Resumen: El objetivo de la investigación fue determinar las concentraciones plasmáticas de aminoácidos maternos secundarias al uso de betametasona para la maduración pulmonar fetal. Se realizó una investigación con un diseño tipo cuasi-experimental y una muestra no probabilística intencional de 106 pacientes que acudieron a la Consulta Pe-Natal de Alto Riesgo del Hospital Central “Dr. Urquinaona". A las pacientes seleccionadas se les administró betametasona intramuscular (12 mg) por dos días consecutivos. Se analizaron 9 aminoácidos esenciales (arginina, fenilalanina, histidina, Isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina y valina) y 6 aminoácidos no esenciales (alanina, aspartato, glutamato, glicina, serina, tirosina). Las mediciones se realizaron en tres ocasiones: (A) antes de la administración de la primera dosis; (B) 24 horas después de la segunda inyección; y (c) siete días luego de la administración de la última dosis de betametasona. Se observaron aumentos significativos de los aminoácidos esenciales al momento de la segunda medición (p < 0,05) excepto para arginina (p = ns). En la tercera medición se observó aumento de todos los aminoácidos esenciales (p < 0,05) excepto de histidina (p = ns). Con respecto a las concentraciones de aminoácidos no esenciales en la segunda medición, solo se observaron aumentos significativos de alanina, glicina y tirosina (p < 0,05). En la tercera medición, se observaron aumentos significativos de alanina, glicina y serina (p < 0,05). Se concluye que el uso de betametasona para inducir la maduración pulmonar fetal produce modificaciones significativas en las concentraciones plasmáticas maternas de aminoácidos esenciales y no esenciales.
Palabras clave:BetametasonaBetametasona, maduración pulmonar fetal maduración pulmonar fetal, aminoácidos aminoácidos.
Abstract: The objective of research was to determine plasma concentrations of maternal amino acids secondary to betamethasone use for fetal lung maturity. A quasi-experimental type design was done with an intentional non-probabilistic sample of 106 patients who assisted to High Risk Antenatal Consult at Hospital Central “Dr. Urquinaona". Once patients were selected, two intramuscular injections of betamethasone (12 mg) were administered for two consecutive days. Nine essential amino acids (arginine, phenylalanine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, threonine and valine) and 6 non-essentials amino acids (alanine, aspartate, glutamate, glycine, serine and tyrosine) were analyzed. Measurements were done in three occasions: (A) before administration of first dose; (B) 24 hours after second and last injection and (C) seven days later of last dose of betamethasone. There was observer significant higher values of essential amino acids after second dose (p < 0.05) except for arginine (p = ns). In third measurement there was observed an increase of essential amino acids (p < 0.05) except for histidine (p = ns). In relation to non-essential amino acid in second measurement, there was found significant increase of alanine, glycine and tyrosine (p < 0.05). In third measurement, there was found a significant rise of alanine, glycine and serine (p < 0.05). It is concluded that betamethasone use for induction of fetal lung maturity produced significant modifications in maternal plasma concentrations of essential and non-essential amino acids.
Concentraciones de aminoácidos maternos secundarias al uso de betametasona para la maduración pulmonar fetal
(Maternal amino acids concentrations secondary to betamethasone use for fetal lung maturity)
Universidad de los Andes
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional.
Recepción: 24 Julio 2015
Aprobación: 20 Diciembre 2015
Publicación: 18 Enero 2016
La madre debe suministrar glucosa, aminoácidos y ácidos grasos, los cuales son transportados al feto a través de la placenta para apoyar el desarrollo fetal apropiado. La transferencia placentaria de aminoácidos es esencial para el crecimiento fetal y existe una creciente evidencia que los factores maternos, incluyendo el índice de masa corporal, ganancia de peso gestacional, características del estilo de vida (por ejemplo, actividad física y hábito tabáquico) al igual que enfermedades que afectan la placenta, pueden afectar el crecimiento fetal y la resultante del embarazo (1). El perfil de aminoácidos maternos es el principal factor que determina el paso de proteínas al feto. Mientras que la dieta materna juega un papel clave en las concentraciones de aminoácidos maternos, la composición corporal materna y el recambio – metabolismo proteico materno también afectan las concentraciones maternas (2).
El uso de corticosteroides, como la betametasona y la dexametasona (que no son inactivados por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa), reduce en forma sustancial la incidencia y severidad del síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante y mortalidad en neonatos pretérminos pero tienen un ligero efecto negativo sobre el crecimiento fetal cuando se utilizan esquemas repetidos (3,4). Además, la administración de corticosteroides prenatales puede incrementar el riesgo de desarrollo del síndrome metabólico en la vida adulta, pero el mecanismo subyacente aún no es bien comprendido (5,6).
La administración de dosis farmacológicas de corticosteroides causa alteraciones en el metabolismo proteíco. Su uso se ha implicado en la estimulación de la proteólisis y la inhibición de la síntesis de proteínas corporales. Los efectos proteolíticos sobre el músculo esquelético en sujetos no embarazados se demuestran por aumento en la liberación de aminoácidos del tejido muscular (7), de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos (8), de la actividad de la dipeptidasa (9) y de la excreción de 3-metilhistidina muscular (10). La inhibición de la síntesis proteica también ha servido para explicar el estado catabólico inducido por la disminución de la captación de los diferentes aminoácidos posterior al tratamiento con el uso de dosis farmacológicas y por tiempo prolongado (11,12,13,14).
Se ha descrito el aumento en las concentraciones plasmáticas de alanina y glutamina solo 24–48 horas después la administración de corticosteroides (15). También se ha demostrado que la infusión de dosis supra-fisiológicas de corticosteroides produce aumento en las concentraciones de fenilalanina, leucina, isoleucina y valina (16). Este aumento de las concentraciones de aminoácidos esenciales puede llevar a incremento de la proteólisis o disminución de la utilización de las proteínas (oxidación y/o síntesis). Este estímulo de la proteólisis puede aumentar la disponibilidad de la alanina tanto de novo como directamente de las proteínas.
Se ha demostrado que los fetos de mujeres tratadas con betametasona muestran un incremento significativo en las concentraciones de glucosa, insulina y ácidos grasos libres acompañado por una disminución significativa de los factores de crecimiento similares a la insulina (17). Sin embargo, existe escasa información sobre las posibles modificaciones en las concentraciones maternas de aminoácidos en pacientes que reciben corticosteroides.
El objetivo de la investigación fue determinar las concentraciones plasmáticas de aminoácidos maternos secundarias al uso de betametasona para la maduración pulmonar fetal.
La investigación de este estudio fue explicativa, prospectiva y longitudinal con un diseño cuasi-experimental y una muestra no probabilística intencional de 106 pacientes que acudieron a la Consulta Prenatal de Alto Riesgo del Hospital Central “Dr. Urquinaona". El Comité de Ética del hospital aprobó la investigación y se obtuvo el consentimiento informado de todas las pacientes.
Se incluyeron embarazadas entre 18 y 40 años de edad, con embarazos de 24 a 34 semanas de gestación, y embarazos de alto riesgo (por ejemplo, cirugías uterinas previas, tumoraciones uterinas) que ameritaron la administración de betametasona para la inducción de la maduración pulmonar fetal.
Se excluyeron las pacientes con embarazadas con polihidramnios, hemorragia del tercer trimestre, sospecha de restricción del crecimiento intrauterino del feto (circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y longitud del fémur menor del percentil 10 de referencia), síndrome de HELLP, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, gestaciones múltiples, presencia de infección intrauterina o materna activa, enfermedad hipertensiva crónica o gestacional, enfermedad cardiaca, hepática, renal o sistémica crónica, diabetes mellitus pre o gestacional y hábito tabáquico.
A todas las gestantes seleccionadas por los investigadores se les explicó el estudio y luego de su consentimiento, se les realizó la historia clínica integral, tomando en cuenta la anamnesis (fecha de la última regla, paridad, edad gestacional), examen físico (peso, talla, índice de masa corporal). Posteriormente a las pacientes se les administraron inyecciones intramusculares de betametasona (12 mg) por dos días consecutivos. Las mediciones de aminoácidos se realizaron en tres ocasiones: La primera medición, antes de la administración de la primera dosis de betametasona; la segunda medición, 24 horas después de la segunda y última inyección; y la tercera medición, siete días luego de la administración de la última dosis de betametasona para la maduración pulmonar fetal.
Todas las muestras de sangre (15 ml) fueron recolectadas de la vena antecubital en jeringas heparinizadas que fueron inmediatamente selladas y almacenadas en hielo. El plasma para el análisis de los aminoácidos fue separada por centrifugación a – 4ºC y congelada a - 70ºC hasta el momento del análisis. Después de la desproteinización de las muestras con una solución de ácido sulfosalicílico al 5%, y siguiendo las instrucciones del fabricante para el análisis acelerado de líquidos fisiológicos, las muestras se centrifugaron a 14.000 rpm por 10 minutos y posteriormente la fracción sobrenadante fue filtrada por una membrana con micro-poros. Se utilizó ninhidrina como reactante de color con espectrómetro de longitud de onda dual de 440 nm y 570 nm para la determinación de las concentraciones. Las concentraciones de los aminoácidos se midieron utilizando un analizador Biochrom 20 plus AA (Amersham Pharmacia Biotech, Holanda) por cromatografía por intercambio de cationes en buffers de citrato de litio a un pH de 2,2. Todos los resultados se cuantificaron utilizando un estándar interno (2,4–ácido diaminobutírico). Se cuantificaron 9 aminoácidos esenciales (arginina, fenilalanina, histidina, Isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina y valina) y 6 aminoácidos no esenciales (alanina, aspartato, glutamato, glicina, serina, tirosina). Las muestras de cada estudio fueron analizadas en una única columna y en un mismo procedimiento con una variación del 2%.
Se utilizaron medidas absolutas y relativas. Una vez que se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para evaluar el tipo de distribución de los datos, se confirmó que la distribución de estos era igual a la normal (p > 0,05). La comparación de las variables cuantitativas se realizó utilizando la prueba de ANOVA utilizando la postprueba de Dunnett utilizando como control los valores de la primera medición (antes del uso de la betametasona y en la administración antes de las 32 semanas). El porcentaje de cambio (en comparación al inicio) en las concentraciones para la segunda y tercera medición se calculó como: [(concentraciones segunda medición - concentraciones primera medición) / concentraciones iniciales] x 100% y [(concentraciones tercera medición - concentraciones primera medición) / concentraciones iniciales] x 100%. Se consideró p < 0,05 como estadísticamente significativa.
Se seleccionaron 106 pacientes que fueron sometidas a inyecciones de betametasona para inducir la maduración pulmonar fetal. La edad promedio de las pacientes fue de 22,6 +/- 5,1 años y la edad gestacional al momento del tratamiento fue de 31,8 +/- 3,0 semanas. El peso promedio previo al embarazo fue de 68,7 +/- 11,0 Kilogramos y la talla de las pacientes era de 161,7 +/- 7,11 centímetros.
En la tabla 1 se muestran las concentraciones de aminoácidos esenciales en cada uno de las mediciones. Se observó aumentos significativos en todos los valores de aminoácidos esenciales (fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina y valina) después de la segunda inyección de betametasona excepto para las concentraciones de arginina (59,9 +/- 15,6 picomol/L comparado con 55,4 +/-15,2 picomol/L; p = ns) e histidina (93,3 +/- 17,0 picomol/L comparado con 90,9 +/- 17,0 picomol/L; p = ns). Los mayores porcentajes de cambio se observaron para treonina (23,6%), metionina (19,3%) e isoleucina (5,3%). En la tercera medición se observó un aumento de todos los aminoácidos esenciales (arginina, fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina y valina) excepto de la histidina (95,1 +/- 13,4 picomol/L comparado con 90,9 +/- 17,0 picomol/L; p = ns). Los aminoácidos que presentaron mayores porcentajes de cambio en sus concentraciones fueron: treonina (36,4%), metionina (18,4%) y arginina (17,3%).
Modificaciones de los aminoácidos esenciales antes y después del uso de betametasona
¥ Comparado con la primera medición
Con respecto a las concentraciones de aminoácidos no esenciales en la segunda medición (tabla 2). Solo se observaron aumentos significativos en las concentraciones de alanina (401,4 +/- 39,5 picomol/L comparado con 306,5 +/- 46,5 picomol/L; p < 0,01), glicina (166,7 +/- 26,1 picomol/L comparado con 151,4 +/- 22,3 picomol/L; p < 0,01) y tirosina (54,3 picomol/L comparado con 48,7 +/- 10,4 picomol/L; p < 0,01). Las concentraciones de aspartato, glutamato y serina no mostraron cambios significativos (p = ns). Los mayores porcentajes de cambio se encontraron para las concentraciones de alanina (30,9%); tirosina (11,4%) y glicina (10,1%). Los valores promedio de aspartato mostraron una disminución del 0,7%.
Modificaciones de los aminoácidos no esenciales antes y después del uso de betametasona
¥ Comparado con la primera medición
Al analizar las concentraciones luego de la tercera medición (tabla 2) se observaron diferencias significativas en las concentraciones de alanina (427,2 +/- 44,0 picomol/L comparado con 306,5 +/- 46,5 picomol/l; p< 0,01), glicina (181,4 +/- 21,4 picomol/l comparado con 151,4 +/- 22,3 picomol/L; p < 0,01) y serina (113,8 +/- 25,2 picomol/L comparado con 103,6 +/- 14,4 picomol/L; p < 0,05). Las concentraciones de aspartato y tirosina presentaron disminuciones de 1,7% y 1,4%, respectivamente comparado con los valores iniciales. Sin embargo, estas diferencias no fueron significativa (p = ns). Las concentraciones de glutamato tampoco mostraron diferencias significativas con los valores iniciales (p = ns). Las concentraciones de aminoácidos que mostraron mayores porcentajes de cambio en la tercera medición fueron alanina (39,3%), glicina (19,8%) y serina (9,8%).
En la tabla 3 y 4 se muestran las concentraciones de aminoácidos esenciales y no esenciales antes y después del uso de betametasona. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los valores promedios de aminoácidos de ambos grupos cuando se compararon las concentraciones cuando se administró a las 30-32 semanas y a las 33 semanas o más con aquellas pacientes que recibieron la betametasona antes de las 30 semanas (p = ns).
Modificaciones de los aminoácidos esenciales por semanas de gestación antes y después del uso de betametasona
Modificaciones de los aminoácidos no esenciales por semanas de gestación antes y después del uso de betametasona
Los resultados de la investigación demuestran que la mayoría de los aminoácidos libres maternos presentan aumentos significativos en los valores promedio hasta 7 días después de la administración de betametasona para la maduración pulmonar fetal. Es ampliamente conocido los efectos catabólicos de los corticosteroides, ya que reducen la síntesis y estimulan el catabolismo proteico en el tejido muscular esquelético a través de varios mecanismos (18,19).
Previamente Marconi y col. (20) reportaron aumento en las concentraciones de los aminoácidos luego de la administración de la primera dosis de betametasona. Sin embargo, existen varias diferencias entre los resultados de esta investigación y lo que ha sido previamente reportado. En esta investigación no se observaron aumentos en las concentraciones de histidina, aspartato y glutamato en ninguna de las dos mediciones. Por otra parte, en esa investigación se observó que el aspartato fue el único aminoácido que no presentó aumentos en las dos mediciones. En ambos estudios se observó que la alanina fue el aminoácido que mayor aumento presentó en ambas mediciones.
La administración de corticosteroides altera la composición plasmática de los aminoácidos. La presente investigación demostró que las concentraciones maternas de alanina, treonina, glicina y metionina mostraron los mayores incrementos posterior a la administración de betametasona hasta 7 días después de la segunda dosis. Los resultados de esta investigación son similares a los a los obtenidos por Ronzoni y col. (21) en el cual las concentraciones maternas de aminoácidos aumentaron en las embarazadas luego de la infusión con aminoácidos sin ser tratadas con corticosteroides. Estos hallazgos son compatibles con la síntesis de novo de algunos aminoácidos y proteínas, como se ha demostrado en adultos no embarazados a los cuales se les ha sometido a infusión con hidrocortisona (22). Esta abundante concentración de aminoácidos desempeña un papel importante en la regulación energética y su degradación produce una transferencia de un grupo de aminoácidos para la formación de glutamato (17).
Ente los aminoácidos no esenciales, el glutamato es transformado en glutamina y su grupo amino es transferido al piruvato para formar alanina y alfa-cetoglutarato por una acción catalítica de la alanino-aminotransferasa. Tanto esta enzima como la deshidrogenasa láctica producen un equilibrio bioquímico entre la alanina, piruvato y lactato en el plasma. Además, algunas condiciones que están asociadas con la disfunción mitocondrial y la preferencia hacia la producción de energía anaeróbica están acompañadas de altas concentraciones de alanina. Por ejemplo, las elevadas concentraciones plasmáticas de alanina se observa en sujetos con concentraciones plasmáticas elevadas de ácido láctico secundario a alteración congénita de la fosforilización oxidativa mitocondrial (23). Puede ser de interés investigar si la administración de corticosteroides puede producir algún tipo de alteración mitocondrial en tejidos como el músculo esquelético. Además, la glutamina y la alanina son aminoácidos claves en la regulación de la secreción de insulina y pueden estar involucrados junto a la glucosa, en la hipersinsulinemia inducida por los corticosteroides (24).
El aumento de las concentraciones de alanina observado en esta investigación es sorprendente. Estudios animales han demostrado que existe una gran captación de este aminoácido por el tejido hepático (25). El aumento de las concentraciones plasmáticas representa la suma de la proteólisis y la producción de síntesis de novo (26,27). Las concentraciones aumentaron cerca de 40% por encima de las concentraciones previas a la administración de betametasona. Este hallazgo junto con el hecho que las concentraciones de alanina se incrementan con la infusión de cortisol en sujetos no embarazados puede sugerir la estimulación de la síntesis de novo de proteínas en las pacientes tratadas con betametasona (7).
El incremento en las concentraciones de leucina puede ser derivado de las proteínas corporales y puede ser utilizada para síntesis de proteína o ser sometida a descarboxilación oxidativa irreversible posterior a la transaminación a alfa-cetoisocaproato (10). Las dosis altas de corticosteroides inhibe la síntesis de proteína en el músculo esquelético de la rata (11,12,13,14), pero sus efectos sobre el músculo no esquelético son desconocidos. La tasa de oxidación de la leucina después de la administración de corticosteroides aumenta de forma significativa, llevando a pérdida de este aminoácido esencial y a severa depleción proteica (11). Por lo tanto el aumento de las concentraciones de leucina observada en esta investigación puede representar un aumento de la síntesis de proteínas en algunos tejidos.
Las variaciones de las concentraciones de treonina en la sangre materna pueden ser causadas por diferentes mecanismos. Varios estudios en adultos de diferentes especies han demostrado que los corticosteroides incrementan el catabolismo proteico, por lo que el aumento de las concentraciones puede deberse a incremento del catabolismo proteico (18).
Existe un creciente debate sobre los beneficios y riesgos de la administración repetida de los corticosteroides en embarazos pretérminos para disminuir las complicaciones neonatales (3,4,28) y del uso de grandes dosis de corticosteroides en el tratamiento y manejo de las pacientes con síndrome de HELLP (29,30). Los datos de esta investigación apoyan el uso cuidadoso de estos fármacos.
Sobre la base de los resultados de la investigación, se puede concluir que el uso de betametasona para inducir la maduración pulmonar fetal produce modificaciones significativas en las concentraciones plasmáticas maternas de aminoácidos esenciales y no esenciales.
Como citar este artículo: JiménezCastillejo
K, Reyna-Villasmil E, Torres- Cepeda D, Santos-Bolívar J, Mejia-Montilla J,
Reyna-Villasmil N. Cambios en la función ventricular fetal posterior a la
administración de betametasona para maduración pulmonar fetal. Avan Biomed 2016; 5: 2-9.
Dr. Eduardo Reyna-Villasmil. Hospital Central "Dr. Urquinaona" Final Av. El Milagro. Maracaibo, Estado Zulia. Venezuela
Modificaciones de los aminoácidos esenciales antes y después del uso de betametasona
¥ Comparado con la primera medición
Modificaciones de los aminoácidos no esenciales antes y después del uso de betametasona
¥ Comparado con la primera medición
Modificaciones de los aminoácidos esenciales por semanas de gestación antes y después del uso de betametasona
Modificaciones de los aminoácidos no esenciales por semanas de gestación antes y después del uso de betametasona
