Introducción

La biopsia endometrial es la obtención de tejido para la revisión histopatológica, que es útil para establecer las causas de la hemorragia uterina anormal, sangrado menopáusico, infertilidad, pérdida recurrente del embarazo y uso del tratamiento de reemplazo hormonal. El método de obtención de las muestras de endometrio es mediante legrado uterino o la aspiración utilizando legras, cucharillas y/o cánulas. Las potenciales ventajas de estas últimas sobre el legrado uterino incluyen que se puede realizar en forma ambulatoria, con mínima dilatación cervical, generalmente no requiere del uso de anestesia y es menos costosa. Las complicaciones incluyen dolor, reacción vasovagal, sangrado y, en raras ocasiones, perforación uterina (1,2). Muchas de estas complicaciones están relacionadas con la dificultad de entrar a la cavidad uterina a través del cuello uterino.

El misoprostol, un análogo de la prostaglandina E1, ha sido utilizado en la prevención y tratamiento de las ulceras gástricas inducidas por el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Su uso se ha incrementado en obstetricia y ginecología como un agente de maduración cervical (3,4). Presenta varias ventajas con respecto a otras prostaglandinas disponibles: es estable a temperatura ambiente, puede ser administrado por vía oral, vaginal o rectal, tiene un rápido inicio de acción (después de su administración oral alcanza las concentraciones picos a los 12 minutos) y es económico (5). Una de las desventajas de su uso es la gran cantidad de efectos adversos. La presencia de náuseas diarrea y vómitos por cualquiera de las vías de administración limitan su utilidad clínica (6). Se ha demostrado que el misoprostol puede ser útil en la maduración del cuello uterino antes de la histeroscopía, particularmente en mujeres pre-menopáusicas (7,8).

Los agentes donadores de óxido nítrico son una clase de drogas que son efectivas y seguras para la maduración cervical. Varios donadores químicos de óxido nítrico están actualmente en uso en varios tipos de estudios experimentales y terapéuticos (9). Agentes donadores de óxido nítrico como trinitrato de glicerilo y nitroprusiato sódico, administrados durante el primer trimestre, tienen menos efectos adversos que el análogo de las prostaglandinas gemeprost (10). En contraste con la acción estimuladora de las prostaglandinas, la activación del sistema de óxido nítrico lleva a relajación miometrial y puede ser usado en forma exitosa para inducir la maduración cervical (10,11). Sin embargo, no se conocen investigaciones que evalúen los beneficios del uso de mononitrato de isosorbide en mujeres con patologías ginecológicas sometidas a biopsia de endometrio. Por lo antes expuesto, el objetivo de la investigación fue comparar la efectividad del mononitrato de isosorbide vaginal con misoprostol vaginal para realizar la biopsia de endometrio.

Materiales y métodos

Selección de las pacientes. La presente investigación se realizó en el servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Central “Dr. Urquinaona” en el periodo de enero de 2013 a mayo de 2016. Se seleccionaron y asignaron al azar mujeres a las que se les realizó a biopsia de endometrio para recibir por vía vaginal mononitrato de isosorbide (grupo A) o misoprostol (grupo B). Basado en la diferencia supuesta de 50% en las características estudiadas entre ambos grupos, se calculó que este número de sujetos eran suficiente para cumplir los cálculos de poder del estudio (alfa = 0,05 y beta = 0,20). Esto permitiría rechazar la hipótesis nula que demostraría que no existen diferencias entre las características seleccionada entre las pacientes del grupo A y B.

Para obtener una distribución igual del uso de los medicamentos en cada uno de los grupos, se asignaron sobres sellados con una distribución al azar con números aleatorios que fueron generados por un programa estadístico. Los sobres fueron abiertos al momento del inicio del tratamiento por un único investigador que no realizó ninguno de los procedimientos y no debía informar a ninguno de las participantes ni a los médicos que realizaron las biopsias. La investigación fue aprobada por el Comité de Ética e Investigación del Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo, Venezuela y se obtuvo autorización por escrito (consentimiento informado) de todas las mujeres.

Se incluyeron mujeres entre 25 y 70 años de edad que estaban programadas para realizar la biopsia de endometrio por diferentes patologías ginecológicas.

Se excluyeron aquellas mujeres con antecedentes de intervenciones uterinas previas, con hipersensibilidad o alergia reconocida a los fármacos en estudio, convulsiones o epilepsia, antecedentes de enfermedad hepática, cardiaca, renal, endocrina o autoinmune. También se excluyeron aquellas que se negaron a participar en la investigación.

Uso del tratamiento y realización del procedimiento. Las pacientes del grupo A recibió 40 mg de mononitrato de isosorbide por vía vaginal, mientras que las pacientes del grupo B fueron tratadas con 400 µg de misoprostol. Ambos tratamientos se realizaran al menos 12 horas antes de la biopsia de endometrio, la cual se realizó en la consulta utilizando un catéter para biopsia de Novak. Tanto la paciente como el médico que realizó el procedimiento desconocía cual era el grupo de tratamiento al que pertenecía cada paciente. El médico procedió con un intento inicial a intentar pasar el catéter a través del orificio cervical interno. Si este no pasaba, realizaba la dilatación cervical con el instrumento apropiado.

Después de completar el procedimiento, un investigador independiente la asignación a los grupos y a la realización a la biopsia les solicitó a las mujeres de cada grupo completar la escala visual análoga para determinar el grado de malestar o dolor asociado con el procedimiento, siendo 0 sin dolor y 10 siendo el dolor más intenso. También se les preguntó con relación a los efectos adversos de los fármacos previos a la biopsia endometrial y su deseo de volver a ser tratadas con el fármaco nuevamente debe ser sometidas a otra biopsia endometrial. Al médico que realizó la biopsia se le solicitó información sobre la necesidad del uso de dilatadores para mejorar las condiciones de dilatación del cuello y entrar a la cavidad uterina para obtener la muestra de endometrio. Los efectos adversos de las mujeres se establecieron por su presencia o ausencia y recibieron tratamiento para los efectos adversos sobre la base de sus necesidades y dependiendo de su severidad, la paciente podía o no ser retirada de la investigación.

Análisis estadístico. Los datos se presentan como valores absolutos y relativos. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para comprobar la distribución normal de los datos. Una vez comprobado el supuesto de normalidad de distribución para análisis paramétricos, los datos cuantitativos de las mujeres de ambos grupos se analizaron con la prueba de t de Student para muestras no relacionadas y los datos cualitativos fueron analizados con la prueba de chi cuadrado o exacta de Fischer. Se fijó la significancia estadística en p < 0,05.

Resultados

Un total de 90 mujeres fueron seleccionadas para el estudio. Cuarenta y cinco mujeres recibieron mononitrato de isosorbide vaginal (grupo A) y 45 mujeres recibieron misoprostol vaginal (grupo B). No se encontraron diferencias en las características generales entre el grupo de mujeres tratadas con mononitrato de isosorbide y las mujeres tratadas con misoprostol (p = ns, tabla 1). Aunque a las mujeres no se les indicó realizarlo, 17 mujeres (7 en el grupo A y 10 en el grupo B) tomaron medicamentos analgésicos previo a la realización de la biopsia endometrial y después de suministra el tratamiento. Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de uso entre las mujeres de ambos grupos (p = ns).

El uso de mononitrato de isosorbide o misoprostol antes de la biopsia endometrial no mostró diferencias estadísticamente significativa con relación a la intensidad del dolor, medida por la escala visual análoga, que produce la realización del procedimiento (tabla 2, p = ns). Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la frecuencia de dolor severo (puntaje igual o mayor de 7 en la escala visual análoga), uso de dilatadores o necesidad de mayor dilatación cervical entre el grupo de mujeres tratados con mononitrato de isosorbide vaginal y aquellas tratadas con misoprostol vaginal (p = ns). La biopsia endometrial se realizó en todas las mujeres en el grupo A y en 44 mujeres (97,8%) en el grupo B (p = ns).

Las mujeres tratadas con mononitrato de isosorbide presentaron una mayor frecuencia de efectos adversos que las mujeres del grupo tratado con misoprostol (tabla 3). Los efectos adversos más frecuentes en el grupo A fueron cefalea y náuseas y en el grupo B fueron náuseas y sangrado genital. La frecuencia de cefalea fue significativamente más elevada en las mujeres del grupo A y la incidencia de sangrado genital fue significativamente más alta en el grupo B (p = 0,001 y p = 0,002, respectivamente). Veinticinco mujeres en el grupo A y 17 mujeres en el grupo B indicaron que no utilizarían el fármaco si necesitaran otra biopsia endometrial (p = ns).

Debido a que 17 mujeres tomaron medicamentos analgésicos, lo cual podría afectar las mediciones, se realizó un análisis excluyendo a las mujeres que recurrieron a la analgesia. No se encontró diferencia estadísticamente significativa en la intensidad del dolor en la realización de la biopsia de endometrio (5,4 +/- 2,0 en el grupo A y 6,0 +/- 1,4 para el grupo B; p = 0,176). También se realizó un análisis en aquellas mujeres que tomaron analgésico y tampoco se encontraron diferencias significativas entre los grupos (5,2 +/- 1,4 en las mujeres del grupo A y 5,6 +/- 2,0 en el grupo B; p = 0,659). Finalmente, se comparó la intensidad del dolor entre las mujeres que utilizaron o no analgésicos y no se encontraron diferencias (p = 0,802 para el grupo A y p = 0,519 para el grupo B).

Discusión

La maduración cervical está caracterizada por disminución del colágeno cervical, al igual que aumento en la hidratación y de sustancias activas. Es posible que los efectos citotóxicos del mononitrato de isosorbide pueda tener una acción indirecta sobre las células cilíndricas epiteliales. El óxido nítrico exógeno suministrado por drogas liberadoras reacciona con los iones superóxido o moléculas de oxígeno para formar especies reactivas de nitrógeno y oxígeno, particularmente cuando la concentración local de óxido nítrico es alta por tiempo prolongado (12). Los productos del óxido nítrico comúnmente involucrados en la citotoxicidad de las células blanco son peroxinitrito y nitrotirosina, dos agentes que pueden alterar la actividad celular y causar apoptosis (13). Otro potencial mecanismo de acción es la interacción con la biosíntesis de prostaglandinas y la ruptura del colágeno por las metaloproteinasas de la matriz (14).

Las prostaglandinas actúan atrayendo células inflamatorias por quimiotaxis e inicia y mantiene la reacción inflamatoria local. A diferencia de las prostaglandinas, las cuales estimulan las contracciones endometriales, los nitratos parecen inducir reblandecimiento cervical sin producir dilatación cervical inducida por contracciones. Väisänen- Tommiska y col. (15) sugirieron que el misoprostol induce la liberación de óxido nítrico cervical confirmando el lazo fisiológico de los efectos de las prostaglandinas y óxido nítrico sobre el tejido cervical.

Investigaciones previas han reportado que tanto el mononitrato de isosorbide como el misoprostol son agentes farmacológicos efectivos para la maduración cervical e inducción del parto en el segundo y tercer trimestre del embarazo (3,4,16). De igual manera, diferentes informes han demostrado que ambos fármacos son útiles en el manejo del embarazo interrumpido y la maduración cervical antes del legrado uterino (17-19). El misoprostol, particularmente en mujeres pre-menopaúsicas, ha demostrado ser útil en la maduración cervical antes de la histeroscopía, disminuyendo la necesidad de mayor dilatación cervical y la tasa de laceración cervical e incrementando la dilatación cervical (7). Los beneficios del uso del misoprostol son menos claros en mujeres menopaúsicas o que reciben tratamiento con análogos de hormona liberadora de gonadotropina. Aunque un estudio ha sugerido beneficios en este grupo de mujeres (20), la mayoría de los estudios no han encontrado mejorías significativas en la dilatación cervical cuando se utiliza misoprostol antes de la histeroscopía (7,21). Hasta la fecha no se conoce ningún estudio que haya utilizado mononitrato de isosorbide en estas condiciones.

Es importante tratar de identificar diferentes formas de realizar la biopsia endometrial con menos dolor. Investigaciones previas han demostrado que más de la mitad de las mujeres sometidas a este procedimiento experimentan dolor moderado o severo (22). Los resultados de la presente investigación demuestran que el mononitrato de isosorbide y el misoprostol vaginal producen los mismos beneficios cuando son administrados por lo menos 12 horas antes de la biopsia, produciendo una amplia variedad de efectos adversos. Un estudio clínico aleatorio previo que evaluó el uso del misoprostol antes de la biopsia endometrial y encontró que el uso de 400 mcg de misoprostol oral administrado 3 horas antes del procedimiento produjo una mayor intensidad del dolor asociado a la biopsia (23). El estudio incluyó 42 mujeres pre-menopaúsicas y menopaúsicas y no pudieron alcanzar una conclusión sobre los posibles beneficios del uso de misoprostol antes de la biopsia de endometrio en mujeres menopaúsicas. De igual forma, solo evaluaron los efectos adversos como dolor pélvico y no analizaron otros efectos adversos conocidos del misoprostol como nauseas mareos, vómitos y sangrado (7).

En esta investigación se decidió utilizar ambos fármacos por lo menos 12 horas previas al procedimiento. Se seleccionó este lapso debido a que en el estudio de Perrone y col. (23) no encontraron ningún beneficio cuando se administraba el misoprostol 3 horas antes de la biopsia de endometrio. En la mayoría de los estudios han reportado que el misoprostol produce maduración cervical antes de la histeroscopía cuando se administraba 8 - 12 horas antes del procedimiento (7,21,24,25). Se seleccionó la vía vaginal por lograr concentraciones más prolongadas y sostenidas comparado con la vía oral la cual logra una aparición de su acción más rápida y concentraciones pico más altas (6,26). Otros autores han reportado han reportado que el misoprostol vaginal es superior al oral para lograr la maduración cervical antes de la histeroscopía (27). Sin embargo, otro estudio encontró una eficacia similar para ambas vías de administración (28).

El mononitrato de isosorbide vaginal tiene más posibilidades de hacer su efecto sobre la dilatación cervical, al ser transportado desde la vagina hasta el cuello (29). De acuerdo con esto, dosis más altas de isosorbide se podrían alcanzar el cuello uterino induciendo maduración cervical sin actividad uterina. Por lo anteriormente expuesto, se ha propuesto que la administración local podría producir concentraciones significativamente más altas en el endometrio comparado con el suero, aunque esto aún no ha sido confirmado formalmente. Se necesitan más estudios para determinar la potencial de disociación de las drogas donadoras de óxido nítrico para facilitar la dilatación cervical

Una de las posibles explicaciones para los hallazgos de esta investigación es que la ruta y tiempo de administración de mononitrato de isosorbide o misoprostol utilizado no fue la óptima para demostrar beneficios. Por otra parte, el dolor durante la realización de la biopsia endometrial puede no solo ser causado por la resistencia cervical mientras el catéter o la cánula pasa a través del canal cervical, sino que también puede ser causado por el toque de las paredes uterinas o la movilización de la cánula dentro de la cavidad.

Existen otros aspectos importantes de esta investigación. Los resultados con las dosis de los fármacos por vía vaginal no pueden ser generalizados a otras vías de administración, como la vía rectal o sublingual. Por otra parte, 7 mujeres en el grupo de mononitrato de isosorbide y 10 mujeres en el grupo misoprostol tomaron algún fármaco analgésico antes de la biopsia del endometrio, se consideró que esto podría afectar los resultados de la escala de dolor evaluados por la escala visual análoga. Por lo tanto se realizó un análisis secundario excluyendo solo a estas mujeres y no se encontró ninguna diferencia entre los grupos.

Aunque esta investigación no encontró ningún beneficio del uso de mononitrato de isosorbide o misoprostol vaginal al menos 12 horas antes de la biopsia de endometrio, se debe evaluar si la administración por otras vías (sublingual para el isosorbide y oral o sublingual para el misoprostol) pudiese demostrar diferencias. Es posible que el misoprostol sublingual, el cual produce mayores concentraciones plasmáticas pico que la administración oral o vaginal, pueda ofrecer beneficios (30).

La investigación tiene varias limitaciones. El legrado uterino y la biopsia endometrial fueron realizados por varios médicos, no solo por un operador único, con diferentes anestesias. Aunque se les instruyó en forma individual para evaluar cada una de las características del estudio, es difícil estar seguro de que la valoración fuese homogénea. Las biopsias fueron planificadas independientemente del ciclo menstrual, lo cual puede modificar los efectos farmacológicos. Por otro lado, existe la posibilidad que en algunas mujeres con hemorragia genital abundante al momento del inicio del tratamiento el fármaco fuese “lavado” de la vagina antes de producir efectos farmacológicos significativos. Estudios futuros deben considerar la evaluación económica en el contexto de los resultados de esta investigación.

Sobre la base de los hallazgos de la investigación se puede concluir que el mononitrato de isosorbide vaginal tiene la misma efectividad que el misoprostol vaginal para la realización de la biopsia de endometrio.

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Conflicto de Interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.