Introdução

Desde o registro dos primeiros casos de Síndrome da Imunodeficiência Adquirida no Brasil até junho de 2015, foram notificados no país 798.366 casos desta síndrome, 65,0% dos casos em homens, e 35,0% em mulheres, com maior predomínio na faixa etária entre 25 e 39 anos, para ambos os sexos¹. O acesso à terapia antirretroviral altamente ativa se expandiu desde 1996, e 455.000 pessoas participavam deste tratamento para Human Immunodeficiency Virus no ano de 2015 no país, o que propiciou benefícios consideráveis às pessoas que vivem com com Human Immunodeficiency Virus/Acquired immunodeficiency syndrome (HIV/Aids) evidenciados pelo aumento da sobrevida, diminuição das internações hospitalares, da ocorrência de complicações oportunistas e da mortalidade associada ao HIV/Aids².

No entanto, a terapia antirretroviral tem sido relacionada a efeitos tóxicos nas células renais e o uso prolongado de algumas drogas em pacientes infectados pelo HIV pode levar ao desenvolvimento de disfunção renal por vários mecanismos como nefrolitíase, deposição de drogas intratubular, cristalúria, hematúria, atrofia renal, nefrite intersticial aguda e insuficiência renal aguda e crônica³.

Estima-se que 17,0% das pessoas que vivem com o HIV podem apresentar doença renal crônica, o que pode estar relacionado ao maior tempo de exposição ao tratamento com alguns antirretrovirais, infecção avançada, elevada carga viral, baixa contagem de linfócitos T CD4⁺, doenças vasculares, distúrbios metabólicos e a raça negra⁴. Pacientes com o declínio da função renal têm mais probabilidade de ter recebido a terapia antirretroviral do que os pacientes com função renal normal⁵.

O monitoramento da taxa de filtração glomerular é considerado o melhor marcador de função renal em indivíduos saudáveis ou doentes, posto que sua redução precede o aparecimento de sintomas de falência renal, permitindo determinar tratamento adequado e evitar a progressão para o estágio final da doença renal⁶. Em publicação recente do Ministério da Saúde, a recomendação para a avaliação da função renal incentiva o uso de fórmulas baseadas na creatinina sérica, para estimar a taxa de filtração glomerular.

Em meio às alterações na taxa de filtração glomerular que podem decorrer da infecção pelo HIV e/ou do uso de terapia antirretroviral, objetivou-se avaliar a função renal de pacientes em uso de terapia antirretroviral, classificar o grau de comprometimento da função renal destas pessoas e os possíveis fatores associados à alteração na taxa de filtração glomerular.

Métodos

Trata-se de estudo documental, analítico e transversal, realizado em um serviço de atendimento especializado, localizado no interior do Maranhão, Brasil, no período de março de 2015 a maio de 2016.

A partir de um contingente populacional de 423 clientes atendidos no serviço de atendimento especializado, analisou-se uma amostra de 150 participantes. Os critérios de inclusão foram: Pacientes com idade igual ou superior a 18 anos, ser cadastrado no serviço de atendimento especializado, estar em uso de terapia antirretroviral a mais de seis meses, sem interrupções. Critério de exclusão: Pacientes portadores de doença renal crônica antes do diagnóstico de HIV.

Os dados foram coletados após assinatura pelos pacientes do termo de consentimento livre e esclarecido, com aplicação de um questionário e análise minuciosa dos prontuários, levantando de dados relativos a fatores de risco específicos para o desenvolvimento da doença renal crônica em pessoas que vivem com HIV/Aids tais como: dados clínicos laboratoriais como carga viral, contagem de linfócitos T CD4+, sumário de urina e antecedentes de saúde (hipertensão arterial, diabetes mellitus), histórico familiar e raça, além destes, outros fatores considerados de riscos de forma geral, idade avançada, tabagismo, infecção crônica e dados antropométricos como peso (Kg) e altura (m)⁷.

Foi utilizada a calculadora Nefrocalc 2.0, disponível no site da Sociedade Brasileira de Nefrologia⁸, recurso destinado para facilitar a estimativa do ritmo de filtração glomerular e o ajuste de doses de medicamentos na insuficiência renal, para que a partir da creatinina convencional, obtivesse a creatinina de espectrometria de massa de diluição isotópica (IDMS), metodologia de normalização da medição da creatinina com o objetivo de diminuir a sua variabilidade.

A creatinina sérica foi obtida pelo sistema de determinação da creatinina em soro, conforme instruções do fabricante (Labtest). O exame de elementos e sedimentos anormais, fita reagente Uri-Color Check (WAMA), foi realizado para detectar, em especial, a presença de proteínas, hemácias e glicose. A taxa de filtração glomerular estimada foi calculada usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). A disfunção renal foi classificada em seis estágios com base na taxa de filtração glomerular, conforme consenso sobre a gestão da doença renal em pacientes infectados pelo HIV⁹.

A análise dos dados utilizou o Software EpiInfo (for Windows versão 3.5.3/2011), um sistema de processamento de texto, banco de dados e análise estatística para uso em epidemiologia, para se calcular a prevalência das alterações renais e fatores correlacionados. Considerando intervalo de confiança de 95,0% e a margem de erro de 5,0%, nos resultados, foi utilizado o teste de Fisher-Freeman-Halton para medir a associação entre as variáveis dicotômicas consideradas estatisticamente significativas os valores de p<0,05.

O estudo respeitou as exigências formais contidas nas normas nacionais e internacionais regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos.

Resultados

Após análise dos dados identificou-se que 62,7% (94/150) dos pacientes tinha idade entre 30 a 49 anos, predominou o sexo masculino com 53,3% (80/150), a escolaridade mais informada foi ensino fundamental (1 a 9 anos de estudo) com 68,7% (103/150) e a cor parda foi a mais referida 67,3% (101/150).

Hipertensos e diabéticos estão mais suscetíveis ao comprometimento da função renal. Estas condições clínicas foram informadas por 8,0% (12/150) e 2,7% (4/150), respectivamente, sendo que 2,0% (3/150) tinham conhecimento destes dois agravos clínicos simultaneamente. Pelo menos 13,3% (20/150) dos participantes informaram antecedentes familiares de doença renal, 16,0% (24/150) faziam uso de tabaco, um fator predisponente para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e fator de risco secundário para a doença renal crônica. Na avaliação de índice de massa corporal constatou-se que 38,7% (58/150) foram classificados como acima do peso, destes 19,3% (29) são considerados pré-obesos, 11,3% (17/150) sobrepeso, 6% (9/150) obesidade grau 1 e 2% (3/150) obesidade grau 2 e somente 3,3% (5/150) estavam abaixo do peso.

Alta carga viral e baixa contagem de linfócitos T CD4⁺ são parâmetros que estão relacionados à alteração da filtração glomerular, 77,3% (116/150) apresentaram valores de carga viral não detectados, ou seja, baixa carga viral por mililitros de sangue, 13,3% (20/150) com valores entre 40 a 9.999 cópias/ml e os demais, valores acima deste. O quantitativo de contagem de linfócitos T CD4⁺ prevalente foi maior que 200 células/µl em 79,3% (119/150) dos participantes. Dados laboratoriais de carga viral e contagem de linfócitos T CD4⁺ não foram considerados como estatisticamente significativos para disfunção renal entre os pacientes recrutados nesta análise, podendo estar relacionado a manutenção da função renal.

A classificação da taxa de filtração glomerular estimada foi estratificada, de modo que dos participantes que apresentaram resultado inferior a 90ml/min/1,73m² (11,3%; 17), 8,0% foram classificados em grau 2 e 3,3% em grau 3, (Tabela 1). Não houve entre os participantes, taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30ml/min/1,73m².

A idade foi uma variável que apresentou significância estatística, (p=0,001) para a alteração da função renal em pessoas que adquiriram HIV/Aids, demostrando que, quanto maior a idade, mais suscetível estará para apresentar disfunção renal. Mesmo com predominância do sexo masculino, houve maior agregação da disfunção renal com o sexo feminino, assim como a cor parda, entretanto, sem valor estatístico significativo (p>0,05). Apesar de não atingir valor significativo, 88,2% (15/17) dos indivíduos com menos de cinco anos de estudo apresentaram alteração da função renal (p=0,067), conforme (Tabela 2).

Na pesquisa de elementos e sedimentos anormais na urina, 2,0% (3/150) dos participantes apresentaram hematúria e 1,3% (2/150) apresentaram glicosúria e proteinúria, cada. Os valores de creatinina foram transformados para creatinina IDMS através do Software Nefrocalc 2.0, para obtenção da taxa de filtração glomerular estimada. Desta forma, a partir dos dados corrigidos, 36,7% (55/150) dos participantes apresentaram valor de creatinina IDMS=0,5, 29,4% (44/150) valores entre 0,6 e 0,8 e os demais 16,7% (25/150) com valor igual ou maior a 0,9.

Acerca do tempo de tratamento, 46,0% (69/150) tinham mais de cinco anos de terapia antirretroviral, destes, 15,9% (11/69) apresentaram taxa de filtração glomerular estimada inferior a 90 ml/min/1,73m² que equivale a 64,7% do total de pacientes que apresentaram alteração da função renal. A análise de associação tempo de tratamento e função renal demonstrou significância estatística p=0,033, a exposição prolongada aos antirretrovirais pode está relacionada à disfunção renal em pessoas vivendo com HIV/Aids, haja vista a longevidade alcançada com uso dos antirretrovirais (Tabela 3).

As medicações usadas no tratamento da infecção pelo HIV prevalentes foram, lamivudina 97,3% (146/150), efavirenz 72% (108/150), seguido de zidovudina e tenofovir, 60,7% (91/150), 38,7% (58/150), respectivamente. Ao relacionar a taxa de filtração glomerular, considerada menor que 90 ml/min/1,73m², a lamivudina, efavirenz e zidovudina apresentaram predominância entre os participantes, entretanto, não houve significância estatística para a alteração da função renal.

Discussão

Este estudo teve como limitação a avaliação da taxa de filtração glomerular a partir de uma única medida de creatinina sérica, haja vista o tempo mínimo de seis meses para uma nova avaliação, a partir disso sugere-se outros estudos que possam realizar avaliações periódicas e assim analisar o curso de evolução da medida do filtrado renal.

Em pacientes com maior idade, esta avaliação pode necessitar de outros indicadores, más, a pesquisa de sedimentos na urina não mostrou resultados relevantes nesta investigação, sendo assim, a recomendação dos autores é que diante dos resultados possamos apresentar uma crítica em cima do que conseguimos evidenciar.

Constatou-se que 11,3% dos participantes deste estudo apresentaram uma taxa de filtração glomerular <90mL/min/1,73m. No entanto, esta frequência percentual foi menor do que o apresentado no trabalho realizado com 1970 pacientes em uso de terapia antirretroviral, estimado através da formula CKD-EPI, 16,4%¹⁰. Porém, assemelha-se ao se considerar taxa de filtração glomerular entre 30 e 59 mL/min/1,73m², 3,1%¹¹.

Em um estudo realizado com 254 pacientes, atendidos no programa de HIV/Aids da Santa Casa de Vitória, Espirito Santo, Sudeste, Brasil pela formula Modified Diet in Renal Disease simplificada, 9,8% destes pacientes apresentaram taxa de filtração glomerular abaixo de 60ml/min/1.73m² enquanto, por meio da formula de Crockoft-Gault (CG) foram 6,7%¹². A divergência dos valores encontrados deve-se, possivelmente, aos métodos distintos utilizados e também à característica de cada população.

Segundo consenso sobre a gestão da doença renal em pacientes infectados pelo HIV, a normatização nos métodos de medição da creatinina sérica objetiva diminuir a sua variabilidade e assim, estimar a taxa de filtração glomerular com maior precisão⁹. A avaliação por meio de parâmetros baseados na creatinina sérica como idade, sexo e raça têm sido a melhor forma de avaliação da função renal, sendo a equação CKD-EPI a fórmula mais precisa para estimar o filtrado renal^9,13. Podendo ser utilizada tanto para indústrias farmacêuticas e alimentícias, assim como, recomendações para dosagem de medicamentos antirretrovirais específicos baseadas nas categorias de função renal¹³.

A presença de fatores de risco intermediários para doença renal crônica como a hipertensão e diabetes mellitus, deve ser continuamente monitorados, assim como os modificáveis, tabagismo e sobrepeso, devem ser corrigidos para preservação da função renal em pessoas infectadas com HIV/Aids, pois apesar de que tais fatores não terem alcançado significância estatística na população estudada, a infecção pelo HIV e o uso contínuo de alguns antirretrovirais tem sido relacionada com aumento de caso de disfunção renal nesta clientela.

O aumento da expectativa de vida proporcionado pelos antirretrovirais tem favorecido a crescente número de casos de soropositivos na população mais idosa, além das infecções primárias em idades mais avançadas. A idade avançada e maior tempo de exposição ao HIV mostrou-se com significância estatística para alteração da taxa de filtração glomerular (p<0,05)^5,14. O diabetes, a hipertensão, a contagem de linfócitos T CD4⁺ inferior a 200 células/mm² também estão associados à disfunção renal, porém sem associação significativa¹⁴.

O objetivo da terapia antirretroviral é suprimir a carga viral e manter níveis elevados de linfócitos T CD4⁺. Em uma coorte com 61 pacientes com HIV atendidos em um hospital no sul do Brasil, no período de 2004 a 2014, os quais foram submetidos a biópsia renal devido a complicações renais (excluídos aqueles submetidos a transplantes e/ou tratamento dialítico), identificou-se que, a contagem de células T CD4⁺ ≥200/mm² em comparação com aqueles com células T CD4⁺ < 200 células/mm² ao longo de um período médio de 25 meses, a função renal se manteve mais preservada, sendo este um fator protetor contra a doença renal terminal ou morte¹⁵.

Em um trabalho de cunho observacional, em um centro de alta complexidade no norte da Índia, com um total de 526 pacientes HIV positivos, foi encontrado 91 (17,3%) com comprometimento renal, sendo que este considerou a proteinúria ou disfunção renal como parâmetros de classificação, e apenas 28,6% (26/91) retornaram para acompanhamento, destes, 50,0% apresentaram apenas proteinúria¹⁶. Em uma composição amostral de 538 pacientes infectados pelo HIV, virgens de tratamento na China, identificou uma prevalência de 16,1% da doença renal crônica e de 12,2% de proteinúria analisada através da urina de 24 horas¹⁷.

A divergência dos parâmetros de proteinúria deve-se, provavelmente, ao longo tempo de acompanhamento que possibilitou avaliações periódicas, assim como, aplicação de outros métodos diagnósticos nos estudos relacionados.

Ao considerar a taxa de filtração glomerular <60mL/min/1,73m², identificou que, além de outros fatores, o maior tempo de infecção pelo HIV esteve associado a alteração da função renal¹⁴. O envelhecimento de pessoas vivendo com HIV/Aids em uso de antirretroviral acrescenta maior exposição a terapia medicamentosa, o que as torna mais suscetíveis ao surgimento de doenças crônicas inerentes da idade, assim como aos efeitos nocivos cumulativos das drogas antirretrovirais.

A relação de alteração da função renal e terapia antirretroviral tem aberto muitas discussões ao longo dos anos^14,18-19, não houve associação entre alteração da função renal relacionado ao uso de antirretroviral nesta investigação.

A supressão persistente da carga viral favorecida pela introdução de novas drogas tem proporcionado uma diminuição da doença renal crônica e melhora da função renal, porém alguns antirretrovirais como tenofovir têm sido constantemente associados a efeitos tóxicos e alterações renais^3,15,18. Assim como indinavir, cidofovir em eventos como dano tubular com quadro clínico de síndrome de Fanconi, nefrogênica, diabetes insipidus e também acidose tubular renal³.

Associações de distintos antirretrovirais, ambas contendo tenofovir, mostrou-se, tenofovir + atazanavir/ritonavir repercutiu em uma redução significativa da taxa de filtração glomerular versus a associação de tenofovir+efavirenz em um período de 48 semanas¹⁹. Contudo não foi possível realizar neste trabalho o cruzamento entre os esquemas terapêuticos devido às distintas associações na amostra analisada.

Conclusão

Contudo a estimativa da taxa de filtração glomerular em pessoas infectadas com HIV/Aids através da fórmula CKD-EPI, demonstrou ser uma medida de detecção precoce de alteração da função renal, devendo ser aplicada como rotina na prática clínica em todos os pacientes em uso de terapia antirretroviral.

Agradecimentos

A Fundação de Amparo à Pesquisa e Desenvolvimento Científico do Maranhão, Edital nº 03/2015, pelo apoio financeiro, Processo BIC-02358/15.

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Autor notes

Autor correspondente: Ederson dos Santos Costa. Universidade Estadual do Maranhão. Rua da Aroeira, 1517, Centro, CEP: 65.055-970. Caxias, MA, Brasil. E-mail: edersondsc@outlook.com