Papel del tejido adiposo en la obesidad y en la insuficiencia cardíaca

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A pesar de que la obesidad es un importante factor de riesgo para el desarrollo de la insuficiencia cardíaca (IC)¹, los estudios demuestran que, tras el desarrollo de este síndrome clínico, el pronóstico revela ser más favorable en los individuos clasificados como obesos². A pesar de que la obesidad presenta efectos adversos más graves que el cigarrillo, el alcohol y la pobreza³, la relación paradójica entre el aumento en los valores de índice de masa corporal (IMC) y la mayor supervivencia se ha observado para diversas enfermedades crónicas⁴. Muchos estudios buscan entender cómo los obesos pueden presentar mejor pronóstico en la IC, ya que la obesidad genera alteraciones hemodinámicas, hormonales y funcionales en el corazón. Los posibles mecanismos que justifican tal fenómeno todavía no son totalmente conocidos, y no existe un consenso en la literatura si realmente hay una paradoja, o es simplemente fruto de fallas metodológicas^5,6,7,8.

Las hipótesis sobre los mecanismos que podrían llevar a la obesidad a ser un factor protector en el pronóstico de la IC giran en torno a tres puntos principales: el posible efecto protector de la grasa marrón en obesos con IC, los efectos antiinflamatorios de algunas citocinas y la conexión del tejido adiposo al corazón mediado por los péptidos natriuréticos (NP)^4,9.

Esta revisión presenta los conceptos más recientes sobre el tejido adiposo y su principal componente -los adipocitosy discute las evidencias sobre un posible papel protector de la obesidad en pacientes con IC.

Considerado el principal reservorio energético del organismo, el tejido adiposo es señalado como un órgano complejo y dinámico que ejerce una diversidad de funciones a nivel celular, de parénquima y sistémico, y puede presentar efectos profundos en el sistema cardiovascular¹⁰. El tejido adiposo es un tejido extremadamente flexible, capaz de expansión, reducción o transformación, frente a estímulos apropiados¹¹. Los estudios actuales sugieren que tanto el fenotipo del adipocito como la distribución de la grasa corporal pueden ser mayores determinantes de resultados desfavorables en pacientes obesos que la adiposidad total¹².

Las principales células del tejido adiposo se denominan adipocitos. Además de los adipocitos, el tejido adiposo está constituido por la fracción de estroma vascular (FEV), por otras células como los pre-adipocitos, células del sistema inmune como macrófagos y linfocitos, además de fibroblastos y células del endotelio vascular. Los tres tipos de depósitos de grasa se conocen en mamíferos, a menudo se clasifican de acuerdo con la coloración presentada: grasa marrón (BAT, brown adipose tissue), grasa blanca (WAT, white adipose tissue) y la grasa beige o brite (bAT, brown-like adipose tissue)¹¹. En circunstancias fisiológicas, la existencia de WAT y BAT en los numerosos depósitos de grasa sugiere que existe una transformación directa de pre-adipocitos diferenciados en células maduras con diferentes características morfológicas y funcionales, de acuerdo con su localización anatómica¹³.

En las regiones gluteofemorales (regiones anatómicas inferiores), subcutánea (inmediatamente debajo de la dermis), y en áreas viscerales¹⁴, la WAT está esencialmente involucrada en el almacenamiento y la movilización de energía. Este órgano posee una característica multifuncional definida por su actividad endocrina, que se expresa por los factores que secreta como adiponectina, leptina, angiotensina, resistencia, visfatina, proteína estimulante de la acilación (ASP), esteroides sexuales, glucocorticoides, factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), ácidos grasos libres (FFA), entre otros¹⁵. Además de las funciones arriba citadas, la WAT actúa en la regulación del apetito, en la coagulación, inmunidad y metabolismo lipídico, reproducción, angiogénesis, fibrinólisis, homeostasis del peso corporal y control del tono vascular^15,16.

La BAT se encuentra en cantidades abundantes en la infancia, mientras que en individuos adultos su volumen es pequeño y generalmente se sitúa en las regiones suprarrenal, paravertebral y supraclavicular, así como cerca de los grandes vasos¹⁷. Los adipocitos marrones son ricos en mitocondrias. Éstas contienen la proteína desacopladora 1 (UCP1, uncoupling protein-1), componente único de la membrana interna de la mitocondria. La UCP1, al desacoplar la fosforilación oxidativa de la síntesis del ATP, genera calor en lugar de ATP, permitiendo que los adipocitos marrones oxiden sustratos para producir calor¹⁹. La termogénesis mediada por el BAT mostró ser un factor protector contra la obesidad, promoviendo el gasto energético¹⁹. Se observó también que esa proteína actúa en la mejora de la resistencia insulínica²⁰ y de la hiperlipemia, drenando los sustratos metabólicos para la oxidación²¹.

El bAT, tercer tipo de depósito de grasa, presenta características intermedias entre WAT y BAT y expresa una cantidad intermedia de mitocondrias. Los adipocitos beige podrían originarse de pre-adipocitos pluripotentes localizados en los diversos depósitos de WAT, o por transdiferenciación de adipocitos blancos en adipocitos beige (y más tarde marrón).

Sin embargo, en condiciones de mayor gasto energético, las células similares a los adipocitos marrones (que llevan UCP1 y que ofrecen otros mecanismos de oxidación y producción de calor) aparecen en los sitios de WAT, especialmente en los depósitos subcutáneos. Esto también se llama “browning”, o empapado del WAT. Las células que recuerdan adipocitos marrones que surgen de ese proceso se llaman “beige” o “brite” (del “brown-in-white”)²³. El envejecimiento de las células adiposas puede ocurrir en otras condiciones, por ejemplo, en la IC.

Los estudios con animales apuntan que hay una correlación negativa entre obesidad y actividad del BAT²³, que serían menos vascularizados cuando son comparados con los no obesos²⁴. Se observó también que en ratones obesos los adipocitos marrones eran mayores, uniloculares y predominantemente UCP1-negativos²⁴. En un estudio retrospectivo²⁵, evaluaron la actividad del BAT, en humanos, por parámetros metabólicos (actividad máxima, volumen total y glucólisis total) a través de 1060 tomografías por emisión de positrones/ tomografías computarizada (PET/CT) estándar de 1031 pacientes. El BAT metabólicamente activo fue encontrado solamente en el 5,1% de los individuos examinados, predominantemente mujeres. Las mujeres más jóvenes y esbeltas poseían mayor porcentaje de BAT activo, con mayor actividad metabólica. Se observó una correlación negativa entre la actividad del BAT, la edad y el IMC.

En 2017, Leitner y col.²⁶ mapearon el BAT humano, utilizando una nueva técnica de procesamiento de imágenes, indicando su distribución anatómica y capacidad metabólica. Los autores observaron que las personas obesas tenían menos BAT activo que los normopesos (promedio, 130 mL frente a 334 mL), y en contrapartida, más depósitos de grasa que contienen BAT (promedio, 1.646 mL frente a 855 mL). Se describieron seis regiones anatómicas que contenían BAT activo, siendo que 67 ± 20% del total de BAT activo se concentraba en una capa de fascia continua en la parte superior del torso, comprendiendo la región cervical, supraclavicular y axilar.

Cuando el balance energético es positivo, es decir, cuando la ingestión de alimentos es mayor que el gasto energético, el tejido adiposo blanco se expande. Esta expansión ocurre a través del aumento en el volumen de los adipocitos preexistentes, así como la formación de nuevos adipocitos blancos²⁷. Estos adipocitos blancos recién formados derivan no sólo de pre-adipocitos, sino también de la transformación de los adipocitos marrones en blancos^28,29. Seguramente, la exposición crónica a un ambiente obesogénico puede inducir a un blanqueamiento de esos adipocitos marrones³⁰. La acumulación de energía induce al BAT a auxiliar al WAT a almacenar más energía (e inducir la transdiferenciación de los adipósitos marrones en blancos)³¹.

La obesidad puede posibilitar cambios en el tejido adiposo y promover la transición a un fenotipo metabólicamente disfuncional. A medida que el cuerpo gana peso y desarrolla obesidad, los adipocitos se hipertrofian debido a la acumulación de triglicéridos, generando un estado inflamatorio de bajo grado³². El estrés local y la disfunción del tejido adiposo pueden llevar a la muerte de muchas células, induciendo la mayor producción de adipocinas pro-inflamatorias y agentes quimiotáticos, que a su vez promueven la infiltración de células inflamatorias³³.

En resumen, la actividad del BAT parece ser metabólicamente protectora, llevando los sustratos metabólicos para la oxidación, y el WAT estaría asociado a alteraciones metabólicas sistémicas, tales como hiperglucemia, resistencia insulínica y dislipidemia^21,34.

Las adipocinas son citocinas, péptidos que señalan el estado funcional del tejido adiposo en el cerebro y otros órganos determinados. En el tejido adiposo disfuncional, la secreción de adipocinas está alterada y esto puede contribuir a una gama de condiciones asociadas a la obesidad, incluyendo, la enfermedad cardiovascular. Sólo una pequeña porción de citocinas es producida exclusivamente por el tejido adiposo. Algunas adipocinas presentan efecto anti-inflamatorio y cardioprotector que conduce a la investigación sobre el uso terapéutico de las adipocinas. Hasta el momento, la leptina es la única adipocina administrada con éxito en pacientes con mutación en el gen de leptina y lipodistrofia³⁵.

En organismos con un funcionamiento metabólico normal, se observa un equilibrio entre la producción de adipocinas pro-inflamatorias y adipocinas antiinflamatorias. Con el aumento de la obesidad, en especial la perivascular y la visceral, los adipocitos se encuentran sobrecargados por triacilgliceroles y energía, produciendo cantidades crecientes de adipocinas pro-inflamatorias y acarreando diversas consecuencias cardiovasculares negativas³⁵. En el caso de las adipocinas pro-inflamatorias identificadas hasta el momento pueden ser citadas TNF, leptina, IL-6, resistina, proteína de unión al retinol (RBP4), lipocalina 2, interleucina del tipo 18 (IL-18), angiopoietina del tipo 2 (ANGPTL2), entre otras, las cuales están reguladas positivamente en la obesidad³⁶.

Se sabe que las adipocinas tienen efectos en el sistema cardiovascular, incluyendo un papel regulatorio en la función miocárdica por medio de la participación en el metabolismo miocárdico, hipertrofia del miócito, muerte celular, y cambios en la estructura y composición de la matriz extracelular. Se demostró también su papel en la regulación de los componentes de remodelación miocárdica³⁷.

Adipocinas cardioprotectoras

En contrapartida, algunas otras adipocinas cuyas concentraciones se relacionan directamente con el contenido del tejido adiposo, o sea, están más presentes en los obesos, presentan efecto cardiovascular favorable. En su revisión de 2016, Sawicka y col.³⁸ resaltaron algunos de estos efectos benéficos, relacionados a diferentes citocinas: el efecto inotrópico positivo, promovido por la apelina, que lleva al aumento del gasto cardíaco; la angiogénesis, promovida por apelina, CTRP3, quemerina, progranulina y leptina, estaría relacionada a una mejor reacción a la hipoxia y a la isquemia; la limitación o inhibición de la apoptosis de cardiomiocitos y células endoteliales, por acción de la apelina, vaspina, CTRP3 y visfatina; la dilatación arterial, incluyendo las arterias coronarias, estimulada por la apelina y leptina; la atenuación de la hipertrofia celular y la fibrosis, por efecto de la apelina; y la actividad antiaterosclerótica por medio de la reducción de la acumulación de colesterol en macrófagos y otros mecanismos, provocado por la apelina, vaspina y progranulina, el cual también fue descrito por Nakamura y col. (2014)³⁶.

El tejido adiposo se considera anti-inflamatorio, inicialmente, liberando adipocinas protectoras. Pero parece haber un límite de expansión, pues el fenotipo inicial anti-inflamatorio no favorece la neovascularización. Entonces, cuando ocurre mayor demanda por el oxígeno del tejido adiposo hipertrofiado, ocurría algún grado de hipoxia tisular que va a llevar la muerte celular y liberación de lípidos en el medio extracelular, estableciéndose un estado de estrés metabólico. Siendo así, van a ser generados mediadores pro-inflamatorios y habrá un mayor reclutamiento de leucocitos de la sangre. Estos leucocitos reclutados presentan fenotipo inflamatorio y hay una amplificación de ese estímulo, lo que también induce la reducción de la sensibilidad a la insulina³⁹. Así, las células en necrosis liberar un contenido nuclear, el HGMB-1 que promovería un cerco por los macrófagos en formación semejante a una corona⁴⁰.

Una cuestión crítica a ser considerada cuando se habla de macrófagos como elementos clave de la inflamación del tejido adiposo es su heterogeneidad conforme el tejido. A pesar del intenso estudio de la ontogenia del sistema mononuclear fagocitario, no todas las etapas de diferenciación están definidas⁴¹. Como recientemente fue revisado por Gordon y Plüddemann (2017)⁴², hay macrófagos que migran durante la embriogénesis y se especializan de tal manera que llegan a tener fenotipos tan distintos como células dendríticas, osteoclastos y células de la microglía. Por lo tanto, en los tejidos siempre hay una heterogeneidad de macrófagos especializados y recién llegados por la circulación, oriundos de la médula ósea. Esta heterogeneidad no es sólo morfológica, pero también funcional, pues depende de la mayor o menor exposición previa a los microorganismos. Por eso, los macrófagos de órganos internos tienen un umbral de reactividad más bajo, mientras que los macrófagos en constante contacto con el medio externo presentan umbral más alto⁴².

La masa de macrófagos subcutánea es mayor que la visceral. El origen de los macrófagos en el tejido adiposo aún no está claro⁴³. Sin embargo, estudios demuestran aumento de macrófagos M1 circulantes en comparación con los M2 en personas obesas con resistencia insulínica. La inducción directa de los adipocitos en el fenotipo de los macrófagos se demostró en estudios de cultivos celulares^44,45. Como los macrófagos son responsables del reciclaje del material celular, tenemos que considerar el papel del hierro acumulado en adipocitos y macrófagos, contribuyendo a dejar el tejido adiposo inflamado⁴⁶.

Después de la acción inicial, esos mismos macrófagos, que pasan a expresar fenotipo M1, pasarían a reclutar otros leucocitos. Las células T residentes del tejido adiposo presentan predominio de fenotipo Th2 y los linfocitos reclutados aumentaría el fenotipo Th1⁴⁷.

El intercambio entre los adipocitos blancos y las células inmunes infiltradas en el WAT parece desempeñar un papel mayor en la fisiopatología de la obesidad. Las evidencias indican que las células inmunes, con destaque para los macrófagos, actúan en los depósitos de grasa interviniendo en la activación termogénica y en el reclutamiento de tejido marrón y beige. Las células inmunes controlan la actividad de los tejidos adiposos actuando en la activación simpática y quizás, por otros mecanismos aún desconocidos⁴⁸.

Los efectos negativos de las células pro-inflamatorias en la actividad del BAT son mediados por citocinas pro-inflamatorias que inhiben la señalización noradrenérgica. Los macrófagos también actúan sobre el tono noradrenérgico a través de la degradación de la norepinefrina localmente y por el aumento de la inervación simpática a largo plazo. A pesar de las evidencias indicando que las células inmunes tienen un papel en el desarrollo y la actividad de los tejidos adiposo marrón y beige, todavía no es posible entender completamente los mecanismos y factores moleculares que miden la comunicación entre las células inmunes y los adipocitos marrón y beige y sus precursores⁴⁹.

La IC presenta dos fenotipos: la IC con fracción de eyección reducida (HFrEF) y la IC con fracción de eyección preservada (HFpEF). Ambas causadas o exacerbadas por diferentes comorbilidades cardíacas o no^50,51.

En ambos casos, la activación neuroendocrina desempeña un papel significativo a través del sistema nervioso simpático (SNS) y de los NP. Los NP tienen un papel compensatorio, con el objetivo de auxiliar la eyección cardíaca y aumentar la vasoconstricción periférica en un empeño para mantener la homeostasis circulatoria⁵².

La obesidad está asociada a otras comorbilidades que, a su vez, se asocian a los dos fenotipos de la IC: hipertensión, arritmias, diabetes, dislipidemia y enfermedad coronaria⁵³. Además, la obesidad tiene efectos deletéreos en el sistema cardiovascular, mediados por cambios en el volumen circulante, la carga cardíaca, la utilización del sustrato energético, el metabolismo tisular y la aparición de inflamación sistémica. En su conjunto, estos factores promueven la progresión de la disfunción cardíaca^54,55. La obesidad está asociada a cambios estructurales y funcionales del corazón: hipertrofia del ventrículo izquierdo, aumento de la aurícula izquierda, disfunción sistólica izquierda subclínica y disfunción diastólica⁵⁶. Tanto en la HFpEF, como en la HFrEF, hay un gran aumento en el tejido adiposo esquelético, incluso en pacientes sin obesidad, que contribuyen a la intolerancia al ejercicio, específicamente en la HFpEF. Este aumento del contenido lipídico en la musculatura esquelética puede alterar la perfusión y la función mitocondrial, reduciendo la densidad capilar⁵⁷. Otro mecanismo que vincula la obesidad tanto a la HFpEF, como a la HFrEF es la producción, por el tejido adiposo, de sustancias cardiovasculares, incluyendo la angiotensina II y la aldosterona que conduce al remodelamiento cardíaco⁵⁸. La deposición ectópica de lípidos especialmente en el corazón puede ejercer un efecto lipotóxico por la secreción de citocinas y adipocinas⁵³. El aumento de la grasa paracardíaca está asociado a acontecimientos cardíacos y alteraciones adversas en la función miocárdica⁵⁹. Estos efectos deletéreos, asociados a la deposición ectópica de lípidos en tejidos no adiposos, actualmente se denominan lipotoxicidad⁶⁰.

Las evidencias de que el BAT aumenta en la IC son antiguas. En 1985, Shellock y col.⁶¹ demostraron que, en pacientes con IC crónica secundaria a la enfermedad coronaria, ocurre acumulación de BAT, observado también por Soares y col. (1991)⁶² en individuos con enfermedad de Chagas. Aquellos con manifestación cardíaca presentaban mayor acumulación de BAT cuando se comparaban a pacientes con la variante digestiva de la enfermedad de Chagas. Los pacientes con manifestación cardíaca, y con IC, fueron el grupo con mayor acumulación de BAT. Es interesante notar que entre los pacientes con enfermedad de Chagas no se observó correlación entre el BAT y el estado nutricional del paciente. En base a estos datos, Soares y col. (1991)⁶² propusieron que la hipoxia crónica podría ser el mecanismo responsable de la acumulación de BAT en pacientes con IC en la enfermedad de Chagas.

Más recientemente, en un estudio con modelos animales comparando ratones UCP1 -con y sin injuria cardíaca-, mostraron evidencias que el BAT, cuando funcional, actúa en la protección contra la injuria de los cardiomiocitos y el remodelamiento cardíaco provocado⁶³. Dos artículos publicados en 2016 con modelos animales, comparando los ratones con IC inducida con controles, mostraron resultados discordantes. En 2016, Valero-Muñoz y col.⁶⁴ indujeron a HFpEF en el grupo experimental. No hubo diferencia entre el peso corporal de los dos grupos y en ambos no se observó sobrepeso. En los ratones con HFpEF hubo una sustitución del WAT por el BAT: los depósitos de tejido adiposo blanco pesaban menos, pero con un aumento relativo del peso del BAT. En relación a la morfología del WAT se observó un cambio en los ratones con HFpEF, con adipocitos de menor tamaño, con múltiples gotas de lípidos, característica del proceso de embebimiento celular. A nivel molecular hubo un aumento en la transcripción de UCP1, característico también del empapado del tejido, y por otro lado, hubo una disminución de marcadores típicos del tejido adiposo blanco tales como la leptina, la resistencia e incluso la adiponectina. En cuanto al BAT, a pesar de su aumento de peso, se observó un descenso acentuado en la expresión de UCP1. Los autores mostraron que a pesar de que el empapado del WAT se asociaba normalmente a efectos benéficos como aumento de la sensibilidad a la insulina o pérdida de peso, también está asociado a la pérdida de peso que conduce a la caquexia, lo que es negativo. Resaltaron que en el caso de los ratones con HFpEF el embebimiento aparentemente no fue beneficioso.

En 2016, Valero-Muñoz y col.⁶⁴ atribuyeron el empapado observado en los ratones con HFpEF al aumento de los niveles circulantes de péptido natriurético del tipo B (BNP) y péptido natriurético atrial (ANP).

En el estudio de Panagia y col.⁶⁵ de 2016, los ratones con disfunción cardíaca mostraron un menor volumen de BAT (evaluado por resonancia magnética), con menor contenido de gotas de lípidos y mayor cantidad de mRNA UCP1. Estos resultados parecen contradecir lo descrito por Valero-Muñoz y col. (2016)⁶⁴. Los autores resaltan la necesidad de futuros estudios para aclarar si la activación del BAT en la IC es un proceso adaptativo o mal adaptativo.

Los péptidos natriuréticos componen una familia de hormona con efectos pleiotrópicos. Incluyen principalmente el ANP, BNP, péptido natriurético del tipo C (CNP) y sus receptores⁶⁶. Los péptidos tienen acción diurética, natriurética, y antihipertensiva, y ejercen su acción inhibiendo el sistema renina-angiotensinaaldosterona. También presentan actividad simpática sistémica y renal. Además de la natriuresis, la diuresis, y la vasodilatación, los péptidos natriuréticos liberados por el corazón aumentan la lipólisis y la movilización lipídica⁶⁷. Los cardiomiocitos, fibroblastos, células endoteliales, células del sistema inmune (neutrófilos, células T y macrófagos) y células inmaduras (por ejemplo, células madre de células madre y células precursoras del corazón) también sintetizan y secretan los péptidos natriuréticos⁶⁶.

Los niveles de BNP en un paciente pueden ser alterados por género y edad⁶⁸, hipertensión⁶⁹, enfermedad renal⁷⁰, y fibrilación atrial⁷¹. El aumento en los niveles NP con la edad probablemente refleja la disminución en la capacidad del ventrículo izquierdo⁷² y la tasa de filtración glomerular⁷³.

Los niveles de BNP circulante son relativamente bajos en estado normal, pero aumentan en patologías relacionadas con la retención de fluidos, como en la IC⁷⁴. El estiramiento mecánico atrial o ventricular (estrés de la pared ventricular) son los más importantes inductores a la secreción de ANP y BNP, respectivamente^75,76.

Los niveles elevados de NP, además de ser marcadores pronósticos para riesgo cardiovascular, están correlacionados con la severidad de la IC y se han establecido como biomarcadores para el diagnóstico de la IC, particularmente BNP y el pro-péptido NT-proBNP⁷⁷. Los efectos de los NP se atenuaron en la IC crónica^78,79,80. Varios factores pueden ser responsables de la reducción de la eficacia del sistema peptídico natriurético (NPS) en la IC: hay disponibilidad reducida de formas activas de NP, en particular el BNP; la responsabilidad del órgano objetivo queda disminuida; y, por último, las hormonas contra-reguladoras del sistema reninaangiotensina-aldosterona y del SNS y la endotelina-1 se vuelven excesivamente activadas⁷⁹.

Se sabe que NP son importantes reguladores del consumo energético y del metabolismo, apuntando a una conexión del tejido adiposo al corazón⁸¹. Los receptores de NP (NPR) se expresan en el tejido adiposo humano y los NP pueden estimular la lipólisis, el cual se ha convertido en una de las principales causas de muerte de los adipocitos y de la ingesta alimentaria de los adipocinas y la ingesta alimentaria^{82,83,84,85,86}. Estas evidencias corroboran la idea de que el corazón pertenece a la red de órganos endocrinos que regulan el uso de energía y metabolismo⁸⁷.

En los adipocitos humanos in vitro, el ANP inhibe la liberación de leptina y ambos, ANP y BNP, aumentan la secreción de adiponectina vía receptor A del péptido natriurético (NPR-A)⁸⁴. El ANP también reduce la secreción de IL-6, TNF-α y MCP1⁸⁶.

Estos hallazgos sugieren que la activación del NPR-A debe reducir la resistencia insulínica, pues modula la secreción de adipocina y tiene un efecto benéfico en la inflamación de bajo grado del tejido adiposo⁸⁷. Por otro lado, la pérdida de peso aumenta los niveles de NT-proBNP⁸⁸.

Una correlación lineal negativa entre los valores plasmáticos de IMC y NP ha sido consistentemente reportada en estudios epidemiológicos⁸⁷, lo que se denomina natriuretic handicap⁸⁰. Ambos BNP y NT-proBNP están inversamente asociados con la grasa visceral y hepática (perfil de distribución menos favorable) y positivamente asociado con la grasa corporal inferior gluteofemoral, según datos del Dallas Heart Study⁸⁹. El natriuretic handicap se define como la combinación de la reducción de la secreción o aumento de la claridad de los péptidos natriuréticos. La reducción del nivel plasmático de los péptidos natriuréticos parece ser reversible80. La reducción de los niveles de ANP y BNP en la obesidad puede ocurrir tanto por una menor síntesis, como por un mayor clearence. La primera hipótesis es sostenida por la reducción en la expresión de mRNA cardíaco de ANP y BNP en ratones obesos y ratones db/db^90,91.

La primera hipótesis que exploramos fue la posibilidad del BAT, con sus efectos protectores ya evidenciados en la intolerancia a la glucosa e incluso en la obesidad, pudiera apuntar caminos en la explicación de la paradoja de la obesidad en la IC. Pero, por un lado se observó, tanto en animales, como en humanos^23,24,25,26, que en obesos hay menos BAT activo. Por otro lado, el WAT del obeso es inflamado, rico en macrófagos que actuaría inhibiendo la señalización noradrenérgica y aumentando la inervación simpática a largo plazo⁴⁹, lo que aumentaría la sobrecarga cardíaca. Hay muchos estudios que apuntan al aumento del BAT en la IC^61,62,64; sin embargo, así como en la obesidad, es un BAT menos activo, con menor expresión de UCP1. Otra observación habla contra la participación del BAT en la paradoja de la obesidad en la IC: su presencia fue relacionada a la caquexia. No encontramos ningún estudio que examinara la característica del BAT en obesos con IC. Las evidencias todavía son puntuales y difíciles de relacionarse. Los resultados no son prometedores para apuntar el BAT como explicación de la paradoja de la obesidad en la IC.

La segunda hipótesis investigada fue la del papel de las adipocinas con efectos anti-inflamatorios. Encontramos dos estudios sobre el tema; sin embargo, revisan adipocinas diferentes^36,38. La actividad antiinflamatoria de estas adipocinas está asociada a la promoción de procesos de regeneración del miocardio, formación de nuevos vasos sanguíneos, reducción de la poscarga, mejora de los procesos metabólicos en cardiomiocitos y función contráctil del miocardio, inhibición de la apoptosis y fibrosis del miocardio. Es interesante observar que esa es un área a la vez prometedora y poco explotada.

La tercera hipótesis examinada fue el posible papel de los NP. Los NP también tienen un papel en la regulación del consumo energético y en la regulación del propio tejido adiposo, estando involucrado en el empapado de los adipocitos e interfiriendo en la liberación de adipocinas^{81,82,83,84,85,86}. Se sabe que los NP están disminuidos en los obesos, no se sabe con certeza si por haber mayor claridad o menor secreción⁸⁰. Si por un lado los NP tienen un papel compensatorio para garantizar la homeostasis circulatoria⁵², del otro están aumentados en enfermedades relacionadas a la retención de fluidos, como en la IC⁷⁴, siendo este aumento proporcional a la severidad de la condición⁷⁷. ¿Su menor concentración en los obesos podría implicar en una ventaja? La revisión del papel del NP tanto en la IC, como en la obesidad, mostró que se trata de un camino igualmente prometedor en la comprensión de la paradoja de la obesidad. Por otro lado, quedó claro también que debido a las innumerables interacciones con diferentes sistemas en el organismo, este conocimiento avanza más lentamente.

Esta revisión tuvo el objetivo de examinar el posible papel protector del tejido adiposo en la paradoja de la obesidad en la IC. Abordamos tres hipótesis principales, dos de ellas se mostraron prometedoras: el papel de las adipocinas anti-inflamatorias y la conexión del tejido adiposo al corazón mediada por los NP. En el primer caso, las evidencias son más directas, aunque hay pocos estudios sobre el tema. En el caso de los NP, a pesar de la existencia de innumerables estudios, las evidencias son menos consistentes. Se trata de un área que merece ser acompañada en el intento de comprender la paradoja de la obesidad en la IC, lo que podría permitir un mejor abordaje al paciente afectado por este síndrome.

Los autores no recibieron ningún apoyo económico para la investigación.

Los autores declararon no tener conflicto de intereses.