INTRODUCCIÓN

El incremento en la expectativa de vida nos ha conducido en nuestra actividad asistencial a enfrentarnos con pacientes cada vez más añosos, portadores de patología cardiovascular, la cual se manifiesta en múltiples oportunidades como un síndrome coronario agudo. El manejo de este subgrupo de pacientes requiere un delicado equilibrio a la hora de la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas, que incluyen los estudios a realizar, la consideración de las comorbilidades y la fragilidad, la elección de fármacos, la selección de una óptima estrategia de revascularización y la correcta valoración por parte del equipo tratante del riesgo isquémico-hemorrágico de cada paciente en forma individualizada.

En la actualidad, las guías de manejo clínico recomiendan el tratamiento antiagregante con inhibidores del receptor P2Y12 (iP2Y12) más potentes, como el ticagrelor o el prasugrel, ya que presentan un beneficio clínico neto comparados con el clopidogrel en pacientes que cursan un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST)¹. El estudio POPular AGE demostró que, en pacientes mayores de 70 años, el clopidogrel sería el iP2Y12 de elección por su asociación con menos eventos hemorrágicos, sin diferencias significativas en términos de eventos isquémicos ⁽²

En el presente análisis, buscaremos analizar la seguridad y eficacia de los distintos esquemas de tratamiento antiagregante en pacientes mayores de 70 años que cursan un SCASEST, utilizados en la población correspondiente al registro Buenos Aires I ³, a fin de contrastar la hipótesis propuesta por el estudio POPular AGE en una población representativa de nuestro medio.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se trata de un subanálisis post hoc dentro del registro prospectivo BUENOS AIRES I, el cual tuvo como objetivo describir el tratamiento de los pacientes con SCASEST, pertenecientes a centros de alta complejidad de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA) y de la Provincia de Buenos Aires (PBA), como también analizar la evolución clínica intra y extra hospitalaria. El registro tuvo como criterios de inclusión ser mayor de 18 años y presentar un SCASEST primario. Como criterio de exclusión se estableció el no poder realizar el seguimiento preespecificado a los 6 y 15 meses desde el evento coronario índice. Para el presente análisis, se consideró al subgrupo de pacientes mayores de 70 años, los cuales fueron estratificados de acuerdo al tratamiento iP2Y12 indicado al alta sanatorial en grupos “clopidogrel” y “ticagrelor/prasugrel”. Para más información, se sugiere acceder al registro BUENOS AIRES I, publicado en esta revista ³. Se incluyeron 21 centros médicos participantes del registro BUENOS AIRES I pertenecientes a CABA y PBA, con el requisito de presentar una sala de unidad coronaria, servicio de cardiología intervencionista disponible las 24 horas, cirugía cardíaca y afiliación a la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC). El seguimiento de los pacientes se realizó a los 6 y 15 meses desde el egreso sanatorial del evento coronario índice. Se utilizaron los datos obtenidos a partir de las historias clínicas pertenecientes a los centros médicos participantes del registro BUENOS AIRES I, complementados mediante un contacto telefónico con los pacientes por parte de los investigadores del presente estudio.

Definición de eventos

• Infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST (IAMSEST): definido de acuerdo a la Cuarta Definición Universal de Infarto. ¹

• Angina inestable (AI).

• SCA: compuesto de IAMSEST y AI.

• Accidente cerebrovascular (ACV): isquémico y hemorrágico.

• Accidente isquémico transitorio (AIT).

• Muerte cardiovascular (CV): muerte por IAM, ACV, arritmia ventricular o muerte súbita de causa no aclarada.

• Muerte por todas las causas.

• Eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE): compuesto de muerte CV, SCA y ACV/AIT.

• Sangrados: de acuerdo con la clasificación de Bleeding Academic Research Consortium

Consideraciones éticas

A todos los participantes del estudio se les solicitó la firma del consentimiento informado escrito, previo a su inclusión. En el mismo, se indicaba claramente el propósito del estudio y la confidencialidad de los datos, así como los mecanismos empleados para resguardar la identidad de los pacientes incluidos. Se explicó que la participación era voluntaria y que el paciente podía negarse a participar sin que eso conllevara ninguna represalia ni diferencias en su atención médica, así como el derecho a retirarse del mismo en el momento en que lo deseara. Durante el proceso de evaluación para inclusión en el estudio, el investigador explicó verbalmente al paciente la información que estaba contenida en el consentimiento informado, y contestó todas las preguntas del participante respecto del estudio. El consentimiento fue sometido a aprobación por los comités de ética pertenecientes a cada centro médico, encontrándose bajo las normativas del Comité de Ética Central. Este estudio se llevó a cabo en cumplimiento con la Ley Nacional de Protección de Datos Personales N° 25.326, por lo que la identidad de los pacientes y todos sus datos personales permanecerán de forma anónima, teniendo acceso a estos datos solo los investigadores y miembros del Comité de Docencia e Investigación y de Ética en Investigación, si así lo requiriese. El estudio fue conducido de acuerdo a las normas éticas nacionales (Ley N° 3301, Ley Nacional de Investigación Clínica en Seres Humanos, Declaración de Helsinki, y otras).

Análisis estadístico

Se utilizó para la realización del análisis estadístico el software IBM SPSS versión 25.0 (para Mac iOS). Las variables continuas fueron expresadas como media y desviación estándar, o mediana y rango intercuartilo de acuerdo las características de su distribución. Para el análisis de la normalidad, se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov o Shapiro-Wilk, según corresponda. Las variables categóricas se analizaron mediante el test de Chi cuadrado o test de Fisher, y las variables numéricas mediante el test t de Student o test de U de Mann-Whitney, de acuerdo con su distribución. Se realizó un análisis multivariado a fin de identificar las covariables predictoras del desarrollo de eventos clínicos de interés. Se analizó la sobrevida libre de eventos mediante el test de LogRank, expresada según el estimador de Kaplan-Meier. Se consideró con significancia estadística un error tipo I menor al 5%, (p <0,05 a dos colas).

RESULTADOS

El registro Buenos Aires I incluyó para el análisis un total de 1100 pacientes con SCASEST. La edad promedio de la población fue de 65,4 ± 11,47 años, con un 77,2% de sexo masculino. Del total de SCASEST analizados, el 62,6% fue calificado como infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST), y el 37,4% como angina inestable. Al momento de la admisión hospitalaria, el score GRACE promedio del total de la cohorte fue de 133,8 ± 52,09 puntos, y el score CRUSADE promedio de 24,31 ± 13,99 puntos.

Los pacientes mayores de 70 años resultaron ser el 36,5% de la población, con 70,9% de hombres, 85,1% de hipertensión arterial, 30,3% de diabetes y 43,2% de insuficiencia renal. El 72,1% egresó con diagnóstico de IAMSEST y el score GRACE promedio fue 161 (Tabla 1).

Tabla 1

Características basales

^§ Valor de p para diferencia entre clopidogrel vs. ticagrelor/prasugrel Abreviaturas: m: media; DE: Desviación estándar; ERC: Enfermedad renal crónica (clearence de creatinina <60 mL/min/1,73 m²); IAM: Infarto agudo de miocardio; ATC: Angioplastia transluminal coronaria; CRM: Cirugía de revascularización miocárdica; ACV: Accidente cerebrovascular; AIT: Accidente isquémico transitorio; EVP: Enfermedad vascular periférica; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FA: fibrilación auricular; IAMSEST: Infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST; AI: Angina inestable.

Del total de pacientes mayores de 70 años incluidos, el 84,5% recibió un iP2Y12 al alta, el 84% clopidogrel y el resto ticagrelor/prasugrel (92% ticagrelor). El porcentaje de hombres fue mayor entre los que recibieron ticagrelor/prasugrel, así como el tabaquismo. La prevalencia de fibrilación auricular fue menor en el grupo ticagrelor/prasugrel, así como el valor del score CRUSADE, pero sin diferencias en el score GRACE.

En relación con los procedimientos efectuados en la internación, el grupo ticagrelor/prasugrel tuvo mayor tasa de utilización de acceso radial y un número de vasos tratados mayor. Este grupo recibió en su mayor proporción el iP2Y12 en la sala de hemodinamia. (Tabla 2)

Tabla 2

Tratamientos recibidos según grupo

med: mediana; RIC: rango intercuartilo; hs: horas; CCG: Cinecoronariografía; ATC: Angioplastia transluminal coronaria; DES: Stent liberador de droga; iIIbIIIa: Inhibidor de la glicoproteína IIbIIIa; iP2Y12: Inhibidor del receptor P2Y12; CRM: Cirugía de revascularización miocárdica; TM: Tratamiento médico

A los 15 meses de seguimiento, no se observaron diferencias significativas en la tasa de sangrado BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2, con numéricamente más eventos en el grupo clopidogrel (25,4% vs. 18,2%, p=0,327), y una menor tasa de MACE en el grupo de tratamiento con ticagrelor/prasugrel (18,6 % vs 36,3%, p = 0,023). (Tabla 3, Figuras 1 y 2)

Tabla 3

Eventos a 15 meses según grupo de tratamiento

MACE: Evento adverso cardiovascular mayor; CV: Cardiovascular; SCA: Síndrome coronario agudo; ATC: Angioplastia transluminal coronaria; CRM: Cirugía de revascularización miocárdica; IAM: Infarto agudo de miocardio; ACV: Accidente cerebrovascular; AIT: Accidente isquémico transitorio; ICC: Insuficiencia cardíaca congestiva; FA: Fibrilación auricular; BARC: Bleeding Academic Research Consortium En cada caso n es la cantidad de pacientes en que ocurrió el evento, y tot la cantidad total de pacientes en que se dispuso del dato de presencia o ausencia del mismo.

Fig. 1
Curva de libertad de eventos de sangrado BARC ≥2 a 15 meses de seguimiento, de acuerdo al inhibidor P2Y12 empleado.

Fig. 2
Curva de libertad de MACE a 15 meses de seguimiento, de acuerdo al inhibidor P2Y12 empleado.

DISCUSIÓN

Los pacientes ancianos comprenden un subgrupo en rápido crecimiento dentro de los SCA, en los cuales los SCASEST son la forma más frecuente de presentación. En nuestro registro de la vida real el porcentaje de pacientes mayores de 70 años, 36%, es significativo y comparable con el 31,6% del registro GRACE ⁴, el 39,9% del CRUSADE ⁵o el 38,3% del registro norteamericano NRMI ⁶. Esto se contrapone con los pacientes incluidos en los estudios aleatorizados, en que dicho porcentaje no supera el 20%. Las diferencias probablemente implican que los ancianos incluidos en los estudios aleatorizados sean sistemáticamente “más sanos” que los de la vida real, con tasas más bajas de factores de riesgo cardiovascular tradicionales, menos comorbilidad y menos deterioro hemodinámico y renal. Nuestro trabajo muestra tasas de falla renal, diabetes y fibrilación auricular similares a los de las poblaciones de los registros internacionales, con importante tasa de comorbilidad.

Uno de los problemas de los pacientes de edad avanzada que presentan un SCASEST radica en su riesgo particularmente mayor de episodios isquémicos recurrentes, pero también de complicaciones hemorrágicas con impacto clínico. El estudio TRILOGY ACS, por ejemplo, demostró mayor riesgo de episodios isquémicos (HR 2,65, IC95% 2,37-2,97) y hemorrágicos mayores (HR 3,33, IC95% 1,89-5,85) en pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes no ancianos ⁷ . La elección de la estrategia antiplaquetaria óptima para el paciente anciano con SCASEST puede por lo tanto presentar un dilema en la práctica diaria. ¿Debería la doble terapia antiplaquetaria en un paciente mayor incluir clopidogrel, un iP2Y12 menos potente, con minimización del riesgo de hemorragia, o debería usarse un iP2Y12 más potente como ticagrelor o prasugrel, para evitar episodios isquémicos recurrentes? En POPular AGE el resultado primario, cualquier sangrado que requiriera intervención médica, fue significativamente menor en el grupo de clopidogrel, 88 de 500 pacientes (18%), que en el grupo de ticagrelor, 118 sobre 502 pacientes (24%), con HR 0,71, IC 95% 0,54-0,94; p = 0,02. La reducción del riesgo de hemorragia con clopidogrel no se debió solo a un menor número de hemorragias leves, sino también a un menor riesgo de hemorragia mayor. POPular AGE fue diseñado con el objetivo primario de demostrar reducción de eventos hemorrágicos con clopidogrel, y no para encontrar diferencias en eventos isquémicos, que a priori no fueron diferentes. En el estudio PLATO, los pacientes mayores de 75 años (n = 2878) tuvieron menos eventos isquémicos con ticagrelor que con clopidogrel, sin que fuera mayor el riesgo de hemorragia ⁸. No se observó un aumento en la hemorragia mayor general definida por el estudio con ticagrelor frente a clopidogrel en pacientes de 75 años o más (HR 1,02; IC95%: 0,82-1,27) o pacientes menores de 75 años (HR 1,04; IC95%: 0,94-1,15). Sin embargo, en un subanálisis de PLATO, de pacientes solo con SCASEST, el ticagrelor mejoró los resultados en los pacientes más jóvenes, pero no en los mayores de 65 años (p de interacción <0,01). En el estudio TRITON, el prasugrel redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto o accidente cerebrovascular en la población general; sin embargo, el sangrado no relacionado a cirugía coronaria, fue mayor. Un análisis post hoc identificó a los pacientes mayores de 75 años como el grupo que se perjudica por incremento de sangrado y, por este motivo, no está recomendada la dosis plena de prasugrel en el contexto de los SCASEST ⁹.

El estudio POPular AGE tuvo algunas particularidades que vale la pena resaltar, en la comparación con nuestro registro. Primero, la interrupción temprana o el cambio en el iP2Y12 se produjo en ambos grupos de tratamiento, pero fue mayor con ticagrelor (47% vs 22%) y mayor que en el ensayo PLATO doble ciego. En nuestro trabajo el grupo que recibió ticagrelor/ prasugrel tuvo una adherencia a los 12 meses del 95%.

Segundo, en POPular AGE el acceso radial fue empleado en el 75% de los pacientes, frente a casi el 85% en nuestro registro. Múltiples estudios han demostrado reducción de los eventos hemorrágicos cuando se utiliza este acceso en lugar del femoral. El estudio RIVAL demostró que los ancianos se benefician mucho más con el acceso radial a expensas de una mayor reducción de las complicaciones del sitio de acceso ¹⁰.

Tercero, en POPular AGE la mayoría de los pacientes recibieron pretratamiento con ticagrelor, frente a la minoría de nuestro registro. El pretratamiento con antiagregantes potentes impresiona aumentar los eventos hemorrágicos con un marginal beneficio isquémico en el subgrupo de pacientes de alto riesgo isquémico.

Entendemos que más allá de las limitaciones de nuestro registro, los resultados pueden señalar que cuando se realiza una buena selección, los pacientes mayores pueden obtener beneficios del tratamiento con iP2Y12 potentes. Es posible que seleccionar a pacientes sin alto riesgo hemorrágico, con buena adherencia terapéutica y evitar el pretratamiento, sean herramientas adecuadas para indicar antiagregantes potentes. A su vez, estudios recientes como TWILIGHT o TICO mostraron que ticagrelor podría usarse con seguridad en monoterapia luego de un período de 3 meses de asociación con aspirina, y que este hecho disminuiría los eventos hemorrágicos manteniendo la protección anti isquémica ^11,12. El desescalamiento hacia clopidogrel luego de 1 o 3 meses de tratamiento podría ser otra alternativa según los resultados de los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS ^13,14. Tanto la monoterapia como el desescalamiento impresionan ser estrategias atractivas para pacientes mayores, dándoles el beneficio de la protección anti isquémica en el período inicial de mayor riesgo trombótico y reduciendo los riesgos hemorrágicos en el seguimiento.

Limitaciones

Es importante remarcar la naturaleza observacional del presente registro, el cual no presenta el diseño metodológico requerido para obtener conclusiones determinantes en relación con las estrategias farmacológicas propuestas; sin embargo, consideramos que es útil tener una perspectiva de lo que sucede en la vida real con pacientes que son “seleccionados” para un tratamiento u otro.

Conclusiones

Este subanálisis del registro BUENOS AIRES I demostró que en pacientes con SCASEST mayores de 70 años, cuando son adecuadamente seleccionados, el tratamiento con ticagrelor/prasugrel podría ser una estrategia segura y efectiva, sin diferencias significativas con el clopidogrel en la tasa de sangrado a 15 meses.

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Notas de autor

Dirección postal: Dr. Juan Pablo Costabel, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Av. del Libertador 6302, C1428 CABA, Argentina. E-mail: jpcostabel@icba.com.ar

Declaración de intereses