Resumo: A fim de analisar a produção científica acerca do acesso a medicamentos no pós-estudo por participantes de ensaios clínicos com doenças raras, realizou-se revisão integrativa da literatura nas bases Biblioteca Virtual em Saúde, Embase, PubMed, SciELO, Scopus e Web of Science, abrangendo 21 estudos. No processo analítico, surgiram duas categorias: pesquisa clínica com drogas órfãs e regulação do mercado; e acesso a drogas órfãs: história, globalização e direito à saúde. A primeira analisa questões relativas à quantidade de pacientes com doenças raras, à eficácia e à segurança dessas pesquisas e aos custos e preços dos medicamentos. A segunda trata do panorama histórico do acesso pós-estudo, da globalização dos ensaios clínicos e das dificuldades para efetivar o direito ao acesso a drogas órfãs no pós-estudo. Poucos artigos abordaram o acesso ao medicamento no pós-estudo por participantes com doenças raras como questão central, o que aponta a importância de mais estudos sobre esse tema.
Palavras-chave: Ética em pesquisa, Doenças raras, Bioética, Ensaio clínico.
abstrat: This study is an integrative literature review to analyze the scientific production about post-trial access to drugs by participants of clinical trials with rare diseases. The search was carried out in the Virtual Library in Health, Embase, PubMed, SciELO, Scopus and Web of Science databases, covering 21 studies. Two categories emerged from the analysis: clinical research with orphan drugs and market regulation; and access to orphan drugs: history, globalization and the right to health. The first analyzes issues related to the number of patients with rare diseases, the efficacy and safety of these studies and the costs and prices of medications. The second deals with the historical panorama of post-trial access, the globalization of clinical trials and the difficulties to effect the right to post-trial access to orphan drugs. Few articles addressed post-trial access to the drug by participants with rare diseases as a central issue, which points to the importance of further studies on this subject.
Keywords: Ethics, research, Rare diseases, Bioethics, Clinical trial.
Resumen: Se pretende analizar la producción científica sobre el acceso a medicamentos para enfermedades raras en el posestudio a partir de una revisión integradora en las bases de datos Biblioteca Virtual en Salud, Embase, PubMed, SciELO, Scopus y Web of Science, que encontraron 21 estudios. Surgieron dos categorías en el análisis: investigación clínica con medicamentos huérfanos y regulación del mercado; y acceso a medicamentos huérfanos: historia, globalización y derecho a la salud. La primera examina el número de pacientes con enfermedades raras, la eficacia y seguridad de los estudios, así como los costes y precios de los medicamentos. La segunda aborda el panorama histórico del acceso posestudio, la globalización de los ensayos clínicos y las dificultades para materializar el derecho al acceso a medicamentos huérfanos en el posestudio. Pocos estudios plantean el acceso a estos medicamentos en el posestudio, y son necesarios más estudios sobre el tema.
Palabras clave: Ética en la investigación, Enfermedades raras, Bioética, Ensayo clínico.
Pesquisa
Acesso a medicamentos para doenças raras no pós-estudo: revisão integrativa
Post-trial access to drugs for rare diseases: an integrative review
Acceso a medicamentos para enfermedades raras en el posestudio: una revisión integradora
Jefferson Westarb Mota
Fernando Hellmann
Jucélia Maria Guedert
Marta Verdi
Silvia Cardoso Bittencourt
Recepção: 01 Março 2021
Revised document received: 10 Agosto 2022
Aprovação: 15 Agosto 2022
As doenças raras, em conjunto, acometem percentual significativo da população, o que revela um problema de saúde importante no que tange tanto à disponibilidade de tratamentos e aos aspectos éticos relacionados às pesquisas quanto à necessidade de políticas públicas para essas pessoas 1– 3. Conhecidas também como doenças órfãs, tais patologias atingem principalmente crianças. São classificadas como raras aquelas doenças que afetam 65 pessoas a cada 100 mil 4– 6. Quando acometem um paciente a cada 50 mil pessoas, são definidas como muito raras, ultrarraras ou super-raras 7.
Não existe consenso quanto ao número de doenças raras e ultrarraras existentes 8, porém, estima-se que seja em torno de 8 mil, correspondendo a um quarto de todas as doenças conhecidas mundialmente. A maioria dessas patologias tem origem genética, ao contrário de outras causalidades, como cânceres, doenças de ordem infecciosa, tóxica e crônica. Mundialmente, a mortalidade infantil entre pessoas com doenças raras chega a 30%. Esse percentual acentua-se em países periféricos como o Brasil, onde se tornam mais debilitados o diagnóstico e o acesso a pesquisas clínicas experimentais e, quiçá, a terapias provenientes desse processo 8.
Por sua natureza, um ensaio clínico experimental não significa um tratamento e, no caso de doenças raras, a busca por terapias e a crença na cura podem determinar equívocos terapêuticos. Nesse sentido, padrões normativos para ética em pesquisa em ensaios clínicos desse tipo devem ser transparentes e guiados por documentos que regulamentem e orientem a governança da pesquisa 9.
O pleito por ensaios clínicos visando ao desenvolvimento de terapias seguras para tais patologias compõe o processo de busca pelas chamadas drogas órfãs 10. A indicação de desenvolvimento dessas drogas revela benefícios na área de necessidades não atendidas, entretanto a indústria farmacêutica tem pouco interesse de mercado no desenvolvimento e na comercialização delas 11. Além disso, esse processo deve estar alicerçado em fundamentos éticos estabelecidos internacionalmente para que o desenho e a prática da pesquisa sejam justos, principalmente quando se pensa no fornecimento de drogas 12, 13.
O acesso a intervenções benéficas garantido a participantes de uma pesquisa clínica após a conclusão é denominado acesso ao pós-estudo clínico14. Esse princípio aparece em âmbito internacional a partir do ano 2000, na Declaração de Helsinki (DH), da Associação Médica Mundial (AMM) 15, documento considerado marco balizador das normativas éticas brasileiras, que demonstram preocupação com os direitos de participante de pesquisa em relação aos objetivos científicos, durante ou após o ensaio clínico 16. Contudo, a última versão da DH, datada de 2013, não está aplicada à pesquisa no Brasil e os documentos oficiais atuais do país não a mencionam por discordarem das posições assumidas quanto ao uso do placebo e ao acesso no pós-estudo.
Nesse contexto, o sistema Comissão Nacional de Ética em Pesquisa/Comitês de Ética em Pesquisa (CEP/Conep) é responsável por avaliar a eticidade das pesquisas com seres humanos no país e representa avanços na defesa dos direitos dos participantes de pesquisa brasileiros, especialmente por fazer parte do arcabouço de controle social do Sistema Único de Saúde (SUS) 17.
A norma que abrange a temática do acesso pós-estudo clínico de maneira ampla é a Resolução do Conselho Nacional de Saúde (CNS) 466/2012, que aprova diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. Essa resolução, em seu item III.3, determina que as pesquisas envolvendo seres humanos devem:
As resoluções da Conep sobre ética em pesquisa também se aplicam a doenças raras e as resoluções da Diretoria Colegiada (RDC) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) normatizam a disponibilização de medicamentos para pessoas com doenças raras que podem ainda não estar aprovados para comercialização no país. Por exemplo, a RDC 38/2013 19 trata de acesso expandido, uso compassivo e acesso pós-estudo em geral, e não é específica para doenças raras. Essa resolução foi alterada em outubro de 2019 pela RDC 311/2019 20, que remete às resoluções da Conep a questão do fornecimento de medicamento pós-estudo.
Já a Resolução CNS 563/2017 21 é específica para fornecimento pós-estudo em doenças ultrarraras, ou seja, não se aplica a doenças raras. Com essa resolução, o fornecimento pós-estudo obrigatório, antes irrestrito, por tempo indeterminado e de responsabilidade exclusiva da indústria, passa a ser restrito a cinco anos, contados a partir da definição do preço em reais pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED).
Atualmente, o Projeto de Lei (PL) 200/2015 22, que foi aprovado pelo Senado Federal e tramita como PL 7082/2017 23 na Câmara dos Deputados, coloca em xeque a proteção dos participantes de pesquisa no Brasil ao propor novas resolutivas para a pesquisa brasileira do ponto de vista ético-normativo, representando ameaça ao direito ao acesso pós-estudo 24.
A produção de medicamentos para doenças raras deve ser vista como questão de Estado, para que a ótica capitalista e mercadológica não se imponha. Diante das especificidades das doenças raras e ultrarraras, somadas às forças que tendem a minimizar o papel do Estado e maximizar o mercado de saúde, o mercado farmacêutico de consumo exíguo apresenta conflitos éticos que evidenciam o colapso dos interesses públicos em relação aos privados.
Este artigo analisa a produção científica acerca do acesso ao medicamento no pós-estudo por participantes de ensaios clínicos de doenças raras.
Realizou-se revisão integrativa 25– 32 conduzida em seis etapas:
Este estudo teve a seguinte questão norteadora: “Quais questões éticas emergem na literatura sobre o acesso a farmacoterapia por participantes de ensaios clínicos com doenças raras?”. Para respondê-la, realizou-se pesquisa bibliográfica nas seguintes bases de dados: Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Embase, PubMed, SciELO, Scopus e Web of Science. As especificidades de cada base levaram à adaptação das buscas da pesquisa. Assim, construíram-se blocos temáticos associados aos operadores booleanos:
Bloco temático 1 – doenças raras: “doenças raras”, “ rare diseases”, “ orphan diseases”.
Bloco temático 2: “ética”, “ ethics”, “bioética”, “ bioethics”, “pesquisa ética”, “ ethical research”.
Bloco temático 3: “acesso ao pós-estudo”, “ post-trial access”, “ access to post-clinical trial”, “ post-trial responsibilities”, “ post-trial obligation”, “ access to pharmaceuticals”, “a ccess to medicines and health technologies”, “a ccess to essential drugs and health technologies”.
Realizou-se busca exploratória reversa a partir de referenciais encontrados durante o processo primário de pesquisa.
Os critérios de inclusão foram estudos publicados na modalidade artigo científico (original ou revisão), em qualquer idioma, com limite temporal de 2000 a 2020. Foram excluídos estudos na modalidade de tese, dissertação, monografia, resenha, livros ou resumos em anais provenientes de eventos científicos, além de trabalhos publicados fora do período cronológico estabelecido.
Utilizou-se o software EndNote X8, da Clarivate Analytics, como ferramenta auxiliar na construção de bancos de dados e seleção de artigos. Posteriormente, procedeu-se a análise documental e de identificação dos estudos eleitos, apresentada no fluxograma ( Figura 1) que representa o processo de coleta de dados preconizado pelo grupo PRISMA 33. A busca dos artigos foi realizada entre setembro e outubro de 2020.
Na etapa inicial, os dados foram sistematizados em duas categorias dadas a posteriori. Na etapa final, realizou-se discussão dos dados de maneira agrupada, compilando informações e tendências importantes para abordar a temática.
A busca nas bases de dados resultou em 464 estudos primários e, após excluir referenciais duplicados, restaram 241. Destes, após leitura de palavras-chave, título e resumo, 179 não se adequaram à temática, levando ao total de 62, que foram visualizados na íntegra, resultando em 19 publicações, às quais dois trabalhos foram acrescentados pela busca reversa. A amostra final foi composta por 21 estudos, conforme os critérios de seleção propostos ( Quadro 1).
Os dados bibliométricos apontam a quantidade de estudos publicados em cada ano: quatro estudos (19,1%) em 2020; três estudos (14,3%) por ano em 2019, 2018 e 2015; dois estudos (9,4%) em 2017; um estudo (4,8%) em 2016; um estudo por ano em 2012, 2011, 2010, 2009 e 2005, totalizando cinco estudos (23,8%).
Com relação à origem dos estudos e respectivos autores, o Brasil conta com cinco (23,8%); Estados Unidos, quatro (19,0%); Colômbia, três (14,3%); e Alemanha, Áustria, Argentina, Austrália, Bélgica, Espanha, França, Itália e Portugal, um estudo cada, totalizando nove (42,9%). No que se refere ao idioma de publicação, 13 estudos (61,9%) estão em inglês, cinco em português (23%), dois em alemão (9,5%) e um em espanhol (4,8%).
A partir da análise de conteúdo, os estudos foram agrupados em duas categorias:
Pesquisa clínica com drogas órfãs e regulação do mercado financeiro;
Acesso a drogas órfãs: história, globalização e direito à saúde, compostas por diferentes temáticas ( Quadro 2).
Os temas relacionados ao desenvolvimento de drogas órfãs em ensaios clínicos foram abordados por 17 artigos. Os autores relatam, de maneira abrangente, como as prevalências de doenças raras, menores que as de outras doenças, tornam-se representativas quando agrupadas. A baixa prevalência justifica a dificuldade de reunir participantes, dispersos pelo mundo, e revela problemas para quantificar o tamanho da população e promover ingresso justo e equânime a participação em pesquisas 1, 12, 41, 43– 45, 47.
Annemans e Makady 12 apontam que a incidência e a prevalência de doenças raras podem ser vistas como um conjunto de incertezas, já que o tamanho exato da população acometida, as características das subpopulações e as manifestações clínicas das doenças são variáveis. Rodriguez-Monguio, Spargo e Seoane-Vasquez 41 evidenciam que, como não há consenso quanto ao tamanho da população de pacientes com doenças raras, é necessária intervenção prática sobre essa dimensão.
Os autores ainda cruzam o crescimento populacional ao crescimento da identificação de novas doenças raras 41. A prevalência da doença como promotora do desenvolvimento clínico de drogas órfãs é problematizada, já que conflitua com o conceito de justiça, pois, usualmente, populações tendem a crescer, o que reduziria e excluiria percentualmente pessoas com doenças raras ao longo do tempo 41.
A distribuição exígua e dispersa das doenças raras na população torna difícil reunir número suficiente de participantes em ensaios clínicos (principalmente nas fases I, II e III) necessários para a aprovação de qualquer medicamento, incluindo drogas órfãs. Os autores também definem essa população como vulnerada e desprotegida quando se trata de acesso em países periféricos 47, 48.
A acessibilidade de participação em ensaios clínicos de medicamentos para pacientes com doenças raras exige políticas relevantes e reflexões, principalmente do ponto de vista populacional, para promover justiça e equidade 49. Nesse sentido, Silva, Ventura e Castro 50 discutem a igualdade de oportunidades na utilização de serviços sanitários e acesso a ensaios clínicos para drogas órfãs. Isso mostra que a distribuição dessas oportunidades sofre entraves relacionados a localização geográfica e critérios de elegibilidade de participantes em estudos, com exclusões de grupos populacionais em ensaios clínicos e consequente perda do benefício.
No Brasil, o PL 231/2012 51 criava o Fundo Nacional de Pesquisa para Doenças Raras e Negligenciadas (FNPDRN), ação que reservava 30% dos recursos do Programa de Fomento à Pesquisa da Saúde, importante ação para combater desigualdades em pesquisas fomentadas pelo desenvolvimento de medicamentos, vacinas e terapias no caso das doenças raras. Contudo, o projeto foi vetado na íntegra pelo presidente Jair Bolsonaro em 2019, sob a justificativa do comprometimento da exequibilidade desse fundo e da redução do interesse privado pelo tema 52.
Quando o princípio da justiça se distancia dos ensaios clínicos com doenças raras, a consequência é a debilidade de acesso à saúde, já que a distribuição equânime é afetada por diversas questões, como prevalência da doença, tamanho e características da população e critérios de inserção na pesquisa 1, 12, 41, 43– 45, 47.
A promoção da justiça distributiva no caso de doenças raras leva a questionar as regras e o formato em que essa distribuição acontece de acordo com as características da população. Segundo Boy e Schramm 48, o acesso a pesquisa clínica e medicamentos para tratar doenças raras em países periféricos, locais onde a presença de assimetrias e desigualdades sociais é gritante, flagela a população vulnerada. Para esses autores, presume-se a necessidade de políticas públicas legítimas baseadas no princípio de equidade, garantindo igualdade formal.
Os artigos analisados relatam, de modo geral, que os padrões éticos que norteiam os requisitos de eficácia e segurança no desenvolvimento de pesquisas clínicas e produção de medicamentos para doenças raras devem ser respeitados 1, 34, 39, 47. Padrões éticos de informação, consentimento e condução de estudos devem ser seguidos independentemente da frequência da doença 1.
Barrera e Galindo 47 complementam que a pesquisa de medicamentos para doenças raras deve, também, cumprir rigorosamente os requisitos de eficácia e segurança, idealmente com o menor custo possível, pois essas drogas serão utilizadas em pessoas altamente vulneráveis e desprotegidas. O efeito e a durabilidade do tratamento, baseados em intervalo de confiança, heterogeneidade dos grupos, posologia e eventos adversos, devem também ser previstos 12.
Contudo, Blin e colaboradores afirmam que alguns ensaios clínicos que podem não ser considerados éticos para doenças frequentes podem ser aceitáveis para doenças raras [afirmação relativa à falta de poder devida ao pequeno número de pacientes disponíveis e à heterogeneidade, ensaios curtos que não abordam o desfecho clínico mais relevante e o uso precoce de biomarcadores antes de sua qualificação…]. Se não, existe o risco de nunca se desenvolverem novos medicamentos para doenças raras complicadas e de se concentrarem esforços em doenças relativamente frequentes, com uma via de desenvolvimento bem conhecida e controlável53.
Aponta-se, assim, a necessidade de crítica à defesa da flexibilização do acesso pós-estudo, pois é essencial fortalecer a perspectiva do direito ao acesso como direito à saúde. Essa perspectiva é adotada por Pace e colaboradores 39, ao tratarem da estrutura ética para criação, governança e avaliação de programas de acesso acelerado, apresentando um panorama sobre o caso das doenças raras. Acelerar o processo de obtenção de drogas órfãs, afirmam os autores, pode trazer riscos embutidos, sejam físicos (resultantes de efeitos adversos de medicamentos) ou psicológicos 39.
Por sua vez, Hasford e Koch 1 salientam que os limites metodológicos em pesquisas clínicas existem independentemente de a pesquisa ser realizada com doenças raras ou frequentes e devem ser respeitados, revelando a importância de planejar o estudo da melhor maneira possível para que os malefícios sejam minimizados.
Hasford e Koch 1 destacam que um aspecto importante na avaliação ética em ensaios clínicos com doenças raras é a qualidade biométrica em relação a desenho, tamanho, amostra e análise estatística do estudo, pois metodologias frágeis propostas em ensaios clínicos com seres humanos são consideradas antiéticas. Vislumbra-se, então, a necessidade de assegurar critérios metodológicos balizados por normativas éticas que certifiquem a eficácia e a segurança de ensaios clínicos no desenvolvimento desses medicamentos.
Diversos estudos enfocam tais eficácia e segurança. A maioria difunde que o rigor ético deve nortear o processo metodológico de pesquisa. No entanto, alguns autores sugerem, como contraponto, que o rigor ético das pesquisas clínicas pode limitar o processo, em razão da própria heterogeneidade das doenças 34. Esse rigor deve garantir o cumprimento dos requisitos de eficácia e segurança em ensaios previstos para doenças comuns e, principalmente, a segurança dos participantes e o respeito aos direitos humanos. Maleabilidades e aceleramentos no processo de pesquisa em doenças raras colocam os participantes em risco.
Para Blin e colaboradores 34, os ensaios clínicos representam estudos de intervenção que buscam analisar e avaliar uma ou mais drogas no intuito de intervir no processo evolutivo de uma doença rara ou um grupo delas, implicando elevados custos econômicos. A garantia de acesso a participação em estudos clínicos e a benefícios provenientes dessa prática pode ser prejudicada quando se defronta com o mercado da pesquisa clínica, cabendo à ética em pesquisa e à inserção de políticas públicas de saúde problematizar essa questão 34, 35, 37, 40, 43, 45, 47, 48.
Os altos preços dos medicamentos órfãos podem refletir a necessidade de recuperar o custo de desenvolvimento com um pequeno grupo de pacientes 34. Entretanto, Saviano e colaboradores 37 questionam até que ponto esses preços representam um reflexo justo dos custos incorridos no desenvolvimento ou servem ao lucro da indústria. O fato é que a pesquisa clínica por si só é custosa, e no caso de doenças raras, um mercado não regulamentado surge 40.
Além dos possíveis dividendos, alguns autores refletem sobre como se dá o acesso a ensaios clínicos multicêntricos e a medicamentos órfãos por parte dos pacientes 35, 48 (o debate sobre a responsabilidade de garantia de fornecimento da droga pós-estudo estará evidenciado na segunda seção deste artigo). Percebem-se, assim, mecanismos como financiamento e judicialização. O desenvolvimento de estudos clínicos para doenças raras pode ser frustrado por falta de financiamento, embora haja alternativas.
Dal-Ré e colaboradores 35 apresentam a prática de financiamentos tomados por pacientes que ocasionalmente custeiam ensaios clínicos, denominados crowdfundings, ou financiamentos colaborativos. Essa prática acontece há cerca de 40 anos nos Estados Unidos e levanta questionamentos éticos, principalmente por priorizar as necessidades de investigação de pessoas ricas, e não da sociedade como um todo. A salvaguarda do autofinanciamento também é defendida desde que requisitos éticos de pesquisa sejam seguidos 35.
Boy e Schramm 48 evidenciam a busca por acesso a medicamentos órfãos em países em desenvolvimento e exemplificam com o caso do Brasil, onde muitos fármacos já aprovados na União Europeia, Estados Unidos, Austrália e países asiáticos não estão na lista de medicamentos excepcionais do Ministério da Saúde (MS), com fornecimento viabilizado via judicialização. A literatura também aponta que o acesso via judicialização de drogas em fases experimentais ou não aprovadas pode trazer riscos aos pacientes 54.
Embora possa assegurar justo acesso de doentes a medicamentos, a judicialização implica gastos públicos elevados e eticamente problemáticos, especialmente em países onde os recursos públicos para a saúde são escassos. O processo regulatório de produção, desenvolvimento e controle de drogas órfãs é realizado, usualmente, por órgãos competentes, como a Food and Drugs Administration (FDA), nos Estados Unidos, a European Medicines Agency (EMA), na Europa, e a Anvisa, no Brasil. Apesar do processo regulatório extenso exigido por esses órgãos, Rhee 44 afirma que muitos medicamentos órfãos estão disponíveis atualmente, porém, nem sempre são acessíveis, haja vista o alto custo.
O autor aponta que a falta de regulação do mercado levanta a preocupação de que as empresas farmacêuticas criem um monopólio que impeça pagadores de negociar preços 44. A combinação de monopólio e elasticidade de preço resulta da falha de regulamentação do mercado, convergindo em ações dos produtores de medicamento, sob pressão de seus investidores, para definir preços que conduzam ao lucro 40.
O fio condutor do lucro fica evidente no comportamento do produtor de medicamentos, que demonstra que o risco econômico assumido, em face do mercado relativamente pequeno de drogas órfãs, pode ser compensado por incentivos financeiros (flexibilizações, créditos fiscais e patentes) observados, principalmente, em países desenvolvidos, como afirma Dallari 43.
As organizações de pacientes, a exemplo da European Organisation for Rare Diseases (Eurordis), na Europa, e da National Organization for Rare Disorders (Nord), nos Estados Unidos, têm funções importantes no campo de doenças raras, principalmente no incentivo ao desenvolvimento da pesquisa e na concessão de fundos para financiamento 11. Além disso, atuam conscientizando o público, coletando informações, fornecendo apoio e informações aos afetados, realizando a manutenção de registros de pacientes e formando redes com universidades, indústria e autoridades de saúde. Os autores analisados destacam, ainda, que organizações de pacientes podem influenciar normatizações e a problematização do monopólio de mercado 11.
A temática relacionada ao princípio do fornecimento de droga órfã no pós-estudo clínico foi apontada por nove artigos. Os autores relataram que aspectos éticos relacionados a pesquisas com seres humanos são regidos, historicamente, por diversos documentos.
Um panorama histórico documental de retificações e incorporações de princípios éticos norteadores foi traçado por cada autor, identificando-se a DH, o Relatório Belmont, as Diretrizes Internacionais para Pesquisa Biomédica Envolvendo Seres Humanos – formuladas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) –, a Declaração Universal sobre Bioética e Direitos Humanos (DUBDH) e a Declaração Internacional sobre os Dados Genéticos Humanos7, 16, 36, 42, 43, 46, 49 como documentos responsáveis por dialogar e nortear a ética em pesquisa com seres humanos. A DH e a DUBDH são destacadas como normativas que abordam o acesso a medicamentos no pós-estudo clínico.
A DH é reconhecida mundialmente como documento de referência de ética em pesquisa 46. Silva e Sousa 7 explicitam que, desde 2000, o acesso a tecnologias no pós-estudo para participantes de pesquisa vem sendo problematizado. Os autores revelam que a DH incorporou o princípio do acesso ao pós-estudo na pesquisa clínica nos anos 2000 – em sua quinta revisão – e que essa ratificação gerou interpretações divergentes. Por essa razão, a AMM lançou nota de esclarecimento em 2004 e emergiu o debate sobre acesso pós-estudo em intervenções que se mostrassem benéficas 7, 16, 36, 42, 43, 46, 49.
A última versão da DH 55, revisada em 2013, aborda concisamente esse princípio, explicitando, em seu art. 34, a necessidade de provisões, pactuadas entre patrocinadores, pesquisadores e governos dos países anfitriões da pesquisa clínica, para acesso pós-ensaio a todos os participantes que ainda precisem de intervenção identificada como benéfica no estudo. A DH preconiza que as informações pertinentes durante o processo de consentimento informado e os resultados do estudo devem ser divulgados e publicizados aos participantes no termo de consentimento 43.
Mastroleo 42 defende que a revisão da DH de 2013 abandona a linguagem ambígua presente nas versões anteriores e identifica os agentes responsáveis. No entanto, o autor critica o desaparecimento do acesso a outros cuidados apropriados – que não apenas aqueles de cunho farmacológico – e o escopo relacionado às obrigações de acesso à informação pós-pesquisa 42.
No Brasil, a evolução das regulamentações acerca do acesso pós-estudo teve início com a Resolução CNS 196/1996 17, complementada com a Resolução CNS 251/1997 56, que trata especificamente de pesquisas com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos.
A normativa ética brasileira que aborda o princípio do acesso pós-estudo atualmente em vigor é a Resolução CNS 466/2012 18, que normatiza a eticidade em pesquisas clínicas, protege o participante de pesquisa e pauta o acesso ao pós-estudo como dever do patrocinador 17, 18, 56. Somente em 2014, a Portaria 199/2014 4 instituiu a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, ampliando condutas restritivas anteriores com foco predominante em medicamentos.
Grady 49 e Dainesi e Goldbaum 46 consideram a questão do princípio de acesso no pós-estudo um desafio, revelando que essa temática é alvo de discussões desde o fim da década de 1980, quando esteve associada à continuidade do tratamento de participantes de estudos sobre HIV/aids. Outros artigos também abordam o desenvolvimento de antirretrovirais 57– 63. As normativas internacionais e nacionais revelam um debate extenso na incorporação do princípio de acesso no pós-estudo.
Naud 16 aborda a complexidade desse debate, revelando que as normatizações não são capazes de englobar todos os tipos de doenças. A autora acena, ainda, para o fato de que toda pesquisa deve dispor de avaliação própria, baseada nas singularidades de cada enfermidade, população e suas necessidades 16. Considera-se que a posição defendida por Naud 16 remete às “flexibilizações” das normativas da ética em pesquisa com base nessas singularidades.
Dainesi e Goldbaum 46 avaliam como contemporânea a preocupação orientada à difusão do princípio de acesso pós-estudo, principalmente no contexto de outras enfermidades. Nota-se que o movimento dos pacientes com HIV teve papel indutor desse princípio, que ganhou força ao ser inserido na DH em 2000. No caso do fornecimento de drogas órfãs para participantes com doenças raras, usualmente crônicas e progressivas, os desafios circundam um cenário particular que dificulta o acesso a medicamentos.
Diferentes autores abordam o efeito da globalização na expansão da pesquisa clínica 42, 46, 49. Para Dainesi e Goldbaum 46, a globalização desperta novas questões na comunidade científica, e o princípio de acesso ao pós-estudo surge como demanda nesse período. Com posição semelhante, Mastroleo 42 afirma que promover a transição de participantes de pesquisa para cuidados de saúde apropriados quando o estudo termina é um problema global. Assim, a continuidade dos cuidados médicos, incluindo o tratamento, baseia-se numa responsabilidade ética de compensação aos indivíduos voluntários que participaram e se sujeitaram a vieses de pesquisas clínicas 46.
Até a década de 1980, o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras era insuficiente e focava medidas paliativas, que buscavam contornar a gravidade desses problemas 7. Naquela época, germinaram preocupações primárias com aspectos metodológicos, regulatórios e éticos no desenvolvimento e na produção de drogas órfãs. Refletir sobre o aspecto assistencial do acesso ao pós-estudo naquele período era notavelmente hipotético.
O desenvolvimento científico que possibilitou a criação das terapias enzimáticas e gênicas, que correspondem à base de boa parte dos medicamentos para doenças raras, foi impulsionado após os anos 1980. Boy e Schramm 48 apontam uma evolução contemporânea dos ensaios clínicos baseada nos progressos biotecnocientíficos, que podem ser visualizados em pesquisas farmacêuticas atuais de medicamentos para doenças raras.
Os autores também afirmam que a inserção de drogas órfãs no cenário mundial aconteceu progressivamente, com os países desenvolvidos como pioneiros, e explicitam que, atualmente, vêm sendo desenvolvidos medicamentos para pacientes com doenças raras, porém, com ênfase em aspectos econômicos. A condição de raridade da doença e a prevalência em países periféricos desaceleram o desenvolvimento por razões meramente lucrativas 48.
Dainesi e Goldbaum 46 revelam que ensaios clínicos com doenças raras e tratamento com drogas órfãs após a conclusão de uma pesquisa merecem atenção particularmente em países em desenvolvimento, onde a vulnerabilidade dos participantes é maior. Essa questão ética é representada por condições sociais que interferem na autonomia dos sujeitos investigados, colocando em perigo seus interesses.
Rosselli, Rueda e Solano 45 analisam a situação de vulnerabilidade social em países em desenvolvimento em pesquisa sobre a mucopolissacaridose VI. Essa doença rara afeta grupos étnicos indígenas da Colômbia, onde o acesso aos medicamentos desenvolvidos é comprometido pela marginalização geográfica e frequente desconfiança institucional.
Dallari 43 menciona que a necessidade de contemplar a proteção ética em países em desenvolvimento deve ultrapassar a barreira dos participantes de pesquisa para beneficiar a comunidade. Dainesi e Goldbaum 46 revelam que a pesquisa clínica desenhada e conduzida adequadamente, com metodologias que cumprem o máximo rigor ético, deve estender-se a toda a comunidade.
Mastroleo 42 destaca que o acesso ao pós-estudo clínico de drogas órfãs não é problema apenas de países de poucos ou médios recursos. O autor evidencia casos de participantes de pesquisas não segurados ou com seguro insuficiente nos Estados Unidos e de ex-participantes de ensaios clínicos no Reino Unido cuja terapia não foi disponibilizada pelo United Kingdom National Health Service (NHS) 42.
O periódico científico The Lancet64, em editorial de 2003, afirma que participantes de nações ricas geralmente são capazes de obter o melhor tratamento disponível ao término de um ensaio clínico, ao passo que, no mundo em desenvolvimento, os pesquisadores deixam os respectivos países onde a pesquisa transcorreu, e os participantes podem ficar sem nada. Complementa que a obrigação de acesso ao pós-estudo clínico está intimamente ligada à vulnerabilidade dos participantes.
Deucher 65, ao analisar a justiça distributiva de medicamentos pós-estudos clínicos no Brasil, observou, a partir de estudo qualitativo e exploratório, que pacientes com doenças graves e com risco de vida não sofrem negligências quanto ao acesso de medicamentos pós-estudo clínico. A autora destacou, também, que as indústrias farmacêuticas estrangeiras sem representação nacional têm dificuldade em entender a necessidade de fornecimento de medicamentos pós-estudo.
Portanto, talvez caiba a reflexão de que multinacionais e conglomerados farmacêuticos não querem visualizar carências de países de poucos recursos, principalmente quanto à vulnerabilidade social. Dallari 43 indica a necessidade de a comunidade mundial permanecer comprometida com a promoção de acesso a cuidados de saúde e tratamentos necessários, especialmente quando se pensa em acesso no pós-estudo clínico.
A globalização de ensaios clínicos com doenças raras é atual e crescente e evidencia questões éticas que norteiam o acesso clínico pós-estudo a drogas órfãs, tanto em países periféricos quanto em países ricos. Nota-se que a terceirização de ensaios clínicos para países periféricos é marcada por questões econômicas que, muitas vezes, dificultam o direito ao acesso a medicamentos no pós-estudo por participantes da pesquisa que deles necessitam. Nesse cenário, o direito à saúde é uma das bases para a garantia fundamental de acesso pós-estudo clínico de drogas órfãs 41, 43.
Dallari 43 analisa o conflito ético envolvido no pós-estudo clínico e nas doenças raras, evidenciando que produtos de primeira necessidade, como as drogas órfãs, não podem ser observados unicamente pela ótica sanitária, pois estão associados a fatores sociais, econômicos e tecnológicos predominantes.
O direito constitucional de países ocidentais frequentemente inclui o direito à vida como um de seus princípios morais fundamentais. Com base nisso e na DUBDH, Rodriguez-Monguio, Spargo e Seoane-Vasquez 41 propuseram que esse princípio pode ser entendido como direito à saúde quando relacionado ao uso de medicamentos órfãos no tratamento de doenças potencialmente fatais. Essa reflexão permite analisar o direito de acesso ao medicamento órfão como parte do direito à saúde.
Assim, o Estado cumpre seu dever constitucional de proteger o direito à saúde quando regulamenta pesquisas clínicas, criando deveres entre patrocinadores e pesquisadores, e com isso protege participantes que entram em uma relação assimétrica de informação e poder que os sujeita a risco elevado. É nessa perspectiva que se deve compreender a obrigação de assegurar o acesso pós-estudo, condição que precisa ser garantida pelo Estado no âmbito do seu dever de proteger, e não como meio de se eximir do dever de prover. O acesso à droga órfã no pós-estudo clínico é considerado direito de acesso a medicamentos – independentemente de como esse acesso seja efetivado.
Durante o processo de leitura e composição das categorias resultantes do portfólio bibliográfico, emergiram assuntos que tratam não apenas do acesso a medicamentos no pós-estudo por participantes acometidos por doenças raras, mas também questões acerca da pesquisa clínica com drogas órfãs. Essa temática, configurada na primeira categoria, não trata diretamente do tema central evidenciado pela pesquisa, no entanto, mostra-se relevante para que se tenha entendimento global sobre o acesso pós-estudo clínico de drogas órfãs.
O tamanho reduzido da população de pacientes com doenças raras é fator que afunila a discussão do acesso a drogas no pós-estudo, dado que a produção dos medicamentos de drogas órfãs se dá, majoritariamente, pelas lógicas do mercado, e não pela necessidade de saúde dessa população. Também a distribuição geopolítica dessas doenças fomenta a discussão acerca do problema de ingresso nos ensaios clínicos e acentua assimetrias globais. Os altos custos na produção de drogas órfãs e seu mercado enxuto e não regulado aparecem como obstáculos para garantir acesso no pós-estudo e efetivam o lucro das indústrias.
Apesar de ser assunto relativamente recente, diferentes normativas abordam de formas distintas questões específicas sobre o princípio de acesso pós-estudo clínico por participantes de pesquisas com doenças raras, não havendo consenso internacional sobre o fornecimento da droga órfã estudada para pacientes que dela necessitam. Além disso, observou-se que a globalização dos ensaios clínicos se deve a interesses comerciais, sobretudo para baratear os custos do desenvolvimento dos medicamentos. Esse fator econômico é outra barreira no que tange ao acesso pós-estudo de drogas órfãs.
Por fim, os autores trazem os temas do direito à saúde e do direito à vida como princípios que norteiam e advogam a favor do acesso pós-estudo. No Brasil, as normativas éticas asseguram de maneira inequívoca e inegociável o acesso ao produto investigacional no pós-estudo. Em tempos de cortes de orçamento na área da saúde, o único modo seguro de garantir esse direito ao cidadão brasileiro portador de doença rara que se voluntariou em pesquisa clínica é assegurar que ele continue recebendo medicamento que lhe está sendo benéfico, pelo período necessário, por parte do patrocinador.
As discussões sobre ética em pesquisa na ótica da justiça social contribuem para que o direito ao acesso aos medicamentos no pós-estudo clínico possa ser garantido, na medida em que evidenciam a necessidade de políticas públicas sobre essa questão. Torna-se fundamental, portanto, refletir e posicionar-se sobre as ameaças que podem ocasionar a retirada desse direito.
Fernando Hellmann – Doutor – fernando.hellmann@ufsc.br
Jucélia Maria Guedert – Doutora – juceliaguedert@ig.com.br
Marta Verdi – Doutora – marta.verdi@ufsc.br
Silvia Cardoso Bittencourt – Doutora – scbflor@hotmail.com
Correspondência Fernando Hellmann – Departamento de Saúde Pública. Campus Universitário Reitor João David Ferreira Lima, s/n, Trindade CEP
