Penfigoide ampolloso inducido por vildagliptina

(Bullous pemphigoid induced by vildagliptin)

Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional.

El penfigoide ampolloso (PA) inducido por fármacos es una alteración autoinmunitaria adquirida. Afecta, sobre todo, a personas mayores de 60 años, se distingue por erupción ampollosa pruriginosa generalizada, pero es rara la alteración de las membranas mucosas; puede ser polimorfa, por lo que es difícil establecer el diagnóstico, sobre todo en fases tempranas de la enfermedad o en las variantes atípicas, en las que no aparecen lesiones ampollosas completamente desarrolladas. Los factores desencadenantes comprenden fármacos de uso sistémico o local, radiación o vacunas (1).

El PA es un ejemplo de enfermedad inmunitaria asociada con una respuesta humoral y celular, dirigida contra autoantígenos bien diferenciados: el BP 180 (BP180, BPAG2 o colágeno de tipo XVII) y el BP230 (BP230 o BPAG1). El primero es una proteína transmembrana con gran dominio extracelular colagenoso, y el segundo es una proteína citoplásmica que pertenece a la familia de la plaquina (1,2). Se presenta un caso de paciente que desarrolló PA después del tratamiento con vildagliptina, un medicamento basado en la incretina utilizado para tratar el tipo 2 diabetes mellitus.

Figura 1
Lesiones cutáneas del Penfigoide ampolloso

Figura 2
Biopsia de la vesícula en penfigoide ampolloso

2a. Formación de vesículas sub-epidérmicas e infiltrado inflamatorio en la cavidad de la ampolla. Coloración de hematoxilina-eosina 10x. 2b. Infiltrado rico en eosinófilos en la dermis. Coloración de hematoxilina-eosina 20x

Se trata de paciente femenina de 61 años de edad con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 quien consulta por presentar vesículas pruriginosas, tensas de entre 0,5 y 1 milímetro de diámetro de contenido seroso y con base eritematosa de dos semanas de evolución en miembros superiores e inferiores (figura 1). Negaba fiebre, afección de mucosas o adenopatias. Refería tratamiento por ocho meses con vildagliptina (50 mg) y metformina (500 mg) dos veces al día. No refería antecedentes personales de hipertensión, enfermedad cerebrovascular, hipersensibilidad a fármacos, neoplasias o enfermedades autoinmunes. Tampoco refería antecedentes familiares de atopía. El signo de Nikolsky estaba ausente. Los valores de las pruebas hepáticas, renales y tiroideas estaban dentro de límites normales. El número de eosinófilos en sangre era normal. Los hallazgos de la inmunofluorescencia directa perilesional mostraron cúmulos de IgG y C3 de patrón lineal compatibles con PA. La evaluación histológica de las lesiones mostro disrupción dermoepidérmica, infiltrado eosinofílico y discreta reacción inflamatoria confirmando el diagnóstico (figura 2). El tratamiento con vildagliptina - metformina fue suspendido y la paciente fue controlada exclusivamente con dieta. Las lesiones involucionaron espontáneamente después de suspender el tratamiento.

La vildagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 y está indicada en el adulto con diabetes mellitus tipo 2, en combinación con otros fármacos o con insulina. Aún no está claro porque provocan PA, pero es probable que actúe como desencadenante en pacientes con susceptibilidad subyacente, modificando la respuesta inmunitaria o alterando las propiedades antigénicas de la membrana basal epidérmica.

El PA es una enfermedad ampollosa autoinmune de la que desconoce asociación con algún gen HLA. Las lesiones son vesículas tensas, grandes, en extremidades (cara interna de muslos y áreas de flexión de brazos y piernas), zona inguinal, axilas, abdomen y cuello (2). Puede presentar erupción prodrómica pre-ampollosa con máculas eritematosas, pápulas, placas urticariformes y lesiones eccematosas. Estas vesículas permanecen intactas, no se deforman bajo presión y su ruptura produce erosiones que evolucionan a costras.

Las características histológicas de la vesícula incluyen infiltración moderada a densa de eosinófilos y otras células inflamatorias, sin necrosis de la epidermis, excepto de la porción media. El infiltrado inflamatorio está confinado a la dermis papilar y a la porción superficial de la dermis reticular. Los diagnósticos diferenciales incluyen dermatitis herpetiforme y dermatosis lineal por IgA cuando presentan aumento en la cantidad de eosinófilos.

Hasta la fecha, se conocen alrededor de 10 casos de PA inducido por gliptinas. Skandalis y col. (3) reportaron 5 casos en pacientes tratados con inhibidores DPP- 4 (4 vildagliptina y 1 sitagliptina) combinado con metformina después de 2 a 13 meses de tratamiento. Pasmatzi y col. (4) describieron 2 casos luego de 2 meses de tratamiento con vildagliptina y metformina. Béné y col. (5) reportaron 3 casos en pacientes que utilizaban vildagliptina en diferentes combinaciones farmacológicas.

El PA es una enfermedad que resulta de una respuesta autoinmune anormal (autoanticuerpos) con una respuesta inflamatoria prominente (infiltrado celular). Los autoanticuerpos reaccionan con 2 componentes que promueven la adherencia entre el epitelio y el estroma de los hemidesmosomas del epitelio estratificado: antígeno PA 230 (BP230) y antígeno 180 (BP180). El primero es una proteína transmembrana con dominio extracelular colagenoso y el segundo es una proteína citoplásmica transmembrana tipo II que pertenece a la familia de la plaquina y está involucrado en el anclaje del epitelio estratificado a la membrana basal subyacente (6).

En la piel, muchas células expresan DPP- 4 (incluyendo queratinocitos) que están involucradas en producción de citoquinas, diferenciación tisular y metabolismo del colágeno. Algunos factores son modulados por la DPP- 4 in vivo como pro-glucagón (7). El potencial biológico de las gliptinas induce modificaciones en la respuesta inmune y/o alteraciones antigénicas de la membrana basal de la epidermis llevando al desarrollo del PA. Se ha demostrado que la inhibición de la DPP-4 potencia la selección de eosinófilos mediado por CCL11 / eotaxina en la dermis y promueve la captación de linfocitos en diferentes enfermedades cutáneas (8,9). Se observa activación de las proteinasas que juega un papel crucial en la transformación y/o destrucción del antígeno BP180, elemento central de la autoinmunidad en PA. Debido a que la DPP-4 no posee actividad significativa sobre la gelatinasa (10), es posible que produzcan modificaciones en la actividad de proteasas afines, con actividad marcada contra la gelatinasa, lo que afectaría la membrana basal epidérmica.

El diagnóstico de la enfermedad se establece con base en la manifestación clínica típica, las características histopatológicas y, lo que es más decisivo, los hallazgos positivos en estudios de inmunofluorescencia directa e indirecta. Cuando la inmunofluorescencia indirecta resulta negativa, los estudios de inmunohistoquímica son útiles y necesarios para demostrar la respuesta de los anticuerpos a los destinatarios de la enfermedad, sobre todo el BP180 y BP230 (2). En el diagnóstico diferencial se incluyen otras enfermedades ampollosas, como IgA lineal del adulto, dermatitis herpetiforme, eritema polimorfo y pénfigo.

El PA es una enfermedad que resulta de una respuesta autoinmune anormal (autoanticuerpos) con una respuesta inflamatoria prominente (infiltrado celular). El tratamiento del PA se basa en suprimir la inflamación y/o respuesta inmune. Antes de elegir la terapia, se deben considerar las variables relacionadas con la enfermedad (extensión y severidad de los síntomas) y con el paciente (edad, patologías asociadas como diabetes, hipertensión). Una de las debilidades de este caso clínico es que no se puede asegurar la relación causa-efecto entre vildagliptina y PA. Sin embargo, desde un punto de vista cronológico, la interrupción del fármaco produjo la resolución del cuadro. Aunque la vildagliptina se asoció con metformina, parece poco probable que esta última fuese responsable de las manifestaciones, ya que no se ha descrito ningún caso de PA durante el tratamiento con metformina por más de 20 años (5).