Introducción

La cutis laxa (CL) es un trastorno infrecuente de la piel que se caracteriza por ser redundante, inelástica y con un aspecto precoz de envejecimiento. De presentación local o generalizada, puede mejorar con el tiempo en algunos de los afectados. Se asocia además con la afectación variable de otros órganos que interviene en su diagnóstico y pronóstico. Puede ser de forma heredada o adquirida. En la primera se presenta una amplia heterogeneidad locus como se muestra en la tabla 1, y son de aparición congénita. Los estudios de las formas hereditarias de la CL han puesto al descubierto una red cada vez mayor de genes necesarios para biogénesis de la fibra elástica en la matriz extracelular e implicados en el mantenimiento homeostático de este importante componente integral del tejido conectivo dérmico (1-4). El diagnóstico histopatológico y ultra estructural en piel evidencia escasez, desorganización y fragmentación de las fibras elásticas (1).

El primer informe de CL ocurrió a mediados del siglo IX e inicialmente se presentó como un caso de síndrome de Ehlers Danlos y fue hasta 1923, cuando Parkes Weber aclaró que se trataban de dos entidades diferentes (2). El objetivo de este informe es presentarun caso de CL con patrón de herencia autosómico recesivo haciendo énfasis en la clínica y revisión de aspectos genéticos.

Caso clínico

Escolar masculino de 8 años de edad, natural del Estado Táchira, quien es evaluado al momento de su ingreso por los Servicios de Neuropediatría y la Unidad de Genética Médica por presentar dismorfias faciales, síndrome convulsivo, retraso del desarrollo psicomotor e hipotonía generalizada.

Antecedentes familiares: producto de unión consanguínea (primos segundos), caso único familiar.

Antecedentes perinatales: producto de Igesta, madre de 19 años, embarazo complicado con preeclampsia desde el octavo mes. Obtenido por cesárea segmentaria de urgencia a las 37 semanas por eclampsia (la madre presentó tres episodios convulsivos). Ameritó hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales durante doce días, por depresión neonatal moderada. El peso al nacer fue de2.300 g (P <3) SDS -2,4 y la talla de 47 cm (P 3-10) SDS -2,5.

Antecedentes personales: desde los 17 meses de edad se evidenció crisis convulsivas no asociadas afiebre, que ameritaron manejo continúo con Ácido Valproico y Lamotrigina con excelente control. Fue intervenido quirúrgicamente a los 3 años de edad, el cual se realizó orquidopexia derecha y herniorrafia umbilical. El cierre de la fontanela anterior ocurrió a los 5 años. Presentó estrabismo no paralítico ehipermetropía con indicación de lentes correctivos. Se encuentra incorporado a escolaridad regular, con repitencia del primer grado de Educación Básica, presentando dificultad en proceso de aprendizaje.

Desarrollo Psicomotor: el sostén cefálico se evidenció a los 4 meses, emitió las primeras palabras a los 12 meses, marchó a los 2 años y 10 meses y el control de esfínteres a los 3 años de edad.

Examen físico: realizado a los 10 años de edad. El peso: 25 kg (P 10-50) SDS -0,9, la talla: 130 cm(P 10-50) SDS -1,0 y el perímetro cefálico: 47,5 cm (P<3). Microcefalia con facies peculiar caracterizada por hendiduras palpebrales dirigidas hacia abajo y afuera ehipoplasia malar. La nariz es deprimida, con raíz alta, puente ancho y narinas ante vertidas. El filtrum es convexo, presenta asimetría labial con comisur aslabiales hacia abajo y el paladar es ojival (figura 1). Los pabellones auriculares rotados posteriormente en asas. Los genitales normo configurados, en escroto se evidencia cicatriz del lado derecho por orquidopexia. La piel es laxa, reticulada y seca, al estirarse regresa lentamente (figura 2). Presenta genu valgum, equimosis en rodilla, ausencia de arcos planta resbilaterales, talo varo e hipoplasia bilateral de uñas del primer dedo del pie. La escala Beighton: 3 puntos, caracterizados por hiperextensión de ambas rodillas mayor a 10 grados (2 puntos), flexión del tronco hacia adelante con las rodillas extendidas y palmas descansando en el suelo (1 punto). Marcha con apoyo sobre los bordes internos plantares. A nivel neurológico se muestra atento y colaborador, con lenguaje parco, dislálico y de pobre contenido, mostrando además rendimiento intelectual por debajo de la norma. Presenta hipotonía generalizada con ángulos de flexión articular amplios, signo de bufanda positivo con aproximación posterior de codos facilitada, bamboleo manual, signo de rana positivo. Los reflejos osteo articulares dentro de la normalidad y la sensibilidad se encontró conservada.

Estudios realizados: la resonancia magnética nuclear cerebral realizada a los 2 años de edad se observan áreas paquigíricas en región frontoparietal derecha. El electroencefalograma realizado a los 3 años fue anormal paroxístico focal temporo/parietalderecho. La evaluación cardiovascular fue normal a los 8 años de edad. La ecografía abdominorrenal evidencia quiste simple en riñón izquierdo. Los estudios de radiografía no mostró alteración esquelética.

La biopsia de piel a los 7 años con hallazgos histopatológicos compatibles de piel colagenizada. Estudio citogenético: 46,XY (40 metafases, técnica de bandeo G convencional). Los valores de transferrina sérica en 421 ug/dL (valor de referencia 250 - 400) y deferritina: 42,22 ng/dL, (valor de referencia 7 - 140).

Discusión

La mayoría de los casos de CL son hereditarios. Su incidencia estimada es de 1 en1.000.000 de nacimientos y sólo se han descrito al rededor de 200 familias en la literatura. Las mutaciones del gen de la elastina (ELN, OMIM 130160) se han asociado a diversas alteraciones a nivel cardio vascular, pulmonar y en piel. Las micro de leciones en la región en 7 q11, que abarca este gen produce el síndrome de Williams-Beuren (WBS,OMIM 194050). Además, mutaciones en sentido erróneo y sin sentido del gen ELN interviene en la estenosis supravalvular aórtica (OMIM 185500). Por otra parte, mutaciones en el extremo 3' producen una proteína elastina alargada, que ha sido identificado en la CL autosómica dominante (ADCL1, OMIM 123700).Esta entidad se caracteriza por presentar piel redundante de forma generalizada, enfisema pulmonar y dilatación de la raíz de la aorta (5).

El gen de la fibulina-5 (FBLN5, OMIM 604580),se expresa en los tejidos ricos en fibras elásticas. Es fundamental para el depósito de elastina, media la comunicación célula-matriz, regula la organogénesis, fibrogénesis, remodelado vascular y metástasis tumoral. Tres mutaciones de sentido erróneo en homocigosis han sido documentadas en la CLautosómica recesiva tipo IA, (ARCL1A, OMIM 219100),produciendo un trastorno generalizado del tejido conectivo (6). La duplicación en tándem en los exones5 – 8 del gen FBLN5, en forma heterocigótica, se evidenció en un caso esporádico de CL autosómica dominante tipo 2 (ADCL2, OMIM 614434), no descrito en la tabla 1. Por otra parte, diez mutaciones distintas de tipo sin sentido en heterocigosis del gen FBLN5, han sido asociadas a la degeneración macular 3 relacionado con la edad (OMIM 608895) que se evidencia posterior a los 50 años de edad (6).

El espectro clínico de los síndromes de CLautosómicos recesivos son muy heterogéneos con respecto a la pleiotropía y su gravedad, (tabla 2). Uno de los principales criterios diagnóstico es detectar las fibras de elastina anormales. Sin embargo, las anomalías histológicas clásicas pueden estar ausentes, por lo que puede verse dificultado su diagnóstico (7).Además, es genéticamente muy heterogénea, como se muestra en la tabla 1.

Las mutaciones en el gen EFEMP2 (OMIM604633), anteriormente denominado FBLN4, codifica ala fibulina-4 una proteína de la matriz extracelular, que causa la CL autosómica recesiva tipo IB, (ARCL1B,OMIM 614437). Es una entidad infrecuente que cursa con alteración del tejido conectivo y puede presentaran eurisma de aorta y tortuosidad vascular (8).Posteriormente, mutaciones en el gen LTBP4 (OMIM604710), han sido implicados en el fenotipo de la CL autosómica recesiva de tipo IC, (ARCL1C, OMIM613177), el cual se asocia con enfisema pulmonar grave, alteraciones gastrointestinales y genitourinarias más severas, sin tortuosidad vascular o aneurismas. Estudios funcionales mostraron que la mayoría de las mutaciones fueron de tipo sin sentido. Esto se correlacionó con un aumento de la actividad del factor de crecimiento transformante beta y por otra parte, se demostró una reducción de la fibronectina, que condujo a una alteración en la morfología de las microfibrillas en los cultivos de fibroblastos (9).

Entre otros genes descritos en la CLautosómica recesiva se encuentran, el gen ATP6V0A2 (OMIM 611716), causante de la CL autosómicarecesiva de tipo IIA, (ARCL2A, OMIM 219200) (10). Por su parte, mutaciones en el gen PYCR1 (OMIM 179035),causan la CL autosómica recesiva de tipo IIB, (ARCL2B,OMIM 612940), un trastorno de progeria segmentaria(11). Finalmente, la CL autosómica recesiva de tipo IIIA, (ARCL3A, OMIM 219150), es causada por los genes ATP6V0A2, PYCR, ya comentados y el ALDH18A1(OMIM 138250) (12).

Las mutaciones en el gen de la ATP7A (OMIM300011), pueden causar tres entidades ligadas alcromosoma X distintas, como la enfermedad de Menkes (MD, OMIM 309400), el síndrome del cuerno occipital (OMIM 304150) un tipo de CL y una variante alélica de la neuropatía hereditaria motora distal ligada al cromosoma X (OMIM 300489) (13,14). Otra sentidades de la CL se muestran en la tabla 1 (1).

El principal diagnóstico diferencial de la CL debe establecerse con los síndromes de Ehlers-Danlos,(OMIM 130000), así como diversas entidades que pueden presentar manifestaciones cutáneas similares como el ya comentado WBS (5), además del síndrome de la piel arrugada (OMIM 278250) (15), pseudoxantoma elástico (OMIM 264800), síndrome deHutchinson Gilford (OMIM 176670), síndrome deBarber-Say (OMIM 209885), síndrome de Costello (OMIM 218040), síndrome cardio faciocutáneo (OMIM115150), y el síndrome de Kabuki (OMIM 147920). Las formas hereditarias de la CL deben distinguirse entre sus diferentes tipos y asimismo de la variante adquirida. Este último, se suele presentar previo al desarrollo de lesiones inflamatorias localizadas ogeneralizadas, urticaria, angioedema o reacciones de hipersensibilidad. No existe un tratamiento eficaz para la CL y el manejo es sintomático. La cirugía plástica porlo general no está indicada para las manifestaciones cutáneas de las formas hereditarias. El pronóstico es variable, desde letal en los afectados de la ARCL1 hasta una esperanza de vida normal en las formas menos graves (5).

Se presenta un caso cuyos hallazgos clínicos, paraclínicos y antecedentes familiares pueden orientaral diagnóstico de ARCL3A versus ARCL2A como se muestra en la (tabla 2). Es necesario ofrecer un manejo clínico multidisciplinario para garantizar un adecuado seguimiento de su evolución. Además, con esto se permite brindar un oportuno asesoramiento genético familiar ya que se puede evidenciar riesgo de recurrencia de 25 % para los hermanos del propósito. El estudio histopatológico y molecular, este último no disponible en el país puede corroborar el diagnóstico.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto.

Referencias

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Notas de autor

Dr. Francisco Cammarata-Scalisi. Unidad de Genética Médica. Departamento de Puericultura y Pediatría, IAHULA, nivel mezzanina. Estado Mérida. Venezuela. Teléfono: 58-274-2403208. Email: francocammarata19@gmail.com