INTRODUCCIÓN

Los ARM han mostrado su beneficio en múltiples escenarios clínicos gracias a su efecto anti-mineralocorticoide, anti androgénico y anti esteroidogénico⁽¹⁾; este efecto a nivel cardiovascular se ha comprobado en patologías como la hipertensión arterial (HTA), la insuficiencia cardiaca (IC) y el infarto de miocardio ^(2–5); y en la IC, los ARM demostraron, además, mejorar la supervivencia y reducir el riesgo de hospitalizaciones ⁽⁶⁾. Actualmente se plantea en múltiples trabajos de investigación que el uso de los ARM tendría un beneficio en la prevención del desarrollo de la FA y de sus complicaciones. ^(2,7)

La FA es una taquiarritmia supraventricular con una activación eléctrica auricular descoordinada ⁽⁸⁾ que a nivel mundial es la arritmia cardiaca sostenida más frecuente en adultos, con una prevalencia estimada del 2-4% ⁽⁹⁾ y se asocia a una morbimortalidad significativa; entre los factores de riesgo cardiovascular establecidos se encuentran la IC, enfermedad arterial coronaria, enfermedad valvular y cirugía cardiaca ⁽¹⁰⁾ y a menudo muchos de estos factores cardiovasculares coexisten con la FA y en muchos estudios encontró que ciertos fármacos de primera línea para la IC eran efectivos para prevenir episodios de FA en estos pacientes; es por ello la importancia de analizar el papel de los ARM en la prevención de FA.

El objetivo de esta revisión fue analizar los efectos del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) a nivel cardiovascular, determinar el efecto de los ARM y destacar la literatura que respalda su uso en pacientes con FA.

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA Y DAÑO CARDIOVASCULAR

El SRAA es un regulador de la volemia, el equilibrio hidroelectrolítico y la resistencia vascular sistémica que inicia con la liberación de renina a partir de las células granulares del aparato yuxtaglomerular renal que se encuentran principalmente en la arteriola aferente, la que se desencadena gracias a 3 estímulos: I) estimulación simpática de los receptores β1 del aparato yuxtaglomerular, II) reducción de sodio censado por la macula densa a nivel de túbulo contorneado distal y III) reducción de a presión de perfusión en el riñón detectada por los barorreceptores de las arteriolas aferentes ⁽¹⁾. La renina posteriormente actúa sobre el angiotensinógeno liberando angiotensina I, que luego se convierte en angiotensina II mediada por la enzima convertidora de angiotensina que en su mayor medida es producida por las células endoteliales de los pulmones; la angiotensina II estimula a dos receptores acoplados a proteínas G diferentes (RATI, RATII). La estimulación del RATII prevalece respecto al RATI, ello genera vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes, liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal, liberación de noradrenalina desde las terminaciones terminales presinápticas, reabsorción de sodio en el túbulo contorneado proximal y liberación de la hormona antidiurética desde el hipotálamo. ^(1,11,12)

La aldosterona es una hormona mineralocorticoide generada en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal por la aldosterona sintasa que convierte la desoxicorticosterona en aldosterona, su liberación esta mediada por la acción del SRAA. La aldosterona actúa a nivel renal, más específicamente sobre las células principales de los tubos colectores, aumentando la concentración de canales epiteliales de sodio y estimulando la bomba Na+/K+ ATPasa en el polo basolateral de la célula, generando consecuentemente un aumento en la reabsorción de sodio, excreción de potasio y un aumento del volumen circulante efectivo. ^(1,13)

Aldosterona y daño cardiovascular

La aldosterona genera lesión a nivel de los vasos sanguíneos mediante disfunción endotelial y rigidez arterial, un proceso concatenado en múltiples procesos como se objetiva en la figura 1; y a nivel cardiaco la aldosterona puede generar daño mediante la fibrosis auricular, la remodelación de los canales iónicos, la respuesta inflamatoria y la generación de especies reactivas de oxígeno ⁽¹⁾ (figura 2).

Figura 1. Aldosterona y daño a nivel de vasos sanguíneos. La aldosterona promueve el daño a nivel de los vasos sanguíneos a partir de generar rigidez arterial y disfunción endotelial. En la figura se objetivan los distintos pasos moleculares que generan tal daño. ATR1, receptor de angiotensinógeno I, COX, Ciclooxigenasa; EGFR, factor de crecimiento epidérmico; ENaC, canal de sodio epitelial; eNOS: sintasa endotelial de oxido nítrico; G6PD, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; NGAL, Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; Ser1177, desfosforilación de eNOS; VE, vesículas extracelulares; VEGFR1, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular tipo 1.

Figura 2. Aldosterona y daño cardiaco. La aldosterona promueve daño cardiaco mediante una serie de actividades concatenadas que conllevan al desarrollo de infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular.

Aldosterona y fibrilación auricular

La aldosterona aumenta el influjo de Ca⁺⁺ en los cardiomiocitos gracias a la activación del canal de Ca⁺⁺ tipo L, tipo T y al receptor de rianodina. El canal de Ca⁺⁺ tipo L activa el receptor de rianodina en el retículo sarcoplásmico induciendo la liberación de calcio al espacio citosólico, a ello se suma el aumento de la actividad del receptor de rianodina mediante la activación del receptor mineralocorticoide, por tal motivo se genera una sobrecarga de Ca⁺⁺ a nivel de los cardiomiocitos y esto genera la aparición de posdespolarizaciones que a su vez aumentan el calcio intracelular, la expresión de receptor de mineralocorticoide (RM) y la capacidad de respuesta de la aldosterona en los cardiomiocitos auriculares; todo ello conlleva a una retroalimentación positiva que favorece el desarrollo de fibrilación auricular. ^(14–18)

A ello se suma que el influjo de calcio potencia vías profibróticas, así como el depósito de colágeno a nivel del tejido auricular con la consecuente generación de remodelación y dilatación auricular y como tal, la generación de mecanismos de reentrada para el mantenimiento de la fibrilación auricular. ^(14,15,19)

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES

Los ARM constituyen un grupo de medicamentos que inhiben el efecto de la aldosterona en su receptor mineralocorticoide ^(1,20), mediante la unión al RM y posterior inhibición competitiva. Estos se clasifican según su especificidad a partir de su clase química y naturaleza esteroide, así tenemos ARM no específicos de naturaleza esteroide y ARM específicos de naturaleza no esteroide. ⁽²¹⁾

Antagonistas no específicos del receptor de mineralocorticoide (ANERM)

Los ARM no específicos surgieron a partir del descubrimiento de la espirolactona (esteroide con función γ-lactona o una función γ-hidroxiácido en C-17) en Searle en busca de "agentes cardiorreguladores específicamente para el tratamiento de arritmias cardíacas" hasta culminar con la creación la espironolactona, lanzándose al mercado en 1960 como diurético para el tratamiento de afecciones edematosas, aldosteronismo primario e hipertensión esencial. ⁽²¹⁾

Entre los ANERM se encuentran la espironolactona y la drospirenona, los cuales presentan una utilidad amplia por sus efectos reguladores metabólicos amplios ya que presentan efectos anti-mineralocorticoides, antiandrógenos moderados y anti esteroidogénesis débiles; y por estos mecanismos metabólicos amplios presentan efectos secundarios como ginecomastia, sensibilidad en los senos y feminización. ^(1,21)

Antagonistas específicos del receptor de mineralocorticoide (AERM)

Dado el perfil de efectos secundarios de los ANERM, varias compañías farmacéuticas iniciaron investigaciones con el objetivo final de identificar nuevos ARM no esteroides con nuevas propiedades fisicoquímicas y al mismo tiempo proporcionar los mismos beneficios anti-mineralocorticoides. Los AERM incluyen la eplerenona, canrenona, merendona y finerenona. ^(1,21)

PAPEL DE LOS ARM EN LA FIBRILACION AURICULAR, EVIDENCIA ACTUAL

Factores de riesgo de fibrilación auricular como HTA, IC, diabetes y enfermedad renal crónica generan remodelación anatómica y funcional a nivel cardiaco que plausiblemente condicionaría a generar fibrilación auricular; en teoría el tratamiento de estos factores de riesgo tendría que suprimir y retardar la progresión de la fibrilación auricular; esto actuaría como una clase de fármacos que en la guía de la Sociedad Europea de Cardiología (guía ESC) se plantea como fármacos antiarrítmicos no convencionales ⁽⁸⁾. Tanto en la guía de la ESC ⁽⁸⁾ y del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA por sus siglas en inglés) ⁽¹⁰⁾ enfatizan el control de factores de riesgo para un adecuado manejo de la FA y citan al estudio RACE 3 ⁽²²⁾ en el cual se plantea que la terapia dirigida contra afecciones subyacentes mejoraría el mantenimiento del ritmo sinusal en pacientes con FA persistente; en dicho estudio se observó que al año de implementación de la terapia dirigida con cuatro fármacos (i) antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM), (ii) estatinas, (iii) inhibidores o bloqueadores de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina y (iv) tratamiento de rehabilitación cardiaca, el ritmo sinusal estuvo presente en el 75% del grupo de intervención respecto al 63% del grupo control (OR: 1,765; IC con límite inferior del 95% de 1,021; p=0,042); a ello se suma que en el grupo de intervención hubo un contraste en el uso de ARM y estatinas frente al grupo control (85% frente a 4%, p <0,001) y (93% frente a 48%; p <0,001) respectivamente.

Sin embargo, en su actualización de 2022, con un seguimiento a 5 años se encontró que el ritmo sinusal estuvo presente en 46% de pacientes del grupo de tratamiento objetivo frente al 39% de pacientes del grupo convencional (OR 1,297; IC con límite inferior del 95% de 0,756; p=0,346) y la mortalidad cardiovascular fue 19% de pacientes del grupo objetivo frente al 14% de pacientes del grupo convencional, (p=0,353). Esto implica que la terapia dirigida al mantenimiento del ritmo sinusal no pudo preservarse a los 5 años de seguimiento, pero claro, este ensayo presenta varias limitaciones como el número pequeño de muestra, aparte que fue un estudio de diseño abierto sin el uso de placebo y quizá ello haya podido haber mitigado cualquier posible diferencia de resultados ⁽²³⁾. Con ello se presenta un argumento válido a favor del uso de los ARM en pacientes con FA, contando ahora los ARM con una ventaja a diferencia de otros fármacos cuando se evaluó su eficacia para prevenir eventos de FA en pacientes con otras comorbilidades. Por ejemplo, se evaluó la eficacia de los beta bloqueadores en pacientes con FA e IC coexistente y se encontró que el tratamiento con beta bloqueadores no produjo una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas respecto a pacientes con ritmo sinusal (HR 0,97; IC 95%: 0,83-1,14; p=0,73) ⁽²⁴⁾, hallazgos similares se encontraron en otro metaanálisis (OR: 0,86; IC 95%: 0,66-1,13; p=0,28) ⁽²⁵⁾; respecto a la terapia con resincronización cardiaca, se objetivo que en pacientes con FA permanente obtienen un beneficio mínimo ⁽²⁶⁾; y por último se evidenció que valsartán no redujo la recurrencia de fibrilación auricular respecto al placebo (HRa 0,97; IC: 0,83-1,14; p=0,34). ⁽²⁷⁾

Por todo lo precedente surgieron estudios para evaluar la eficacia de los ARM en pacientes con FA e IC y nació estudios como el EMPHASIS-HF ⁽²⁸⁾ cuyo objetivo fue evaluar la incidencia de FA en pacientes con IC en clase funcional II de la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association) y con fracción de eyección ≤35%, y se objetivó que la eplerenona redujo significativamente la FA de nueva aparición (HR: 0,58; IC: 0,35-0,96; p=0.034); a ello le siguió el estudio TOPCAT ⁽²⁹⁾ donde se evaluaron los resultados y la respuesta al tratamiento con espironolactona en pacientes con FA e IC con fracción de eyección preservada, encontrándose que el uso de espironolactona se asoció con mayor riesgo de mortalidad cardiovascular, paro cardíaco abortado u hospitalización por IC (HR: 2,32; IC: 1,59-3,40; p<0,0001).

Al obtener resultados contradictorios en ambos estudios surgieron varios metaanálisis como se observa en la (tabla 1) para abordar el tema y fue así que en la mayoría de ellos ^(2,30–33), excepto en uno ⁽³⁴⁾, se encontró que los ARM son efectivos en la reducción de riesgo de FA. En el último metaanálisis publicado por Oraii et al. ⁽²⁾ se menciona que es uno de los primeros estudios en evaluar si la eficacia de los ARM para reducir los resultados cardiovasculares se ve modificada por el estado de FA, y se encontró que la terapia con ARM en pacientes con insuficiencia cardíaca reduce el riesgo de resultados cardiovasculares adversos importantes en pacientes con FA concomitante en un grado similar al de aquellos sin FA asociado a la reducción de riesgo de eventos de FA de 8% frente a 5,0%; (RR 0,76: IC 95%: 0,67–0,87) en comparación con placebo/atención habitual, lo que nos lleva al planteamiento actual por las guías de práctica clínica ESC ⁽⁸⁾ y ACC/AHA ⁽¹⁰⁾, que los ARM en pacientes con FA deben tener otras comorbilidades para calificar para este tratamiento. Sin embargo, también hay metaanálisis que demuestran que el efecto de los ARM sobre la FA fue significativamente diferente en pacientes sin comorbilidades como la IC (RR 0,74; IC 95%: 0,65 a 0,84; p<0,00001, I2 = 0%), donde se encuentra un efecto protector significativo; y es por ello la necesidad de más estudios que puedan evaluar el efecto antiarrítmico per se de los ARM.

CONCLUSIONES

Los ARM tiene múltiples beneficios clínicos, entre los que destaca la reducción de la incidencia de la fibrilación auricular, es por ello por lo que el uso de los ARM es una terapia prometedora con evidencia científica que respalda su beneficio en pacientes con ciertas comorbilidades y como tal es importante considerarla en futuros ensayos clínicos para objetivar el beneficio clínico per se cono nuevo fármaco antiarrítmico para el tratamiento de la FA.

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Notas

Notas de autor

Correspondencia: Julio Aroom Onton Condorhuaman, e-mail: julioaroom1@gmail.com

Información adicional

redalyc-journal-id: 3380

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