El ácido gamma-aminobutírico (γ-aminobutírico, o GABA, por sus siglas en inglés) es un aminoácido no proteico que se encuentra en altas concentraciones en el sistema nervioso central de los mamíferos; su función principal es actuar como un neurotransmisor inhibidor (Diana et al., 2014). Se ha demostrado que el consumo de GABA presenta beneficios a la salud asociados a sus efectos antihipertensivo, tranquilizante y/o antidepresivo, entre otros (Pehrson y Sanchez, 2015). Así como diversos compuestos bioactivos, el GABA puede ser producido naturalmente por diversas bacterias ácido lácticas (BAL) durante la fermentación (Selhub et al., 2014).

Las BAL han sido utilizadas ampliamente para la fabricación y conservación de alimentos, y debido a que algunas cepas han demostrado no representar riesgos para su consumo, tienen el reconocimiento de “generalmente reconocidos como seguras” (GRAS, por las siglas en inglés). Este reconocimiento, se otorga por cumplir con la normativa de seguridad para su consumo establecida por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los EEUU (Wessels et al., 2004). Además, como forman parte de la microbiota natural de dichos alimentos, su uso permite la producción de lácteos fermentados, que han sido reconocidos como alimentos funcionales por antonomasia (Li y Cao, 2010).

Los alimentos funcionales, además de ser sensorialmente atractivos, naturales, sin aditivos y nutritivos, deben cumplir con la característica de prevenir o contrarrestar el desarrollo de ciertas enfermedades (Nguyen et al., 2016). Actualmente, debido al aumento de la población en edad avanzada y a las complicaciones derivadas del estrés asociado al acelerado estilo de vida, el consumidor exige el desarrollo de nuevos productos, cuyo consumo represente algún beneficio adicional a la nutrición (Bleiel, 2010), como lo pueden ser los alimentos con GABA producido por BAL.

Síntesis de GABA en el Cerebro

El GABA, un aminoácido no proteico de cuatro carbonos, es el neurotransmisor más representativo del sistema nervioso central (SNC) de mamíferos, que participa en un 25 a 40% de las sinapsis presentes (Li y Xu, 2008). La acción de este neurotransmisor en el sistema nervioso garantiza un equilibrio entre la excitación e inhibición neuronal, que es fundamental para las adecuadas funciones del organismo (Cortes-Romero et al., 2011).

La síntesis de GABA en el cerebro de mamíferos se lleva a cabo por la conversión de ácido glutámico a GABA, mediante la acción de la ácido glutámico descarboxilasa (GAD, por sus siglas en inglés), que es a su vez dependiente del cofactor piridoxal 5’-fosfato (vitamina B₆). La enzima GAD se puede presentarse en dos isoformas, GAD65 y GAD67, que pueden participar en diferentes procesos. GAD65 se concentra específicamente en las terminales nerviosas para la síntesis de GABA con el propósito de neurotransmisión (Buddhala et al., 2009).

Cuando las neuronas gabaérgicas son activadas producen y/o secretan GABA (Figura 1). El GABA generado se almacena y transporta por proteínas vesiculares sinápticas conocidas como transportadores de aminoácido inhibitorio vesicular y es liberado desde la terminal nerviosa hacia hendiduras sinápticas por una serie de proteínas transportadoras (GAT-1, GAT-2, GAT-3, GAT-4) que utilizan gradientes de Cl^- y Na⁺. El GABA liberado se une a receptores de GABA (GABA_A, GABA_B y GABA_C) en la membrana de la neurona postsináptica, actuando así como neurotransmisor (Juge et al., 2009). Finalmente, el GABA que no se une a los receptores es degradado por la acción de la glutamato transaminasa a semialdehído succínico, el cual puede ser regenerado a ácido glutámico y volver a ser utilizado por la neurona presináptica (Li y Xu, 2008).

Figura 1
Síntesis de GABA neuronal (Adaptado de Jin et al., 2013)

Función Fisiológica del GABA en el Organismo

El GABA es una molécula bioactiva muy importante debido a sus múltiples funciones fisiológicas, tanto en animales como en humanos. Este compuesto se encuentra en altas concentraciones en el cerebro y actúa como un potente neurotransmisor inhibitorio (Ito et al., 2007). Al GABA se le han atribuido una amplia gama de actividades biológicas o efectos benéficos hacia el organismo; entre ellas, mejorar la respuesta del sistema inmunológico, fortalecer la memoria, ser un potente supresor tumoral; y entre los más estudiados y comprobados científicamente en humanos está su efecto hipotensor, tranquilizante y diurético (Tabla I). Todos estos beneficios dan lugar a una fuerte demanda de la producción de alimentos enriquecidos con GABA (Wu y Shah, 2017).

TABLA I

FUNCIONES FISIOLÓGICAS DEL GABA

Fuentes Endógenas de GABA

El GABA es producido por algunos microorganismos como hongos y levaduras; asimismo, se puede encontrar de forma natural en diversas frutas y hortalizas (papas, brócoli, espinacas, tomates, manzana, cítricos), cereales (arroz, trigo), leguminosas, hojas de té, entre otras (Coda et al., 2010; Lin et al., 2012; Takayama y Ezura, 2015). Además, también se puede encontrar en alimentos fermentados como salsas de soya (Yamakoshi et al., 2007), leches fermentadas (Li et al., 2008) y quesos (Franciosi et al., 2015). Adicionalmente, existen alimentos enriquecidos con GABA, o en su defecto adicionados con ácido glutámico como sustrato para incrementar el contenido de GABA, como alternativas para mejorar las propiedades funcionales de los productos (Seo et al., 2013). En particular, los alimentos fermentados representan una buena oportunidad debido a la utilización de microorganismos fermentadores, como son las BAL, capaces de producir GABA a partir de una matriz alimentaria.

Producción de GABA por las BAL

Debido a los beneficios que tiene el consumo de GABA, es importante el desarrollo tecnológico de alimentos que permita incrementar los niveles de este compuesto, ya sea de forma natural o con el desarrollo de métodos que ayuden a incrementar su concentración en los alimentos (Eamarjharn et al., 2016). Por ello, las estrategias para producir GABA o incrementar su concentración se enfocan en aplicar procesos que incluyan matrices alimentarias ricas en ácido glutámico y que tengan presente la vitamina B₆ en su composición (Diana et al., 2014).

La adición de GABA como ingrediente en la elaboración de alimentos es una práctica que resulta más costosa en comparación con generarla biotecnológicamente con microorganismos como las BAL. Por ello, el empleo de estas bacterias ha cobrado importancia (Park y Oh, 2007), habiéndose reportado un amplio rango de concentraciones de GABA producidas por BAL a partir de diferentes matrices alimentarias (Dhakal et al., 2012). Por ejemplo, Siragusa et al. (2007) reportaron que especies de Lactobacillus (Lb. brevis PM17, Lb. plantarum C48, Lb. paracasei PF6, Lb. delbrueckii subsp. bulgaricus PRI) y Lactococcus (Lc. lactis PU1), aisladas de diferentes tipos de quesos, produjeron concentraciones de entre 15 y 63mg·kg^-1 en diversos medios de cultivo, lo cual evidencia que los quesos pueden ser una fuente de aislamiento importante de BAL productoras de GABA.

Por otro lado, son escasos los reportes de la producción de GABA por BAL en la literatura consultada (Tabla II). Hasta el momento se ha encontrado que Lactobacillus es el género mayormente reportado por su capacidad de producir GABA en diferentes matrices alimentarias, y en varios de los casos, con una alta concentración. Por ejemplo, Park y Oh (2005) realizaron un estudio en el que encontraron que una cepa de Lb. brevis OPY-1, aislada de kimchi (vegetales fermentados), produjo 0,825g·l^-1 en yogur. A su vez, el grupo de Li et al. (2010a) reportó que la especie Lb. brevis NCL912, aislada de Pao cai (calabazas encurtidas), produjo 35,66g·l^-1 en medio de cultivo con ácido glutámico añadido.

TABLA II

CEPAS DE BAL PRODUCTORAS DE GABA EN ALIMENTOS

* Valores originales fueron convertidos a mg·kg^-1.

Estudios recientes reportaron la producción de un 1g·l^-1 de GABA en masa madre por la especie Lb. brevis CECT 8183, aislada de un queso curado artesanal español (Diana et al., 2014b). Lb. brevis CGMCC1306, aislada de leche fresca, produjo 76,36g·l^-1 de GABA en leche adicionada con ácido glutámico, la cual representa una de las concentraciones más elevadas encontradas (Huang et al., 2007). No obstante, también se sabe que no todas las cepas de BAL son capaces de producir este compuesto, tal y como lo reporta Nomura et al. (2000), donde una cepa de Lc. lactis subsp. cremoris, fue analizada para verificar si es capaz de producir GABA y llegaron a la conclusión de que la actividad enzimática de dicha cepa no es la adecuada para la producción del compuesto.

Mecanismo de Producción de GABA por las BAL

La biosíntesis de GABA por parte de las BAL se da estrictamente para protegerlas contra el estrés inducido por un descenso del pH (Komatsuzaki et al., 2008). El GABA es liberado como producto de reacción desde el interior de la célula a través de un transportador glutamato-GABA, lo que genera un aumento del pH del citoplasma debido a la eliminación de iones hidrógeno (Le Vo et al., 2012) (Figura 2). Por otro lado, se sabe que las BAL son ácido tolerantes, por lo que pueden crecer tanto a valores de pH bajos como altos, pero la mayoría crece en un rango de 4 a 4,5 que les permite desarrollarse naturalmente en medios ácidos donde otras bacterias no lograrían sobrevivir (Karahan et al., 2010).

Figura 2
Mecanismo de síntesis de GABA por las BAL (Adaptado de Cotter y Hill, 2003).

Además, el hecho que algunas especies de bacterias cuenten con la presencia de la enzima GAD en sus células, las hace presentar un alto potencial para la producción de GABA (Li y Cao, 2010). Es importante considerar que la enzima GAD puede o no manifestarse, por lo que la actividad dependerá en gran medida del género, especie o cepa con la que se cuente. Por lo tanto, la capacidad para producir GABA es cepa-dependiente y proporcional al contenido de ácido glutámico presente en la matriz alimentaria.

Las BAL y su Papel en la Producción de GABA

De forma general, el procedimiento fundamental para mejorar la producción de GABA se centra en la optimización de los requerimientos básicos de los microorganismos fermentativos (Villegas et al., 2016). Las BAL pueden verse influenciadas por diversos factores que afectan los niveles de producción de GABA y algunos de ellos están estrechamente relacionados a sus condiciones óptimas de crecimiento, así como de la concentración de sustrato y cofactor necesarios para su producción (Gardner-Fortier et al., 2013).

Es importante considerar que las condiciones óptimas varían entre los diferentes microorganismos, inclusive las propiedades y actividad de la enzima GAD. Aunado a ello, es necesario mencionar que la producción de GABA, durante la fermentación, se puede ver afectada por la presencia de enzimas degradadoras del compuesto, como la GABA transaminasa que cataliza la conversión reversible de GABA a semialdehído succínico (Dhakal et al., 2012).

Efecto del pH. La producción de GABA por medio de las BAL se ve influenciada por el pH del alimento, el cual cambia durante la fermentación como sucede en diferentes productos lácteos, siendo esta característica cepa-dependiente (Yang et al., 2008). Li et al. (2010), evaluaron el efecto de diferentes niveles de pH en la producción de biomasa y GABA utilizando la cepa de Lb. brevis NCL912 y observaron que a un valor de pH menor a 3,0 la cepa no mostraba crecimiento. El rendimiento mayor de GABA lo obtuvieron a pH 5,0 siendo este valor el óptimo para la cepa de estudio.

El control del pH durante la fermentación para la producción de GABA, está en función del pH óptimo de la enzima GAD; cuando ésta se encuentra activa al 100% se da una mayor producción de GABA, sin afectar el crecimiento de la cepa productora. Komatsuzaki et al. (2005) emplearon la cepa de Lb. paracasei NFRI 7415 y evaluaron la actividad de esta enzima a diferentes valores de pH para la producción de GABA; reportaron que el pH óptimo de la enzima fue de 5,0 (100% de su actividad enzimática), disminuyendo un 48% de la actividad enzimática a pH 4,0 y 85% cuando analizaron a pH de 6,0.

Gardner-Fortier et al. (2013) estimaron la producción de GABA en leche inoculada con cepas de Lc. lactis subsp. cremoris y Lc. lactis subsp. lactis, con dos concentraciones de ácido glutámico (1,0 y 3,0mg·g^-1) y tres niveles de pH (4,8; 5,1 y 5,4). Posteriormente, la leche fue empleada para la elaboración de queso. La concentración de GABA en los quesos fue significativamente diferente entre los valores de pH y contenido de ácido glutámico. A pH 4,8 se reportaron valores de GABA de 0,4mg·g^-1 para la cepa ajustada a 1,0mg·g^-1 de ácido glutámico, y 0,8mg·g^-1 de GABA para la cepa ajustada a 3,0mg·g^-1 de ácido glutámico. Los valores de GABA no fueron superiores a 0,1mg·g^-1 para los valores de pH 5,1 y 5,4 a las mismas concentraciones de ácido glutámico.

Efecto de las condiciones de crecimiento de la cepa. La temperatura, el tiempo de incubación y la ausencia o presencia de oxígeno para tener una mayor producción de GABA, se encuentran relacionadas directamente con las condiciones óptimas de crecimiento de la cepa de estudio, así como de las propiedades de la enzima GAD (Kim et al., 2009).

Cada una de las cepas presenta una temperatura óptima de crecimiento, pudiendo haber una mayor producción de GABA cuando esté en su máximo desarrollo. En un estudio (Tajabadi et al., 2015) se evaluó la capacidad de la cepa Lb. plantarum Taj-Apis362 para producir GABA en un rango de 30 a 45ºC y se observó un aumento de la concentración de este compuesto de los 30 a 37ºC. Posteriormente, se dio una disminución cuando se elevó la temperatura sobre 37ºC; cuando se alcanzaron los 45ºC la cepa, aunque aún presentó crecimiento, resultó con muy baja producción de GABA.

En otra investigación (Komatsuzaki et al., 2005) se evaluó la producción de GABA por Lb. paracasei NFRI 7415 a diferentes temperaturas y a 37ºC se dio la óptima producción, reduciéndose drásticamente cuando se elevó la temperatura. Por otro lado, en un experimento donde fermentaron jugo de zarzamora negra con Lb. brevis GABA100 se reportó la mayor concentración de GABA a 30ºC, en comparación con 25 y 37ºC (Kim et al., 2009). Asimismo, Yang et al. (2008) analizaron la temperatura óptima de producción de GABA empleando la cepa Streptococcus salivarius subsp. thermophilus Y2, basándose en el porcentaje de actividad de la enzima GAD a un amplio rango de temperatura y encontraron que la temperatura óptima fue de 40ºC; sin embargo, emplearon 37ºC puesto que permitía el mayor crecimiento de la cepa utilizada.

Al igual que la temperatura, el tiempo de fermentación para una óptima producción de GABA puede ser variado y dependerá de la cepa de estudio y de sus necesidades fisiológicas. Así mismo, también depende del tipo de matriz alimentaria, pudiendo haber una reducción del crecimiento de las cepas por la acción de metabolitos liberados durante la fermentación. Por ejemplo, el grupo de Di Cagno et al. (2010) analizó mosto de uva utilizando la cepa Lb. plantarum DSM19463, mostrando una producción de 4,83mM de GABA a las 72h de fermentación, siendo éste el tiempo óptimo para la producción del compuesto. Sin embargo, los tiempos de fermentación pueden ser menores, como lo indican Siragusa et al. (2007), quienes evaluaron la producción de GABA durante 24h utilizando las cepas de Lb. paracasei PF6, Lb. delbrueckii subsp. bulgaricus PR1 y Lb. plantarum C48, presentando 20, 9 y 6mg·Kg^-1 de GABA, respectivamente.

Lo anterior evidencia que la producción de GABA depende del tiempo de crecimiento de las cepas en el medio de cultivo o matriz alimentaria. Otro aspecto importante para la inducción de la actividad de la enzima GAD y producción de GABA es que algunas cepas necesitan un rango de concentración de oxígeno durante la fermentación, encontrando una mayor producción de GABA en condiciones anaerobias para cepas de crecimiento preferente en medio anaeróbico (Lacroix et al., 2013).

Efecto de la concentración de sustrato. El ácido glutámico es un precursor de GABA; por lo tanto, el aumentar el contenido de ácido glutámico conduce a una elevación de la producción de GABA. No obstante, puede haber un límite máximo de sustrato necesario para una mayor producción (Zareian et al., 2013). Se ha reportado que la concentración de GABA producido por Lb. paracasei NFRI 7415 aumentó en relación al contenido de ácido glutámico; sin embargo, al llegar a una concentración superior a 500mM de ácido glutámico, el crecimiento celular de la cepa se redujo y consecutivamente disminuyó la producción de GABA, siendo 500mM, la concentración de ácido glutámico que resultó en una mayor producción (Komatsuzaki et al., 2005).

Una desventaja de la adición de ácido glutámico como sustrato es el alto costo implicado para la producción de GABA, por lo que se buscan alternativas al utilizar sustratos ricos en ácido glutámico y que puedan ser aprovechados por las BAL, como son los productos lácteos. Franciosi et al. (2015) evaluaron el potencial de diversas cepas de BAL para producir GABA en quesos artesanales madurados de los Alpes Italianos. En dicho trabajo, reportaron que la mayoría de las cepas productoras de GABA eran Lb. paracasei, Lc. lactis, Lb. plantarum, Lb. rhamnosus, Pediococcus pentosaceus y Streptococcus thermophilus, siendo este último el que presentó mayor producción de GABA (80mg·kg^-1), reafirmando la importancia que tienen las BAL en la utilización diferentes sustratos lácteos para la producción de GABA (Tabla II).

GABA y Lácteos Fermentados Utilizando BAL

Diversas investigaciones demuestran la producción de GABA por BAL, principalmente Lactobacillus, Lactococcus y Streptococcus, en lácteos fermentados como el yogur y leche fermentada (Hagi et al., 2011; Nejati et al., 2013; Quílez y Diana, 2017). Sin embargo, la tendencia en los estudios se ha enfocado a la estandarización y optimización de los procesos fermentativos, con el objetivo de incrementar la concentración de GABA en los productos derivados. Como resultado, se ha sugerido incrementar la producción de dicho compuesto mediante la aplicación de cultivos mixtos que mejoren la eficiencia de las BAL para la bio-conversión de ácido glutámico a GABA (Wu et al., 2015). En ese particular, Seo et al. (2013) encontraron que el cultivo mixto de Lactobacillus brevis 877G y Lactobacillus sakei 795, presentó una producción significativamente mayor de GABA en leche fermentada que la que se encontró cuando las cepas fueron empleadas individualmente. En otra vertiente, hay reportes que muestran que la inmovilización de células de BAL mediante la utilización de hidrogeles maximiza la producción de GABA, logrando la bio-conversión del ácido glutámico hasta en un 98% (Hsueh et al., 2017).

Cabe destacar que los estudios en donde se evalúa el efecto del consumo de lácteos fermentados con GABA (estudios in vivo) son escasos. La mayoría de los trabajos publicados están enfocados principalmente en el efecto antihipertensivo de leches fermentadas en estudios in vivo con animales y estudios clínicos con humanos (Liu et al., 2011). Como ejemplo de ello, Hayakawa et al. (2004) administraron GABA y leches fermentadas enriquecidas con GABA a ratas espontáneamente hipertensas, encontrando que dosis bajas de este metabolito tuvieron un efecto hipotensor. Por otro lado, Inoue et al. (2003) evaluaron el consumo de leche fermentada enriquecida con GABA durante 12 semanas en humanos con hipertensión moderada, observándose una disminución de 17,4 y 7,2mm Hg de presión arterial sistólica y diastólica, respectivamente.

Se ha reportado que las cepas de BAL productoras de GABA presentes en algunos productos fermentados pueden tener un efecto sobre la reducción del estrés, depresión y ansiedad en estudios con ratas. Este efecto pudiera ser de forma indirecta, al interactuar el GABA con los receptores del sistema nervioso entérico que se encuentran en el tracto gastrointestinal (Bravo et al., 2011). Por otro lado, en un estudio con ratas diabéticas se encontró que el consumo de yogur con alto contenido de GABA, elaborado con la cepa Streptococcus salivarius subsp. thermophiles fmb5, es eficaz para coadyuvar contra la diabetes tipo 1 e incluso retrasar su progresión (Chen et al., 2016).

Tomando en cuenta lo hasta aquí reportado y fundamentado en base a la literatura disponible, al respecto de los beneficios atribuibles al GABA y la gran diversidad de BAL potencialmente productoras de este compuesto, se puede afirmar que aún hace falta mucha investigación por realizar, tanto en estudios in vitro como in vivo, que ponga en evidencia el potencial de las BAL para el desarrollo de alimentos funcionales. En este contexto, los productos lácteos como los quesos y leches fermentadas, podrían perfilarse como los alimentos funcionales con mayor potencial benéfico atribuible al GABA, como compuesto bioactivo producido por las BAL.

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Notas de autor

Autor de correspondencia: Aarón Fernando González-Córdova. Dirección: Coordinación de Tecnología de Alimentos de Origen Animal, CIAD. Carretera a La Victoria Km 0.6; Apartado 1735 Hermosillo Sonora, México. C.P. 83304. e-mail: aaronglz@ciad.mx

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