Calciuria en 24 horas en el segundo trimestre del embarazo como predictor de preeclampsia

24-hour calciuria in second trimester of pregnancy as predictor of preeclampsia

La preeclampsia es una de las principales causas de morbimortalidad materna y perinatal cuya etiología es desconocida. La alteración de la placentación con persistencia de la capa muscular de las arterias espirales, acompañado de ausencia de cambios en el calibre de esta son las posibles causas del aumento de la resistencia vascular y disminución de la perfusión úteroplacentaria (1).

Los signos y síntomas de la preeclampsia generalmente aparecen al final del segundo trimestre en estadios avanzados de la enfermedad. Para intervenir en el proceso de aparición de la enfermedad en estadios iniciales o prevenir las complicaciones, especialmente en pacientes predispuestas a desarrollar el síndrome, se han propuesto el uso de diferentes predictores (2). Varios informes sugieren que no existe una prueba única en la actualidad que cumpla todos los criterios establecidos para un buen predictor del desarrollo de la preeclampsia (3).

La homeostasis del calcio esta alterada en las preeclámpticas. Diferentes sustancias permiten que el calcio libre intracelular sea secuestrado por el retículo endoplásmico, lo que lleva a perdida de la capacidad contráctil del músculo liso vascular (4). Por otra parte, la disminución de la adenosina trifosfatasa en los eritrocitos de las preeclámpticas indica una reducción de la actividad in vivo de la bomba de calcio, lo que incrementaría las concentraciones de calcio libre intra-citoplasmático (5). Por todo lo anterior, la preeclampsia en su fase clínica produce un estado de hipocalciuria y se ha reportado que la disminución de las concentraciones de calcio en orina predice el desarrollo de la preeclampsia (6). Sin embargo, su eficacia y aplicación clínica en la predicción de la aparición y desarrollo del síndrome durante el segundo trimestre están aún en debate.

El objetivo de la investigación fue establecer la utilidad de los valores de calciuria en 24 horas en el segundo trimestre del embarazo como predictor del desarrollo de preeclampsia.

Características de la investigación y selección de pacientes. Se realizó un trabajo prospectivo, observacional en embarazadas nulíparas con embarazos simples que fueron atendidas en la consulta prenatal ambulatoria del Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo, Venezuela, entre enero de 2012 y julio de 2016. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital antes del inicio de la investigación y se obtuvo consentimiento por escrito de todas las pacientes.

Se excluyó a las embarazadas con polihidramnios, hemorragia del tercer trimestre (desprendimiento prematuro de placenta, placenta previa), sospecha de restricción del crecimiento intrauterino del feto (circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y longitud del fémur menor del percentil 10 de referencia con confirmación postnatal de peso menor al percentil 10 de referencia), síndrome de HELLP, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, gestaciones múltiples, presencia de infección intrauterina o materna activa, enfermedad hipertensiva crónica (hipertensión antes de las 20 semanas de embarazo), enfermedad cardiaca, hematológicas, hepática, renal o sistémica crónica, diabetes mellitus pre o gestacional, hábito tabáquico, aquellas embarazadas en las cuales no se pudo obtener muestras de sangre y en las que hayan utilizado medicamentos que alteren los valores de calciuria en 24 horas. También se excluyó a las pacientes que se negaron a participar en la investigación.

Tabla 1.
Características generales.

La preeclampsia se definió como la presión arterial sistólica de 140 mm de Hg o más, o presión arterial diastólica de 90 mm de Hg o más, confirmada por 6 h o más de diferencia. Mientras que la proteinuria se definió como 300 mg o más de proteína en una muestra de 24 h, o 1-2 cruces de proteinuria en un examen cualitativo después de las 20 semanas de gestación. La presión sanguínea se midió en posición sentada después de 15 min de descanso usando un esfigmógrafo de mercurio estándar con un manguito de 14 cm. La presión arterial sistólica y diastólica (tomada en relación con el quinto ruido de Korotkoff) se ubicó con relación al punto de 2 mm de Hg más cercano. El método palpatorio se utilizó para verificar las lecturas auscultatorias de la presión arterial sistólica. Las presiones arteriales sistólica y diastólica se calcularon del promedio de la presión arterial de cada brazo.

Recolección de la muestra y determinación de los valores de calciuria. Una vez seleccionadas las pacientes para el estudio, se llenó una ficha de recolección de datos que incluyó: identificación de la paciente, antecedentes personales y gineco-obstétricos, control prenatal, edad de gestación (por fecha de última regla o ecografía del primer trimestre) y valores de calciuria en 24 horas. La edad gestacional se calculó sobre la fecha de la última menstruación y se corrigió por ultrasonido si las mediciones durante el primer trimestre mostraban una diferencia de más de 7 días. Todos los embarazos fueron seguidos hasta el parto, y se catalogaron de acuerdo al desarrollo de preeclampsia (casos; grupo A) o no (controles; grupo B).

A todas las pacientes se les solicitó recolectar las muestras de orina de 24 horas. La recolección de la muestra se realizó de la siguiente forma: al despertar la paciente, la primera orina de la mañana fue descartada y se inició la recolección de orina a partir de la segunda micción del día. La muestra final fue la primera micción del día siguiente. El valor de calciuria en 24 horas fue determinado utilizando un método colorimétrico con un semi-autoanalizador y el valor fue estimado por espectrofotometría manual a 575 nm basada en su reacción con el azul de metiltimol en medio alcalino (Biosystem®, España). La fórmula utilizada para estimar el valor de calcio en orina (mg/dL) = (lectura del material de prueba / lectura del estándar) x estándar de la concentración (10 mg/dL). El coeficiente de variación interensayo fue menor del 3% para un valor de calciuria de 200 mg/24 horas.

Análisis estadístico. Los valores obtenidos se presentaron como promedio +/- desviación estándar. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para comprobar la distribución normal de los datos (p > 0,05). La prueba de la t de Student para muestras no relacionadas se utilizó para el análisis de los grupos y para comparar las variables continuas. La precisión de las determinaciones de calciuria en 24 horas para la predicción de la aparición de preeclampsia se presenta en función de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Se utilizó el análisis operador-receptor para determinar el mejor valor de corte. Se consideró p < 0,05 como estadísticamente significativa.

Se obtuvo los resultados de las mediciones de 504 embarazadas primigestas, de las cuales 41 pacientes (8,1%) desarrollaron preeclampsia (grupo A) y 463 embarazadas (91,9%) fueron consideradas como controles (grupo B). Las características generales de los 2 grupos de embarazadas se muestran en la tabla 1. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la edad materna, edad gestacional y presión arterial sistólica y diastólica al momento de la realización de la ecografía (p = ns). La edad gestacional al momento del diagnóstico de preeclampsia en el grupo A fue de 35,0 +/- 3,2 semanas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en la edad gestacional al momento del parto, presión arterial sistólica y diastólica al momento del parto, proteinuria en 24 horas y peso del recién nacido al nacer entre los 2 grupos de embarazadas (p < 0,0001).

Figura 1.
Valores de calciuria en 24 horas en el segundo trimestre en cada uno de los grupos

En la figura 1 se muestran los valores de los valores de calciuria en 24 horas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en los valores promedio entre las pacientes del grupo A (199,6 +/- 81,9 mg) y las pacientes del grupo B (264,1 +/- 75,5 mg; p < 0,0001).

Figura 2.
Curva operador-receptor de los valores de calciuria en 24 horas en la predicción de preeclampsia.

En la figura 2 se muestra la curva operador-receptor para la precisión de los valores de calciuria en 24 horas en la predicción de la preeclampsia. Un valor de corte de 200 mg presentó un valor bajo la curva de 0,72 (intervalo de confianza de 95% [IC 95%], 0,55 - 0,88) y tuvo una sensibilidad de 58,4% (IC 95%; 42,1 – 73,6), especificidad de 71,9% (IC 95%; 67,5 – 75,9), valor predictivo positivo de 15,5% (IC 95%; 10,2 – 22,2) y valor predictivo negativo de 95,1% (IC 95%; 92,3 – 97,1) con una razón de probabilidad positiva de 2,08 (IC 95%; 1,49 – 2,71). La exactitud pronostica fue de 70,8%.

El pronóstico del desarrollo de preeclampsia se basa en la detección de factores de riesgo y marcadores bioquímicos. Sin embargo, algunas embarazadas sin factores de riesgo desarrollaran preeclampsia, lo que demuestra la necesidad de encontrar marcadores bioquímicos que puedan ayudar a predecir la aparición de esta condición (5). La importancia de predecir cuales mujeres desarrollaran preeclampsia se basa en la necesidad de cuidados médicos adicionales y diferentes medidas de prevención que permitan prolongar el embarazo y disminuir los riesgos maternos y fetales (7). Los resultados de la investigación demuestran que los valores de calciuria en el segundo trimestre son menores en las embarazadas que posteriormente desarrollan preeclampsia comparado con las embarazadas normotensas sanas. Por otra parte, estos valores no son útiles para la predicción de esta complicación del embarazo.

5 Importar tabla

La tasa de filtración glomerular y el aumento del flujo plasmático renal durante el embarazo normal son de 40 - 65% y 50 - 85%, respectivamente. La excreción renal de calcio se incrementa durante el embarazo normal y los valores de calciuria aumentan como consecuencia del aumento de la tasa de filtración glomerular (8,9). Uno de los eventos tempranos en la preeclampsia es la expansión excesiva del volumen extracelular, lo cual se acompaña de alteraciones en la circulación de diferentes factores que modifican la remodelación de la vasculatura decidual y evitan la placentación normal (10). Varios estudios han sugerido que el volumen plasmático es significativamente menor en las preeclámpticas que en las embarazadas controles sanas (11). Ya que los riñones tienen un papel importante en la regulación de la presión arterial, del volumen extracelular y de la excreción de agua – electrolitos, los riñones tienen un papel importante en la regulación de la presión arterial, del volumen extracelular y de la excreción de agua - electrolitos. Estudios previos han demostrado que los anticuerpos contra el receptor tipo 1 de la angiotensina II están presentes en el suero de las preeclámpticas y se ha demostrado que el gen de este receptor esta aumentado en la decidua de las preeclámpticas (12). Esto sugiere que la autoinmunidad materna tiene la capacidad de activar estos receptores que podrían estar implicados en los cambios observados en la preeclampsia (13).

Los valores de calciuria han sido estudiados en el diagnóstico de la preeclampsia y su diagnóstico diferencial con la hipertensión crónica. Se ha descrito que la excreción urinaria de calcio tiende a aumentar en las embarazadas sanas, probablemente debido al incremento de la tasa de filtración glomerular (14). Sánchez-Ramos y col. (15) sugirieron que las preeclámpticas tienen valores más bajos de calciuria total en 24 horas que lo observado en las embarazadas normotensas o en las pacientes con hipertensión inducida por el embarazo. Se ha encontrado valores significativamente más bajos de calciuria en pacientes con preeclampsia y en pacientes con hipertensión crónica con preeclampsia sobre-agregada que en pacientes con hipertensión crónica, hipertensión gestacional y embarazadas normotensas sanas (2). Otros investigadores han propuesto que las mediciones de calciuria en 24 horas son útiles en embarazadas con hipertensión arterial crónica para realizar el diagnóstico (16). También se ha demostrado que la calciuria es significativamente menor en las preeclámpticas que en las pacientes con restricción del crecimiento intrauterino del feto (17). Estos hallazgos pueden ser explicados por el incremento de la reabsorción de calcio, más que por la disminución de la filtración globular, debido a que se han reportado valores de depuración de creatinina similares en ambos grupos de pacientes.

La calciuria también ha sido estudiada como una prueba predictora del desarrollo de preeclampsia. A diferencia de los resultados de esta investigación, Sánchez-Ramos y col. (8) encontraron un riesgo relativo de 9,4 para la predicción de la preeclampsia cuando las pacientes presentaban un valor de calciuria menor de 195 mg en 24 horas. Sirohiwal y col. (18) demostraron disminución en la calciuria en 24 horas e incremento de la proteinuria entre las 20 y 28 semanas del embarazo, describiendo que el área bajo la curva para la calciuria era de 0,84, un valor superior al observado en la presente investigación (área bajo la curva de 0,72). También encontraron que un valor de corte de 220 mg en 24 horas tenía una sensibilidad y especificidad de 81% y valores predictivos positivo y negativo de 33% y 97%, respectivamente. Los resultados de esta investigación son apoyados por el informe de Conde-Agudelo y col. (19) que establecieron que los valores de calciuria llevaron a resultados no concluyentes y contradictorios para la predicción de preeclampsia. Kazerooni y col. (6) tampoco demostraron valores predictivos significativos de la relación creatinina / calcio en relación con el diagnóstico de preeclampsia. De la misma forma, Pal y col. (20) encontraron que las embarazadas que posteriormente desarrollaron preeclampsia presentaban a las 20 semanas de embarazo valores de calciuria significativamente menores que aquellas que no desarrollaban el síndrome. Sin embargo, al igual que en esta investigación, los valores de calciuria en a las 24 horas no eran útiles para ayudar en la predicción de la aparición del síndrome.

La patogénesis de esta disminución de los valores de calcio urinario en la preeclampsia es controversial y, en teoría, puede ser debida a disminución de la absorción intestinal, aumento de la captación de calcio por el feto o de la reabsorción tubárica renal. Las concentraciones de parathormona son menores debido al incremento de la absorción renal de calcio, y por lo tanto alcanza valores de normocalcemia asociada con concentraciones bajas de parathormona (9). También se ha demostrado que la excreción fraccionada de calcio estaba disminuida en el tercer trimestre en las preeclámpticas comparado con las embarazadas normotensas. Debido a que la parathormona y la calcitonina no están alterados en las preeclámpticas, por lo que las diferencias en el metabolismo y excreción de calcio no son parecen ser dependientes de estas hormonas (21). En la mayoría de las preeclámpticas, la disminución leve a moderada de la filtración glomerular parece ser secundaria a la disminución del volumen plasmático. Los cambios renales intrínsecos causados por el vaso-espasmo severo pueden causar una marcada disminución en la tasa de filtración glomerular en algunos casos y ser la causa de la disminución de los valores de calciuria en 24 horas en estos casos.

Por otra parte, los cambios en los valores de calciuria parecen ser reflejo de las alteraciones de la homeostasis de calcio. Normalmente existe un incremento en las concentraciones de calcio intracelular durante el embarazo. Este efecto es exagerado en la preeclampsia debido al aumento significativo en el contenido de calcio en las membranas (22). Se ha demostrado que el suero de las preeclámpticas y ejerce cambios característicos del metabolismo celular del calcio en las células de músculo liso vascular normal (23). Estos efectos sugieren la presencia de algún factor sérico no identificado. Se ha considerado que en las preeclámpticas, este factor tiene efectos supresores sobre el calcio y sus funciones celulares, funcionando como mecanismo de defensa contra la vasoconstricción directa característica del síndrome. Este factor está ausente en el embarazo normal, lo cual permite el aumento del calcio y sus señales intracelulares, por lo tanto no afecta la resistencia vascular periférica (22).

Normalmente los iones de calcio son liberados desde la fuente intracelular en respuesta a la administración de algún agonista. Es posible que el suero de las preeclámpticas ejerza un efecto inhibitorio sobre los efectos de este agonista. Más aún, la liberación de calcio inducida por varios agonistas desde las fuentes internas potencie el influjo de captación del calcio extracelular a través de la membrana plasmática (24). Sobre la base de estos fenómenos se puede especular que la disminución de los valores de calciuria por el suero de las preeclámpticas puede estar directamente relacionado con la inhibición de la salida / entrada intracelular de calcio.

Los resultados del estudio demuestran que los valores de calciuria se encuentran disminuidos ya en el segundo trimestre del embarazo antes de la aparición clínica de la preeclampsia. Esto puede ser resultado de la compleja alteración de la homeostasis del calcio desde el nivel celular. Aunque los valores pueden ser medidos en forma conveniente, sencilla y económica. Esta investigación demostró la falta de utilidad de la calciuria en 24 horas para ser utilizada como un elemento de predicción del desarrollo de preeclampsia (valor del área bajo la curva menor de 0,75). Las diferencias entre los resultados de esta investigación y otras investigaciones previas pueden deberse a diferentes diseños de estudio, momento de recolección de la muestra, prevalencia de inflamación subclínica, características subyacentes de las poblaciones en estudio y control incompleto de los factores de confusión.

Se concluye en base a los hallazgos de la investigación que aunque los valores de calciuria en 24 horas en el segundo trimestre están significativamente disminuidos en las embarazadas que posteriormente desarrollan preeclampsia comparado con las embarazadas normotensas sanas, no son útiles en la predicción de la aparición del síndrome.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés

[TRABAJO ORIGINAL] : PII: S2477-9369(16)00002-O

Como citar este artículo: Dupuy-Castillo J, Reyna-Villasmil E, Mejia-Montilla J, Santos-Bolívar J, Torres-Cepeda D, Fernández-Ramírez A, Reyna-Villasmil N. Calciuria en 24 horas en el segundo trimestre del embarazo como predictor de preeclampsia. Avan Biomed 2017; 6: 3-9.