Agonista

"La controversia es el combustible del progreso; solo a través del enfrentamiento de ideas opuestas podemos avanzar". John Stuart Mill.

La presente controversia se refiere a las implicancias clínicas de la estrategia de denervación renal percutánea (DRP) en pacientes portadores de hipertensión arterial (HTA). Si bien de antemano se podría denominar a mi rol de “agonista” de la DRP como “el lado oscuro de la luna” (en relación al antagonista), intentaré postular en los siguientes párrafos los beneficios potenciales y los escenarios clínicos en donde no podemos dejar de considerar este tratamiento a fin de optimizar la atención de nuestros pacientes.

INTRODUCCIÓN

La HTA continúa siendo unos de los principales factores de riesgo cardiovascular a nivel global, con una prevalencia estimada de 34% de acuerdo a los datos de la encuesta más reciente realizada por la Sociedad Internacional de Hipertensión, ¹ y vinculada a un claro efecto clínico deletéreo. ²

Aunque la prevalencia de la HTA se ha mantenido constante, el número absoluto de personas diagnosticadas con esta patología ha experimentado un aumento notable, pasando de 648 millones en 1990 a 1,28 mil millones en 2019, lo que representa un desafío constante para la salud pública. ³

En la actualidad, el logro de las metas de presión arterial (PA) en pacientes con HTA sigue siendo bajo en la mayoría de las regiones del mundo. ⁴ Una de las principales razones es la baja adherencia al tratamiento médico farmacológico, la cual ha sido identificada como una de las principales causas de fracaso en el manejo de la HTA. ^5,6 Por ello, debemos considerar estrategias terapéuticas “alternativas” (aunque podríamos de aquí en más denominarlas “adicionales”) para el manejo de la HTA, dentro de las cuales la DRP se postula como una herramienta prometedora.

FUNDAMENTO FISIOLÓGICO DE LA DRP

Al momento de contemplar una estrategia terapéutica, es imprescindible entender su mecanismo de acción con el fin de obtener el beneficio deseado. En el contexto de la complejidad de la fisiopatología de la HTA, el sistema nervioso simpático renal, conformado por fibras nerviosas simpáticas tanto aferentes como eferentes, desempeña un papel crucial en el desarrollo de esta entidad. ⁷ La activación de los nervios simpáticos eferentes en las arterias renales puede provocar la vasoconstricción de las arteriolas renales, reducir el flujo sanguíneo renal, aumentar la secreción de renina y, finalmente, activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que conduce a un aumento en la absorción de sodio y agua, que resulta en un aumento del volumen intravascular y en la perpetuación de la HTA sistémica. ⁸. Por otro lado, la activación de los nervios simpáticos aferentes desde las arterias renales puede dar lugar a un aumento de la actividad simpática sistémica y a la liberación de hormonas hipotalámicas, lo que lleva a un incremento de la resistencia vascular sistémica y, en consecuencia, al mantenimiento de la HTA. ⁹ Este es el fundamento fisiopatológico de la terapia de DRP, la cual interrumpe mediante la implementación de diversos mecanismos (radiofrecuencia [RF], ultrasonido [US], neurolisis) las vías de los nervios simpáticos tanto aferentes como eferentes en la arteria renal, logrando así un enfoque terapéutico “adicional” (y no “alternativo”) para el tratamiento de la HTA.

EVIDENCIA CIENTÍFICA

Estudio Symplicity HTN-3

En nuestro medio, la DRP sigue siendo en un procedimiento escasamente prescripto. Podría decirse que esta conducta se fundamenta en los resultados del estudio Symplicity HTN-3. ¹⁰ Este fue el primer estudio aleatorizado controlado con procedimiento simulado (sham) que demostró un elevado perfil de seguridad del procedimiento de DRP mediante un dispositivo basado en un monoelectrodo emisor de RF (Symplicity renal-denervation catheter, Medtronic), pero que logró demostrar superioridad en términos de reducción de las cifras de PA sistólica (PAS) ambulatoria de 24 horas ni en la PA de consultorio, en relación con el subgrupo sham. Vale resaltar lo llamativo de estos hallazgos negativos, considerando que estudios antiguos, de la primera mitad del siglo XX habían demostrado la eficacia de la simpatectomía quirúrgica como herramienta de tratamiento de la HTA grave. ¹¹

Mediante análisis ulteriores se han identificado múltiples causas por las que el estudio Symplicity HTN-3 obtuvo un resultado negativo, entre las cuales cabe destacar las modificaciones en la adherencia farmacológica durante el trascurso del estudio, escasa experiencia de los operadores con el dispositivo de DRP, la elevada variabilidad en los resultados de los procedimientos y la imposibilidad del dispositivo de primera generación para realizar ablaciones simultáneas, entre otras. ¹² Identificar estos puntos fue sustancial para la mejora de estudios ulteriores.

Estudios SPYRAL HTN-ON MED Expansion y SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal

Estos fueron los primeros estudios internacionales aleatorizados controlados con sham que incluyeron pacientes con HTA valorando el beneficio de la DRP, en términos de reducción de la PAS de 24 horas tanto en presencia de tratamiento farmacológico antihipertensivo (SPYRAL HTN-ON MED Expansion), ¹³ como en ausencia del mismo (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal). ¹⁴ Con un seguimiento a 3 meses, el estudio SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal logró demostrar una reducción estadísticamente significativa de las cifras de PAS de 24 horas (Δ -4,0 [ -6,2 a -1,8] mmHg), y PAS de consultorio (Δ -6,6 [ -7,9 a -1,9 ] mmHg) en relación con el subgrupo sham; ¹⁴ mientras que, en contraparte, el SPYRAL HTN-ON MED Expansion no identificó una diferencia estadísticamente significativa entre ambos subgrupos en términos de PAS de 24 horas, lo cual podría explicarse por una reducción exagerada de las cifras tensionales dentro del subgrupo sham secundaria a una prescripción desbalanceada del tratamiento farmacológico y también por el impacto de la pandemia por SARS-CoV-2. ¹³ Asimismo, se destaca que el subgrupo DRP presentó una reducción significativa de la PAS de consultorio y la PA diastólica, observándose además una mayor reducción de las cifras tensionales durante el horario nocturno, lo cual representa un beneficio adicional de la terapéutica. ¹³ Ambos estudios demostraron un elevado perfil de seguridad, con una ocurrencia de eventos adversos periprocedimiento cercana al 1-2% y una tasa de eventos adversos mayores a un año del procedimiento índice de 0,4%. ¹⁵

Estudio RADIANCE-HTN

El estudio RADIANCE-HTN fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con sham, que identificó un beneficio del sistema de DRP basado en US Paradise (ReCor Medical, Palo Alto, CA, USA) en términos de reducción de las cifras de PA en pacientes portadores de HTA, en relación con el procedimiento sham, tanto en el subgrupo sin tratamiento antihipertensivo concomitante (RADIANCE-HTN SOLO)¹⁶ como en aquellos con HTA resistente tratados con una dosis fija de una triple combinación farmacológica (RADIANCE-HTN TRIO).¹⁷ Es relevante señalar que el beneficio aportado por esta terapia en términos de reducción de las cifras tensionales permanece constante por un periodo de 36 meses desde el procedimiento índice (Tabla 1). ¹⁸

Tabla 1

Estudios clínicos aleatorizados controlados por procedimiento simulado (sham) y evidencia del mundo real que avala la implementación de denervación renal percutánea.

DRP: denervación renal percutánea; HTA: hipertensión arterial; N/A: no aplica; PAS: presión arterial sistólica; RF: radiofrecuencia; sham: procedimiento simulado; US: ultrasonido.

SELECCIÓN DE PACIENTES Y RECOMENDACIÓN DE GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA

Actualmente, existen subpoblaciones de pacientes con HTA subrepresentados en los que esta estrategia de abordaje terapéutico se desaconseja, a saber: ¹⁹

• Receptores de un trasplante renal.

• Pacientes con una función renal gravemente deteriorada (tasa de filtrado glomerular ≤40 ml/min/1,73 m²).

• Pacientes que requieran terapia de hemodiálisis.

• Pacientes con diagnóstico de displasia fibromuscular.

• Pacientes con HTA secundaria no tratada.

• Pacientes con un solo riñón funcional (funcionalmente monorrenos).

En contraparte, las guías de práctica clínica recomiendan considerar la DRP en pacientes con “HTA resistente” (definida como una PA de consultorio ≥140/90 mmHg, confirmada por presurometría ambulatoria de 24 horas con PAS ≥130 mmHg o PAS diurna ≥135 mmHg, bajo tratamiento con ≥3 fármacos antihipertensivos, incluyendo un diurético a dosis máxima tolerada) y con una tasa de filtrado glomerular estimada de ≥40 ml/min/1,73m² (clase de recomendación [CR] II, nivel de evidencia [NE] B); en aquellos con “HTA no controlada” (bajo tratamiento con ≥4 fármacos antihipertensivos) y en aquellos con eventos adversos serios o detrimento de la calidad de vida secundarios al tratamiento farmacológico. Asimismo, vale resaltar que este procedimiento debe realizarse en centros médicos especializados (CR I, NE C), con un equipo multidisciplinario establecido para la toma de decisiones y que la decisión del paciente debe contemplarse para la misma (CR I, NE C).^19,20. También deben considerarse como candidatos a DRP pacientes no adherentes o intolerantes a múltiples tratamientos farmacológicos (Figura 1).

Fig.1.
Algoritmo sugerido para la indicación de la DRP como estrategia terapéutica adicional en pacientes hipertensos.
DM1: diabetes mellitus tipo 1; DRP: terapia de denervación renal percutánea; ERC: enfermedad renal crónica; HTA: hipertensión arterial; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada; tto: tratamiento.

CONSIDERACIONES FINALES

El beneficio aportado por los sistemas de DRP en pacientes con HTA no es despreciable y ha demostrado ser una estrategia segura y duradera. En este sentido, identificando mediante el análisis de la evidencia en conjunto una reducción aproximada de 10 mmHg en la PAS de consultorio y de 6 mmHg en la PAS ambulatoria de 24 horas esto podría traducirse en una reducción del 20% de eventos cardiovasculares mayores, 28% de eventos de insuficiencia cardiaca, 17% de enfermedad coronaria ateroesclerótica y una reducción de la mortalidad del 13%. ²¹

En nuestro medio, y considerando la naturaleza invasiva de la estrategia de DRP, los costos requeridos por parte del sistema de salud y el “modesto” beneficio observado según lo antedicho, claro está que esta estrategia no debería utilizarse en forma sistemática. A pesar de la “invasividad” del método, por lo mencionado se ha demostrado que es un procedimiento seguro y que no sobrepasa el riesgo de eventos adversos propios de la evolución natural de la población en estudio, mientras que en términos de costo-efectividad pareciera ser una estrategia costo-efectiva en pacientes seleccionados. ²²

Partiendo de que el beneficio clínico aportado por la DRP equivale a la reducción de solo un fármaco antihipertensivo,²³ vale destacar que la evidencia actual sobre la DRP sugiere que esta terapia produce una reducción constante de la PA durante el día y la noche, lo que se conoce como efecto “siempre activo” (‘always-on’).²⁴ Esto contrasta con los perfiles farmacocinéticos y los regímenes de dosificación de los medicamentos antihipertensivos, superando además los desafíos de la adherencia farmacológica, por lo que su equivalencia farmacológica no debería considerarse un argumento válido para su no implementación.

La decisión compartida con el paciente no es algo a menospreciar. Tanto en pacientes intolerantes a los fármacos antihipertensivos, como en aquellos con antecedentes de una adherencia farmacológica deficiente, la terapia de DRP se postula como una opción terapéutica valiosa. A pesar de que en nuestro medio comúnmente se considera esta alternativa terapéutica para pacientes portadores de “HTA refractaria”,²⁵ la evidencia nos ha demostrado que su prescripción en etapas más tempranas de la enfermedad implica un beneficio clínico sustancial.

CONCLUSIONES

La terapia de DRP es una estrategia terapéutica segura y efectiva para pacientes hipertensos seleccionados, que logra un beneficio adicional al tratamiento médico farmacológico y reduce el número de eventos adversos vinculados al mismo, por lo que deberíamos considerarla en nuestro arsenal terapéutico, basándonos en el juicio clínico de un equipo multidisciplinario y ofrecer esta opción a los pacientes para que participen en la toma de decisiones.

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