Como citar este artículo: Añez R, Morillo J, Rojas M, Torres Y, Apruzzese V, Martínez MS, Salazar J, Rojas J, Bermúdez V Punto de corte de homeostasis model assessment (HOMA-IR) para determinar insulinorresistencia en individuos adultos del municipio Maracaibo-Estado Zulia, Venezuela. Avan Biomed 2015; 4: 9-18.

Introducción

La resistencia a la insulina (IR) se define como el estado metabólico en el cual los efectos tisulares de la insulina se encuentran disminuidos (1), particularmente a nivel del tejido muscular y adiposo, con una consecuente hiperinsulinemia compensatoria, un hallazgo importante en varios trastornos metabólicos, tales como la diabetes tipo 2 (DM2) y el síndrome metabólico (SM) (2). La DM2 se caracteriza por la presencia de IR secundaria a un estado de hiperglucemia crónica, la cual se debe fundamentalmente a una alteración en el sistema de retroalimentación existente entre el hígado y la célula β, donde esta última es incapaz de controlar la gluconeogénesis hepática (3). Por su parte, el SM es un conjunto de factores de riesgos tales como alteraciones en los niveles plasmáticos de glucosa, presión arterial elevada, aumento de la circunferencia abdominal, entre otras condiciones que indican disfunción metabólica, reflejando la IR subyacente.

Es indispensable por lo tanto, la implementación de medidas matemáticas que permitan conocer la interacción Glucosa/Insulina, ya que una vez dilucidado esto se puede determinar el grado de IR que padezca cada individuo, y dicha fórmula podría caracterizar la IR de una población cuando la data recolectada es robusta, y a su vez, bien analizada (4). Muchos métodos han sido utilizados para valorar la IR, el Clamp Euglicémico-Hiperinsulinémico es considerado el "Gold Standard" (5), sin embargo, lo costoso y poco práctico de este método ha impulsado el desarrollo de nuevas técnicas para la estimación de la sensibilidad insulínica a través de modelos matemáticos como el HOMA (Homeostasis Model Assessment) (6), método validado para medir la IR a partir de la glucosa e insulina en ayunas 7891011. El modelo original HOMA-IR, publicado por primera vez por Matthews y cols. en 1985(6), ha sido ampliamente utilizado, especialmente en estudios epidemiológicos y clínicos 12131415.

En vista de lo anteriormente planteado y considerando las probables divergencias entre los puntos de corte para los valores de HOMA-IR acorde con la edad, etnias específicas, estilos de vida, condiciones ambientales y factores genéticos, el objetivo del presente trabajo fue establecer un punto de corte para HOMA-IR que permita evaluar el comportamiento de la sensibilidad insulínica en individuos adultos del Municipio Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela.

Materiales y Métodos

Consideraciones éticas. Este estudio fue aprobado por el comité de ética del Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas (CIEM), "Dr. Félix Gómez", asegurándose que los sujetos pertenecientes al estudio firmas en un consentimiento informado previo a todo interrogatorio y examen físico.

Selección de la muestra. El Estudio de Prevalencia de Síndrome Metabólico en la ciudad de Maracaibo (16), el cual contó con una muestra de 2.230 individuos, fue un estudio descriptivo, transversal, con muestreo aleatorio multietápico, el cual tuvo como propósito identificar y evaluar el síndrome metabólico y factores de riesgo cardiovasculares en individuos mayores de 18 años de edad, de ambos sexos, del Municipio Maracaibo-Estado Zulia, Venezuela. Todos los individuos fueron evaluados, obteniéndose una historia clínica completa, evaluación antropométrica y exámenes de laboratorio. Posteriormente, se seleccionaron aleatoriamente 2.026 sujetos de acuerdo a la disponibilidad para la determinación plasmática de insulina basal. Basado en esta submuestra (n=2.026), se seleccionaron 602 individuos sanos y 379 individuos enfermos mediante los criterios de inclusión mostrados en la Figura 1, en los cuales se aplicaron los métodos para obtener el punto de corte.

Figura 1
Criterios de selección de individuos sanos y enfermos para la construcción de Curva COR para la determinación del punto de corte de HOMA-IR.

Evaluación de la presión arterial. Para la medición de la presión arterial (PA) se utilizó el método auscultatorio, empleándose estetoscopios y esfigmomanómetro calibrados y adecuadamente validados; el procedimiento se llevó a cabo 3 veces, con 15 minutos de separación entre una medición y la siguiente, la clasificación de los individuos se realizó utilizando los criterios del Séptimo Reporte del Comité Nacional Conjunto para hipertensión arterial (JNC-7) (17).

Evaluación antropométrica. El peso fue determinado utilizando una balanza dieléctrica (Tanita, TBF-310 GS Body Composition Analyzer, Tokyo - Japan), mientras que la talla fue obtenida mediante el uso de una cinta vertical calibrada en centímetros y milímetros; para ambas mediciones los sujetos se encontraban de pie y sin calzado, con ropa liviana, en posición recta y la cabeza erguida. Una vez obtenidos el peso y la talla se calculó el Índice de Masa Corporal (IMC) utilizando la fórmula (Peso/Talla2) y seguidamente los individuos fueron categorizados según la clasificación publicada por la OMS (Bajo Peso, Normopeso, Sobrepeso, Obesidad 1, Obesidad 2 y Obesidad 3) (18). La medida de la circunferencia abdominal fue tomada con una cinta métrica plástica graduada en centímetros en un punto equidistante entre el reborde costal y la cresta ilíaca de acuerdo al protocolo del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (19).

Análisis de laboratorio. Todas las muestras de sangre venosa fueron tomadas posterior a ayuno de 8 a 12 horas. A cada paciente se le extrajo 5 cm3 de sangre obtenida por venopunción antecubital, la cual se colocó en tubos de ensayo y se centrifugó a 4000 rpm por 10 minutos; luego fue extraído el suero y colocado en tubos de ensayo de polipropileno para su posterior congelación. El tiempo entre la toma de la muestra y su procesamiento no excedió los tres meses; a excepción por glicemia la cual fue procesada antes de las 72 horas de extracción. Se determinaron los niveles séricos de Colesterol Total, Triacilglicéridos, y HDL-C utilizando el equipo automatizado HUMAN Gesellschaft Biochemica and diagnosis MBH, Magdeburg, Germany. Para la determinación de la glicemia se utilizó el kit Glucose PAP SL (ELItech Clinical Systems(r)). Para la medición de insulina basal, se utilizó el kit de insulina ultrasensible DRG Internacional Inc. (New Jersey USA) el cual utiliza un método ELISA doble sándwich de fase sólida, con un límite de detección de 0.07 mU/L; la variación intraensayo es de 5%, la interensayos de 3% y la variación total de la técnica <6%. Para la valoración de la IR se utilizó el HOMA1-IR y se calculó mediante la aplicación de la fórmula: (Insulina Basal (μU/L) x Glicemia Basal (mmol/L)/22,5) (6). La conversión de Glicemia basal en mg/dL a mmol/L como lo requiere la fórmula, se realizó multiplicando por 0,0551 (factor de conversión mg/dL → mmol/L).

Análisis estadístico. Las variables cualitativas fueron expresadas como frecuencias absolutas y relativas, utilizando χ² y prueba Z para determinar asociación entre ellas y diferencias entre las proporciones respectivamente. Para estudiar normalidad en la distribución de las variables cuantitativas se utilizó el Test de Geary; las variables que resultaron ser no normales fueron sometidas a transformación logarítmica para su normalización. Las variables cuantitativas fueron expresadas como medias y desviación estándar (DE), evaluando diferencia estadística a través de la prueba t-Student. La prueba ANOVA fue utilizada para las comparaciones entre 3 o más grupos. Para la determinación del punto de corte de HOMA-IR, primero se calculó el p75 de acuerdo a lo sugerido por Reaven para la determinación de puntos de corte para IR (20). Luego, se construyeron Curvas COR basadas en una población sana y una población enferma (ver figura 1). El Área Bajo la Curva (AUC, area under the curve por sus siglas en inglés) obtenido se utiliza para establecer la facultad de la prueba de obtener un punto de corte apropiado, donde un ABC de 1,00 se considera una prueba de diagnóstico perfecta (21). Para establecer el punto de corte óptimo para HOMA-IR, numerosos índices fueron utilizados. El Índice Youden se calculó utilizando la fórmula (J = sensibilidad + especificidad-1 = S-(1-Es)) (22), obteniendo el valor de positivos verdaderos (sensibilidad) y falsos positivos (1-especificidad) al ser J>1. El punto de corte mínimo fue calculado utilizando el punto más cercano a 0,1 en la fórmula de Curvas COR: raíz cuadrada de ((1-sensibilidad)² (1-especificidad)²⁾; (23). Además, Radios de Probabilidad (+) (sensibilidad /1-especificidad) y Negativos (1-sensibilidad/especificidad) fueron calculados para ayudar en la selección del punto de corte junto con el índice de Youden, valores de Likelihood mayores a 1 indican asociación con la enfermedad mientras que los menores a 1 indican asociación con la ausencia de la enfermedad (24).

Resultados

Características de las Población General. De los 2026 individuos estudiados, el 47,9% (n=970) fueron del sexo masculino, mientras que el 52,1% (n=1056) fueron del sexo femenino. La media aritmética de la edad fue 39,69±15,37 años en la población general. El promedio de HOMA-IR para la población general fue de 3,71±3,01; su comportamiento según sexo mostró una media aritmética de 3,76±3,06 para hombres, mientras que para las mujeres fue de 3,65±2,96 (p=0,397). El grupo etario más frecuente en la muestra estudiada fue el de 20-29 años con 25,4% (n=515), seguido del grupo de 40-49 años con 20,8% (n=422), y del grupo de 30-39 años con17,8% (n=361). Con respecto al estrato socioeconómico de la muestra estudiada, la mayoría de los individuos pertenecieron a la clase media (39,6%; n=803), seguido de clase obrera (36,3%; n=736), y clase media-alta (18%, n=364). Finalmente, el 42,7% (n=866) de los sujetos fueron diagnosticados con SM, mientras que el resto no cumplieron con los criterios mínimos para dicha categorización (57,3%; n=1160).

Características de la Población Sana/Enferma. Las características sociodemográficas de la población sana/enferma se observan en la Tabla 1, la cual estuvo conformada por 981 individuos, de los cuales 518 (52,8%) fueron hombres y 463 (47,2%) fueron mujeres. Las características clínicas y bioquímicas de la población sana/enferma se muestran en la Tabla 2, en la cual se evidencian diferencias significativas entre los grupos en todas las variables evaluadas (tanto antropométricas como bioquímicas), y esto es fundamental para la selección de la población de referencia. Este método de selección de individuos sanos y enfermos difiere de otras técnicas de clasificación que solo se basan en la presencia de SM 1325, lo cual consideramos como arbitrario teniendo en cuenta la necesidad de constatar el estado de salud de manera rigurosa como lo hemos descrito en estudios previos en nuestro laboratorio (26).

Tabla 1
Características sociodemográficas de la población sana/enferma (n=981). Maracaibo-Estado Zulia, Venezuela, 2013.

† Orientales y arábigos.

Punto de Corte de HOMA-IR. En el figura 2 se observan las Curvas COR construidas para HOMA-IR, donde el Panel A muestra la curva para el sexo femenino, con un AUC de 0,771 y un punto de corte de 3,06 (71,9% de sensibilidad y 71,6% de especificidad). En el Panel B se observa la Curva COR construida para el sexo masculino, con un AUC resultante de 0,848 y un valor de corte de 3,03 (78,1% de sensibilidad y 79,5% de especificidad). Finalmente, el Panel C muestra la Curva COR construida para el total de individuos que integran la población de referencia, se obtuvo un AUC de 0,814 y un punto de corte de 3,03 (75,2% de sensibilidad y 79,5% de especificidad). En la Tabla 3 se muestra que el punto de corte para HOMA-IR más apropiado es 3,03 seleccionado según el Índice de Youden (0,51) Distancia to ROC (0,34), y radios de probabilidad (3,08), un 75,2% de sensibilidad y 75,6% de especificidad.

Tabla 2
Características sociodemográficas de la población sana/enferma (n=981). Maracaibo-Estado Zulia, Venezuela, 2013.

DE=Desviación estándar IMC=Índice de Masa Corporal

Tabla 3
Valores de punto de corte e índices de sensibilidad y especificidad en la población sana/enferma general y según sexo. Maracaibo-Estado Zulia, Venezuela, 2013

(*) Punto de corte seleccionado (HOMA-IR) basado en Sensibilidad, Especificidad, Índice de Youden y Radios de probabilidad (+), haciendo énfasis en los mayores valores de sensibilidad. (**) Punto de corte 1, según el valor más alto del Índice de Youden. (+) Punto de corte 2, segun el punto más cercano a ROC (0,1).

Figura 2
Curvas COR para determinar punto de corte de HOMA-IR en la población sana/enferma general y según sexo, Maracaibo-Estado Zulia, Venezuela, 2013.

Por su parte, los valores expresados en percentiles para el HOMA-IR derivado de la población sana fueron los siguientes: para las mujeres la mediana fue de 2,40 con un p25 de 1,82 y un p75 de 3,25; mientras que los hombres obtuvieron una mediana de 1,91 con un p25 de 1,35 y una p75 de 2,82. De acuerdo con la recomendación de Reaven (20) el punto de corte seleccionado corresponde al p75, lo que representa un HOMA-IR de 3,02 para esta población, se acompaña de un p25 de 1,56 y un p50 de 2,18 (tabla 4).

Tabla 4
Distribución de percentiles de HOMA-IR en la población sana (n=602) según sexo. Maracaibo-Estado Zulia, Venezuela, 2013.

Discusión

El objetivo de este trabajo fue determinar un punto de corte para evaluar IR utilizando el modelo matemático HOMA-IR en una población adulta de la ciudad de Maracaibo, Estado Zulia - Venezuela. Utilizando el p75 de referencia como lo sugiere Reaven (20) y aplicando la construcción de clúster mediante la técnica de curvas COR 21222324, se obtuvieron resultados similares que permiten proponer como punto de corte un valor de 3,00 para considerar a un sujeto como insulinorresistente según la aplicación de HOMA-IR.

El aumento progresivo y alarmante de la prevalencia de DM2 y SM en Latinoamérica, ha impulsado el diseño y aplicación de una serie de estudios que pretenden describir la situación actual, factores de riesgo asociados y su impacto en el riesgo cardiovascular. El Estudio CARMELA, un estudio transversal que incluyó más de 11 mil individuos de 7 países de la Latinoamérica (Venezuela, Bogotá, Argentina, Perú, México, Chile, Ecuador), reportó que la prevalencia de DM2 es del 7%, SM de 20% y obesidad de 23% (27). Más aún, concluyó que la prevalencia de Glicemia Alterada en Ayuno (GAA) aumentaba con la edad y aquellos con obesidad tenían 2 veces más riesgo de desarrollar DM2 (28).

Las 4 situaciones clínicas previamente mencionadas -DM2, SM, GAA y Obesidad -se han relacionado con IR e hiperinsulinemia compensatoria 13. La disfunción de la célula beta y la adiposopatía progresiva son elementos claves en la aparición de IR (29), la cual se considera factor de riesgo para Síndrome de Ovario Poliquístico (30), Preeclampsia 3132, Esteatosis Hepática No-Alcohólica (33) y Diabetes Gestacional 3435, todas considerándose como condiciones clínicas que forman parte del espectro del síndrome de IR (36), y por consiguiente, se plantea que todas estas enfermedades conforman un círculo vicioso de donde se enlazan tres elementos fundamentales: IR, inflamación crónica de bajo grado y estrés oxidativo 37383940.

Publicaciones previas de nuestro laboratorio, han demostrado que la población adulta de la ciudad de Maracaibo tiene una alta prevalencia de obesidad y sobrepeso (41) y de Síndrome Metabólico (42,7%) (42), asociado a una alarmante prevalencia de dislipidemia (77,9%), principalmente HDL-C Bajas Aisladas (28,5%) (43), niveles elevados de Proteína C-reactiva ultrasensible relacionados a elevación progresiva de IR e IMC (44), y un estilo de vida sedentario con poca actividad física en su tiempo de ocio (45). Dado este panorama metabólico en nuestra ciudad, resultó necesario evaluar el comportamiento del HOMA-IR según las diferentes alteraciones; considerando que este método permite evaluar el estado de IR 4647, incluso siendo aplicado de forma diagnostica en varios países de Latinoamérica 12131415.

En Latinoamérica países como Brasil han establecido su propio punto de corte para HOMA-IR, el cual fue determinado en 297 individuos sanos, 2,7 fue el punto de corte obtenido y correspondiente al percentil 90 (12). En Chile, Garmendia y cols. (13) establecieron un punto de corte para HOMA-IR en adultos mayores entre 60 y 80 años de edad, los valores fluctuaron entre 0,5 y 3,0; definiendo el punto de corte para IR basándose en el promedio más una desviación estándar, obteniendo así 2,6. Asimismo en Argentina calcularon el índice HOMA-IR en 363 individuos sanos, obteniendo un punto de corte de 1.17±0.25 (14).

En nuestro país un estudio realizado por Contreras y cols. (15) en el año 2008, determinó los niveles de HOMA-IR en 3 subgrupos, los individuos sanos obtuvieron un valor para HOMA de 1,43±0,61, los sujetos con DM2, 4,53±2,81, y aquellos con hipertensión arterial (HTA) obtuvieron 2,19±0,91. Los resultados obtenidos demuestran que aquellas personas con patologías tales como DM2 e HTA, enfermedades de gran repercusión social y económica que en los últimos años han aumentado su prevalencia, presentan valores de HOMA-IR más elevados con respecto a individuos sanos. En el Zulia, Florez y col. (48) publicaron que aquellos pacientes con SM tenían diferencias entre las medianas de HOMA-IR según grupo étnico, siendo mayor en los Amerindios en relación con los demás grupos. Más aún, Ryder y col. (49) reportaron que HOMA-IR era similar entre los individuos de Raza Mezclada y Afrovenezolanos, sin diferencias significativas entre sexos.

Evidentemente, los diferentes resultados en estos estudios pueden ser influenciados por varios fenómenos, siendo los nutricionales como una dieta alta en grasas y sucrosa (patrón nutricional Occidentalizado) 505152 y genéticos (51) quizá los más importantes.

Actualmente, existen 3 modelos de HOMA: a) HOMA-IR (6), basado en una fórmula de sencilla aplicación (Insulina Basal (μU/L) x Glicemia Basal (mmol/L)/22,5); b) HOMA2-IR el cual es un software gratuito para un calculador (Hoja de Excel) que no solo computa HOMA2-IR sino que también permite la obtención de HOMA2--Sensibilidad, utilizando valores de glicemia, insulina y péptido C basal; y c) iHOMA2 (interactive HOMA), siendo el modelo más reciente el cual permite la evaluación de compartimientos involucrados en el metabolismo de la glucosa y la insulina, incluyendo tasa de filtración renal del cotransportador SGLT2 (53).

El modelo inicial es fácilmente aplicable en un consultorio clínico o en un estudio trasversal o prospectivo (6), especialmente ahora que ya hemos determinado un punto de corte. El segundo modelo, ofrece mayor información debido a que amplifique su habilidad de determinar sensibilidad a la insulina a un rango de 1-300 mU/L utilizando valores de glicemia entre 20-460 mg/dL (situaciones de hipoglicemia e hiperglicemia severas), pero requiere la utilización de un dispositivo electrónico para su cálculo, ya sea computadora, iPad, o teléfono inteligente. Adicionalmente, para la ciudad de Maracaibo hemos determinado que el punto de corte referencial para HOMA2-IR es 2,00 (54). Finalmente, el nuevo modelo interactivo también utiliza una hoja de cálculo para sus cómputos, cuya metodología y resultados son aplicables para evaluar efectividad farmacológica y progresión del cuadro clínico (53).

Para finalizar, debemos recalcar que muchos profesionales de la salud no conocen las bondades de todos los modelos HOMA, y sobre todo aquel con la más fácil aplicación clínica como lo es el HOMA-IR donde aplicándolo de manera correcta, empleando puntos de corte población-específicos y asegurándose de utilizar ensayos y técnicas de medición de insulina de calidad dada su baja variación intra e interensayo, podrían ayudar en la definición de un sujeto sano o enfermo 45556, lo cual permite el diagnóstico temprano del paciente y análisis de su situación clínica de acuerdo a la historia natural de la enfermedad.

Agradecimiento

Este estudio fue financiado por el Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico y Tecnológico (CONDES) bajo el Nº CC-0437-10-21-09-10 y por Fundacite-Zulia bajo el Nº FZ-0058-2007.

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