (FDA) y la European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA) entre 2001 y 2002 el uso de ertapenem para infecciones intraabdominales complicadas, infección urinaria alta y baja complicadas, incluyendo pielonefritis, manejo de patologías ginecológicas y pélvicas agudas, incluyendo endometritis posparto, aborto séptico, infecciones ginecológicas post- quirúrgicas, de moderadas a graves, infecciones complicadas de tejidos blandos, incluyendo el pie diabético, y como profilaxis en cirugía por cáncer colorrectal (sólo la FDA aprobó este último) [4,5,9].

En esta investigación se evidenció que el uso de ertapenem en los pacientes admitidos en la institución de alta complejidad es acorde con las indicaciones internacionales de la aprobación comercial [4]. La infección del tracto urinario (36,9%), seguido por infección intraabdominal (28,3%), principalmente peritonitis, apendicitis, patología de vías biliares e infecciones de piel y tejidos blandos (8,9%), incluso con infecciones del sitio operatorio, fueron los diagnósticos por los que se ordenó terapia hospitalaria con el antibiótico.

A su vez, los gérmenes más frecuentemente aislados fueron E. coli (42,5%), K. pneumoniae (24,3%) y P. mirabilis (5,8%), patógenos que frecuentemente se encuentran como etiología de la mayoría de las infecciones urinarias y del tracto gastrointestinal. Es llamativa la frecuencia de E. fecalis, que parecerían haber sido manejados con ertapenem (6,2%), ya que éste antibiótico no tiene actividad para este microorganismo [5]. Este hallazgo puede deberse a que los pacientes podían recibir más de un antibiótico de amplio espectro al mismo tiempo, y podían presentar más de un aislamiento al cultivo microbiológico en el episodio actual, por lo que no necesariamente se utilizó el ertapenem en el manejo de la infección por enterococos.

La resistencia a ertapenem observada en algunas enterobacterias, principalmente K. pneumoniae ha sido descrita en la literatura, es posible que se deba a el uso previo de carbapenémicos en los pacientes, sin embargo, debido al enfoque descriptivo del estudio, el alcance a la identificación de factores asociados a resistencia es limitado [10,11].

Con 1 gr/día de ertapenem, se logra una concentración de más de 4 mg/dl en la mayoría de sus tejidos blanco (piel, orina, sangre), independiente de su unión a proteínas (> 95%), con una vida media de 4,9 horas, lo que permite una dosificación menos frecuente, en comparación con el meropenem e imipenem, que se administran cada 6-8 horas únicamente por vía intravenosa. El ertapenem, además de administrarse por vía intravenosa, ofrece la opción de administrarse en inyección intramuscular, por lo que es apto para manejo ambulatorio [2,3,4,5,6]. La dosis utilizada en el estudio fue 1 gr/día en la totalidad de los casos.

Los efectos adversos asociados al uso de ertapenem más frecuentes comunicados durante la terapia y tras un seguimiento de 14 días después de cesar el tratamiento fueron diarrea (4,8%), complicación en la vena utilizada para la perfusión (4,5%) y náuseas (2,8%) [4]; otros descritos son cefalea, vaginitis, elevación de enzimas hepáticas y neutrófilos, disminución de plaquetas [4,5]. En nuestro estudio la incidencia de efectos adversos fue muy baja, solo en dos (0,2%) de los pacientes adultos se identificó el reporte en la historia clínica, episodios que correspondieron a un cuadro diarreico y otro de rash cutáneo.

Diversos ensayos clínicos han demostrado la no inferioridad de ertapenem en el resultado clínico y microbiológico en la terapia de las patologías en las que está indicado e incluso, han mostrado superioridad frente a los manejos tradicionales como ampicilina-sulbactam, ceftriazona y piperacilina-tazobactam en pacientes con infecciones intraabdominales y del tracto genitourinario [12,13,14,15,16,17,18]. Esta superioridad se expresa en términos del porcentaje de pacientes tratados exitosamente, respuesta microbiológica favorable, curación, el perfil de seguridad, la costoefectividad y la menor inducción de resistencia en los microorganismos susceptibles a desarrollarla y también de resistencia cruzada con otros betalactámicos y carbapenémicos [19].

De cualquier forma, se describe su escaso impacto en las infecciones causadas por bacilos Gram negativos no fermetadores (P. aeruginosa, Acinetobacter spp) y su nula acción bactericida frente a Enterococus spp [2,3,4], por lo que no se recomienda como manejo empírico en pacientes críticos que pudieran estar infectados con estos gérmenes (neumonía asociada al ventilador, infecciones adquiridas durante la estancia), en tal caso es ideal contar con resultados de cultivos microbiológicos antes de iniciar terapia con ertapenem. Los hallazgos de este estudio mostraron como la terapia empírica fue la forma más común de inicio del manejo con ertapenem (69,3%), predominando este inicio de terapia en el servicio de urgencias (91,5%), con un 18,9% (109/599) de muestras para cultivo microbiológico tomadas previamente. En los servicios de cuidados intensivos y/o especiales el total de tratamientos con ertapenem que se iniciaron de manera empírica fue de 48,8%, con toma previa de cultivos en 81,5% (137/168). Vale la pena resaltar la frecuencia de P. aeruginosa en los aislamientos correspondiente a 4,4% (22/497) y específicamente en 3,3% (5/150) de los aislamientos en UCI/UCE). Este caso, los autores consideran que la terapia empírica con ertapenem no fue adecuada y amerita una recomendación en contra del inicio de la terapia con este antibiótico sin resultados microbiológicos confiables previos en los pacientes gravemente enfermos, que adquirieron un proceso infeccioso en la UCI/UCE y/o se encuentran conectados a ventilación mecánica.

Con relación al desenlace clínico de los pacientes tratados con ertapenem, el estudio mostró respuesta total al manejo antibiótico en un 81%, sin embargo, no fue posible determinar el éxito o fracaso de la terapia en 14,8% de las historias clínicas revisadas debido a condiciones como falta de datos en relación a la evolución del paciente que no pudieron ser recuperados o registros que permitieran a los investigadores que recolectaron la información (todos ellos médicos, en su formación básica) determinar este aspecto, basados en su criterio clínico. Es importante que los profesionales de salud mejoren el registro en las historias clínicas de eventos relacionados con el manejo antibiótico del paciente y su evolución, especialmente cuando la infección no es el motivo principal de hospitalización del paciente.

A pesar de las estrategias implementadas por los investigadores para minimizar la falta de datos en los formatos de recolección, en algunas variables de interés para el estudio no se logró recuperar la información faltante y se consideró como una limitación. En el mismo sentido, se evidenció la ausencia de cultivo microbiológico en 16% de los pacientes, esta forma de práctica clínica impide evaluar si el cubrimiento microbiológico con ertapenem fue adecuado. Otra limitación del estudio es que el seguimiento de los pacientes fue hasta el alta hospitalaria, no se evaluaron readmisiones por infección en los sujetos de estudio.

Ertapenem es un antibiótico seguro y ofrece resultados clínicos favorables en el manejo de infecciones urinarias e intraabdominales adquiridas en la comunidad. Es necesario fortalecer en la práctica clínico acciones sobre el uso responsable de antibióticos, la toma de muestras para evaluar aislamientos microbiológicos previos al inicio de la terapia antimicrobiana que permitan tomar decisiones de de-escalamiento a terapias de uso dirigido como el ertapenem de acuerdo con el aislamiento obtenido y su perfil de susceptibilidad.

Conflictos de interés: los autores declaran no tener conflicto de interés para la ejecución y publicación de este estudio.

Fuentes de financiación: Universidad Pontificia Bolivariana y Hospital General de Medellín, Colombia. Colciencias a través del apoyo de joven investigador en la convocatoria 645 – 2014.

Agradecimientos

Agradecimientos

Los autores expresan sus agradecimientos a la Universidad Pontificia Bolivariana y al Hospital General de Medellín por el apoyo en la ejecución del estudio.

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Enlace alternativo

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