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Igor Iuco Castro-Silva
Universidade Federal do Ceará, Brasil
Jacques Antonio Cavalcante Maciel
Universidade Federal do Ceará, Brasil
Resumo: A pandemia de covid-19 desafia instituições de pesquisa pela urgência de responder à morbimortalidade provocada pelo vírus. O objetivo deste estudo foi traçar panorama das pesquisas com humanos sobre essa doença no primeiro trimestre de 2020 no Brasil. Dados oficiais de saúde da população e de protocolos de pesquisa sobre a covid-19, distribuídos por estados brasileiros, subsidiaram a análise temporal. Houve crescimento exponencial da incidência do vírus, principalmente nas regiões Norte e Nordeste, apesar da difusão discreta, lenta e assimétrica das pesquisas, concentradas no Sudeste. Os poucos ensaios clínicos entraram na Fase II. A distribuição geográfica de comitês de ética em pesquisa, instituições de ensino superior, investimentos em ciência e tecnologia e unidades assistenciais básicas e hospitalares gera vulnerabilidades estaduais para enfrentar a doença. Acompanhamento longitudinal atento deve ser realizado diante das iniquidades regionais, em defesa dos preceitos bioéticos e da vida humana.
Palavras-chave: Coronavírus, Vírus da Sars, Bioética, Experimentação humana, Ensaio clínico.
Pesquisa
Panorama de pesquisas com seres humanos sobre covid-19 no Brasil
Igor Iuco Castro-Silva
Jacques Antonio Cavalcante Maciel
Recepção: 13 Junho 2020
Revised document received: 24 Setembro 2020
Aprovação: 01 Outubro 2020
Com a doença causada pelo novo coronavírus (covid-19), o mundo moderno enfrenta crise de saúde pública e civilizatória não vista desde a gripe espanhola de 1918, com desafiadora demanda por parte dos contaminados, mesmo com os esforços de governos e instituições de pesquisa 1. O cenário geopolítico global no contexto pandêmico acirra desigualdades econômicas e sociais, assim como a divergência entre países e a Organização Mundial da Saúde (OMS) 2,3. A notória cobrança presidencial dos Estados Unidos, no início da pandemia, pela vacina contra a covid-19 em curto tempo mostra o descrédito nas etapas da ciência, que requer diversas fases e estudos pré-clínicos e clínicos 4. O contágio acelerado, a alta morbimortalidade e a ausência de tratamento farmacológico tornaram o distanciamento social e a biossegurança as únicas armas eficazes contra a covid-19 até o momento 5.
Após três meses, a pressão política no Brasil se agravou, com discursos dicotômicos sobre o impacto da covid-19, descaso com a alta taxa de letalidade da doença 6,7 ou subtração de dados epidemiológicos de sites oficiais 8. A manifestação pública de repúdio da Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência, da Academia Brasileira de Ciências e de mais 70 entidades 9 e as ações de secretarias estaduais de saúde buscaram manter a publicação íntegra dos dados em sites paralelos e a confiabilidade para tomadas de decisão 8. É importante desenvolver base de evidências que possibilite melhores padrões de atendimento, novas intervenções e que oriente a gestão da saúde coletiva 10.
Em 2016, a OMS publicou o Guidance for managing ethical issues in infectious disease outbreaks11 para garantir a validade científica dos direitos e a segurança de participantes em estudos conduzidos durante surtos. A diretriz ressaltava a obrigação moral de realizar pesquisas oportunas, respeitando princípios éticos básicos de estudos com seres humanos 12, dentre os quais se destacam autonomia, beneficência, não maleficência e justiça 13. Esse principialismo é essencial para pesquisas clínicas, e sua percepção deve ser parcimoniosa para evitar equívocos em condições extremas 14.
Os ensaios incluem processos de supervisão e podem ser realizados rapidamente, sem comprometer a segurança de pesquisas humanas, e os ensaios clínicos randomizados são considerados ideais para fundamentar a inferência causal, apesar de seus limites epistêmicos para abordar a saúde da população e analisar danos e benefícios diretos aos seus participantes 15.
No cenário de estudos sobre a covid-19, há múltiplas controvérsias éticas. O braço placebo das pesquisas abrange riscos físicos individuais, como dor adicional, sofrimento ou morte, e na randomização do braço de tratamento ativo o benefício é incerto, podendo ainda existir danos não reconhecidos 10. Dessa forma, decisões sobre a priorização do tratamento acentuam ainda mais as discussões na mídia e no debate público 16.
Com recursos limitados na pandemia, o benefício coletivo tem precedência sobre o individual, ainda que a solicitação de um paciente por atendimento deva ser respeitada, não se negando sua autonomia. A distribuição imparcial de cuidados críticos de suporte respiratório, como é o caso de ventiladores mecânicos, é regida por valores normalmente não considerados 17. A égide da justiça fica sob tensão, ao permitir que pacientes com covid-19 com melhores resultados sejam priorizados em detrimento de quantidade substancial de cuidados não urgentes, o que terá reflexo negativo em longo prazo 16.
Dessa forma, a pandemia desafia os sistemas de saúde com afluxo de pacientes críticos de magnitude sem precedentes. As medidas para minimizar a lacuna entre necessidades e recursos dependem da redução da transmissão viral e do aumento da capacidade de tratamento, o que pode ser viabilizado por estudos científicos pautados em requisitos éticos 18. Assim, este estudo objetivou traçar panorama inicial das pesquisas sobre a covid-19 realizadas com seres humanos durante o primeiro trimestre da pandemia e de potenciais fatores de inovação e assistência para enfrentar a doença no Brasil, discutidos à luz das normativas bioéticas vigentes.
Trata-se de estudo de abordagem quantitativa, com análise documental de dados do Ministério da Saúde 19–24, Ministério da Educação 25 e Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações 26 disponibilizados entre março e maio de 2020, durante o primeiro trimestre da pandemia de covid-19 no Brasil. Uma vez que são usados dados secundários oficiais e públicos, foram adotados os princípios bioéticos da Resolução do Conselho Nacional de Saúde (CNS) 510/2016 27.
Para dimensionar geograficamente o impacto da doença e dos estudos com seres humanos em andamento, a quantidade total de protocolos de pesquisa e a subcategoria de ensaios clínicos aprovados em cada estado e no Brasil foram associadas ao coeficiente de incidência de covid-19 obtido em distintos momentos. Os dados públicos mensais disponibilizados pelo Ministério da Saúde foram coletados a partir dos boletins epidemiológicos da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep), com base em três períodos: T1 (boletim 1, de 23 de março de 2020 ou 13ª semana epidemiológica) 19, T2 (boletim 10, de 24 de abril de 2020 ou 17ª semana epidemiológica) 20 e T3 (boletim 19, de 26 de maio de 2020 ou 22ª semana epidemiológica) 21.
Para determinar o coeficiente de incidência de covid-19 em cada estado e no país, o número de casos confirmados da doença 22 foi dividido pela população residente 23 e multiplicado pela base populacional de 100 mil habitantes. Adotou-se análise descritiva simples para a frequência absoluta do número de protocolos de pesquisa e de ensaios clínicos aprovados em cada estado e no Brasil 19–21.
Os ensaios clínicos registrados no T3 21 e detalhados na Plataforma Brasil 24 foram categorizados de acordo com título do protocolo, quantidade de centros participantes e número de voluntários em Fase I (fase inicial, com voluntários sadios, em dezenas), Fase II (estudo terapêutico piloto, com população-alvo, em centenas), Fase III (estudo terapêutico ampliado ou grandes estudos randomizados, multicêntricos, com centenas a milhares de participantes) ou Fase IV (estudo pós-registro, de farmacovigilância, com milhares a milhões de participantes). A frequência relativa das fases dos ensaios clínicos foi expressa em porcentagem na Figura 1.
Para relacionar este cenário à infraestrutura de combate ao vírus em cada estado e no país, foram formulados dois grupos de análise: Categoria 1, pesquisa e inovação; e Categoria 2, pesquisa e assistência. A primeira contabilizou a frequência absoluta de comitês de ética em pesquisa (CEP) registrados na Plataforma Brasil 24, de instituições de ensino superior ativas no cadastro eletrônico do Ministério da Educação 25 e do coeficiente de investimentos em ciência e tecnologia (C&T). Este indicador foi calculado pelo total de milhões de reais investidos em C&T, referente à soma de pesquisa, desenvolvimento, atividades científicas e técnicas correlatas no último ano consolidado pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações 26, dividido pela população residente 23 e multiplicado pela base populacional de 100 mil habitantes. A Categoria 2 registrou dados divulgados pelo Ministério da Saúde referentes à frequência absoluta de laboratórios de testagem públicos 22, equipes de saúde da família 23 e hospitais de referência públicos 22. Foi adotada análise descritiva simples para os dados absolutos.
A Tabela 1 mostra que o coeficiente de incidência de covid-19 cresceu exponencialmente durante o primeiro trimestre da pandemia em todo o Brasil, principalmente nas regiões Norte e Nordeste. Esse panorama foi acompanhado pelo discreto aumento no número de protocolos de pesquisa sobre a doença, e os ensaios clínicos aprovados corresponderam a pequena parcela do total no Brasil (18,4%), concentrando-se em São Paulo.
Segundo a Figura 1, dos 64 ensaios clínicos aprovados até maio de 2020, 69% encontravam-se na Fase II, não havendo pesquisas nacionais autorizadas em Fase IV. É importante destacar que houve suspensão total de um estudo em São Paulo e parcial de outro estudo no Amazonas, referente a um braço de maior dose, após aprovação dos protocolos.
A Tabela 2 apresenta informações sobre pesquisas com seres humanos relacionadas à inovação ou assistência. Equipes de saúde da família são fundamentais para o primeiro atendimento do paciente com suspeita da doença, e seu número supera o de outras unidades de diagnóstico ou tratamento especializado em todos os estados. Apesar disso, a região Norte apresentou menos equipes do que as demais. A região Sudeste, por sua vez, teve maior concentração de CEP, instituições de ensino superior e coeficiente de investimentos em C&T, sendo polo de inovação para enfrentar a covid-19.
As pesquisas com seres humanos no Brasil durante a pandemia são essenciais para gerar dados sobre a doença e devem primar pelos princípios éticos da Resolução CNS 466/2012 28. As demais normatizações vigentes no país estão em contínuo aprimoramento 29 e também podem contribuir nesse contexto. Podem ser citadas, por exemplo, a Resolução CNS 510/2016 27 para pesquisas em ciências humanas, a Resolução CNS 553/2017 30, que aborda direitos e deveres do usuário de saúde, e a Carta Circular CNS 166/2018 31, com condutas para relatos de casos. Além disso, a Resolução CNS 580/2018 32 discute pesquisas de interesse estratégico para o Sistema Único de Saúde (SUS), e a Resolução CNS 588/2018 33 apresenta a Política Nacional de Vigilância em Saúde.
As representações máximas da autonomia em pesquisas clínicas são o termo de consentimento livre e esclarecido e o termo de assentimento – documento análogo para menor de idade ou legalmente incapaz 28. Em tempos de isolamento social como estratégia maior de mitigação da covid-19 no território brasileiro 34, obter a assinatura física dos participantes torna-se mais difícil, mas mesmo pesquisas com coleta remota de dados devem atestar eletronicamente sua anuência ou justificar sua ausência, em caso de dados secundários 35,36.
A não maleficência se expressa na ideia de não expor indivíduos a tratamentos com efeitos nocivos. Aqui se reforça a cautela necessária para estudos clínicos e na Fase II, ainda escassos no Brasil, diferentemente de cenários com maior histórico de surtos, como a China, onde prevalecem pesquisas de intervenção 12. Não há até o momento agentes farmacológicos aprovados em todas as fases e isentos de riscos para o tratamento do vírus, mas já há relatos de efeitos adversos fatais em pacientes sob uso de drogas-teste 37–40. Mesmo assim, a hidroxicloroquina e a cloroquina foram liberadas pelo Ministério da Saúde brasileiro para pacientes em estado grave no país 41.
A controvérsia se estendeu ao âmbito científico internacional, já que estudo publicado na revista The Lancet42 concluiu equivocadamente que esses medicamentos eram eficazes. No entanto, os próprios editores 43 do periódico e 120 cientistas 44 de 26 países – em sua maioria asiáticos, europeus e africanos, alguns poucos da Oceania e das Américas, e nenhum do Brasil – se manifestaram contra os falsos resultados do artigo. Depois de 13 dias da publicação inicial, os próprios autores do estudo se retrataram 45, revelando ser este período de intenso debate acadêmico global sobre a confiabilidade e repercussão das pesquisas para a proteção de participantes.
O coeficiente de incidência apresentado no presente estudo refuta a corrente negacionista da covid-19 46, comprovando ser grave problema de saúde pública, e a pesquisa clínica tem importante papel para auxiliar direta ou indiretamente a população 28. Contudo, a falta de benefícios claros em protocolos de pesquisa sobre a doença pode criar conflitos quando os riscos são altos, como foi observado na China em propostas para uso de interferon alfa e medicina tradicional, ou quando o nível de biossegurança é inadequado 12.
As decisões prioritárias baseadas em ensaios clínicos devem ser confiadas a médicos e equipes experientes, que aplicarão todos os recursos disponíveis 2. Na pandemia, diante do alto risco de contágio, os direitos individuais do paciente internado com covid-19 de ter acompanhante ou de seu familiar acompanhar seu funeral ou permitir a necropsia são limitados, e isso deve ser entendido como condição de exceção 47. À medida que surgem novas pesquisas sobre a eficácia de medicamentos, equipamentos de proteção individual e de suporte, mudanças práticas podem ser justificadas em benefício dos enfermos 28,30,32,33.
Ressalta-se o tímido avanço de protocolos de pesquisa no Brasil e a importância de investimentos contínuos em C&T, já que a escassez de recursos pode gerar decisões conflituosas relacionadas à beneficência e não maleficência 16. As distribuições assimétricas de investimentos e polos de ensino, pesquisa e assistência verificadas neste estudo desvelam inequidades no combate à covid-19 no Brasil. O país tornou-se um dos epicentros da doença, cuja distribuição geográfica é marcada pela interiorização 5, com regiões metropolitanas propagando o vírus para cidades mais carentes do interior 48.
A região Norte foi afetada mais tardiamente, porém a incidência da covid-19 foi crescente e preocupante, e houve maior risco de colapso hospitalar 34,48, o que corrobora os achados deste estudo. O acesso a diferentes serviços do SUS é direito universal e integral dos usuários 30 e deve ser preservado, independentemente da decisão pessoal de participar em pesquisas 32. Protocolos com territórios, pessoas e grupos em situação de maior risco ou vulnerabilidade 33 e emergências de saúde pública têm caráter especial e de urgência de análise, com estratégias de redução de desigualdades sociais e de saúde como prioridades 32,33.
A previsão orçamentária é item importante em pesquisas de assistência na rede do SUS 32 e para a vigilância sanitária 33, o que legitima a discussão sobre a sustentabilidade de recursos para o bem-estar da população brasileira. A covid-19 confronta profissionais de saúde com dilemas extremamente difíceis, e nenhum algoritmo isolado pode dar orientação completa ou aliviar o fardo médico da triagem individual, que pondera entre beneficência e justiça em situações exíguas 49.
O reconhecimento da apreciação ética em situações de emergência em saúde pública gera maior articulação entre instituições de pesquisa, sistemas de saúde e comunidade na priorização de pesquisas que melhorem o bem-estar e diminuam a mortalidade em curto prazo, especialmente em contextos de superlotação de hospitais 2,49.
A celeridade da avaliação de pesquisas sobre a covid-19 pode ser positiva, como verificado por comitês de ética na China, onde reuniões colegiadas antes mensais passaram a ser quase diárias, e pareceres começaram a ser liberados para decisão final direta, em média, em 2,13 dias, com 1,81 dia a mais em caso de nova submissão durante a pandemia 12. Este padrão é muito mais dinâmico que no Brasil, cujos prazos médios para emissão de pareceres variam de 30 dias, pelos CEP, a 60 dias, pela Conep 29.
Estudo multinacional envolvendo Alemanha, Itália, Espanha, França, Reino Unido, Bélgica, Países Baixos, Áustria, Dinamarca e Suécia mostrou que cada um desses países recebe mais de 200 ensaios clínicos de medicamentos por ano, com predomínio geral da Fase III sobre as Fases I, II e IV 50. Houve flutuações atribuídas às influências políticas e de patrocínio comercial na Europa Ocidental, com decréscimo de 4% nas propostas entre 2007 e 2011, estagnação entre 2012 e 2013 e aumento de 10% entre 2014 e 2015 50. Na Suíça, os ensaios clínicos randomizados custaram em média US$ 72 mil, com intervalos de aprovação distintos em centro participante único na comparação entre os CEP (de 82 a 92 dias) e a agência regulatória Swissmedic (27 a 49 dias) 36.
No Brasil, esses ensaios dependem muito da infraestrutura dos centros participantes, sendo a participação multicêntrica recomendada para reduzir custos. Para se produzir novo fármaco, um dossiê de desenvolvimento clínico do medicamento é analisado paralelamente pelas instâncias éticas do sistema CEP/Conep e regulatórias da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Somente após aprovação de ambas o estudo pode ser iniciado in loco.
O tempo para a Anvisa se manifestar varia: é de 180 dias para as Fases I ou II e 90 dias para as demais. A questão do tempo é relevante nesses estudos, mas é preciso ponderar segurança dos voluntários e rapidez, resguardando-se as boas práticas de pesquisa 29. Essas considerações impactam as pesquisas nacionais sobre a covid-19, que majoritariamente testam cloroquina e hidroxicloroquina, além de outras formas terapêuticas, como a associação com azitromicina, lopinavir/ritonavir, nitazoxanida, eculizumabe, tocilizumabe, sarilumabe, ivermectina, plasma convalescente e células-tronco mesenquimais 21.
Casos de suspensão de ensaios em andamento no Brasil, mesmo em universo amostral ainda pequeno e recente, reforçam o debate da ética no decorrer do estudo. O “jeitinho brasileiro”, construto cultural usado como estratégia para resolver problemas, não pode abandonar critérios científicos e o comprometimento com a qualidade das pesquisas no país 51.
Nesse sentido, a inteligência astuciosa ou métis, que remete ao pensamento grego antigo, nasce do encontro com novos desafios, e sua psicodinâmica flexível nos lembra que novas táticas operacionais sempre estiveram presentes na produção humana, mas não devem desqualificar ou subverter a qualidade do saber 52. Considerando a busca imediata por resultados durante a pandemia, deve-se reconhecer o papel do pesquisador de proteger pacientes e voluntários contra riscos ou danos significativos, que, caso ocorram, devem ser comunicados aos CEP para a readequação ou suspensão do estudo 28.
A limitação deste estudo está relacionada ao curto intervalo de tempo analisado, correspondente ao primeiro trimestre da pandemia em 2020. Entretanto, o panorama inicial das pesquisas com seres humanos e o dimensionamento de recursos de C&T no Brasil contribuem para a tomada de decisão no combate à doença.
Apesar do crescimento exponencial da covid-19, pesquisas iniciais com seres humanos no Brasil tiveram difusão discreta, lenta e assimétrica nos estados, com ensaios clínicos concentrados na Fase II. A distribuição geográfica de recursos e assistência gera avanços e vulnerabilidades estaduais no enfrentamento da doença. Portanto, acompanhamento longitudinal deve ser realizado diante das iniquidades regionais, em defesa dos preceitos bioéticos e da vida humana.
Igor Iuco Castro-Silva concebeu o estudo e, com Jacques Antonio Cavalcante Maciel, coletou e analisou dados, redigiu o artigo e realizou sua revisão crítica.
Jacques Antonio Cavalcante Maciel – Doutor – jacques.maciel@sobral.ufc.br
Correspondência Igor Iuco Castro-Silva – Universidade Federal do Ceará. Av. Comandante Maurocélio Rocha Pontes, 100, bloco da pós-graduação CEP 62042-280. Sobral/CE, Brasil.
