INTRODUCCIÓN

El síndrome de testículo disgenético (STD) se caracteriza por la afectación del tracto reproductivo masculino, que se puede manifestar por la presencia de criptorquidia uni o bilateral, hipospadia, infertilidad y/o cáncer testicular, debido a una alteración en el desarrollo gonadal embrionario1. Si bien es cierto que el STD se puede observar en trastornos genéticos establecidos, como el mosaico 45,X/46,XY y el síndrome de insensibilidad a los andrógenos2, también intervienen en la aparición de esta entidad factores ambientales y de estilos de vida que influyen en el medio hormonal de la gónada en desarrollo, conocidos como disruptores endocrinos3,4,5,6. El STD tiene una gran variedad de fenotipos, desde la forma más leve y común que se caracteriza por alteración en la espermatogénesis como único síntoma, hasta la forma más severa que cursa con cáncer de testículo7. Así, el STD tiene una amplia presentación clínica y es considerado como un síndrome; en donde, los menos afectados suelen tener una capacidad espermatogénica ligeramente disminuida y los gravemente afectados pueden llegar a presentar todas las manifestaciones8.

FACTORES DESENCADENANTES

Los trastornos genéticos que generan un inadecuado desarrollo sexual, como el mosaico 45,X/46,XY y el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, se encuentran como factores de riesgo para el desarrollo de las formas más severas de STD, asociándose a criptorquidia, hipospadia, e incluso neoplasias gonadales9. Estas condiciones se caracterizan por una alteración hormonal en el momento de la determinación y la diferenciación gonadal, generando discrepancias entre el sexo cromosómico y el sexo fenotípico del individuo. Los pacientes que presenten un mosaico entre 45,X y una línea celular que posea el cromosoma Y (45,X/46,XY; 45,X/47,XXY; 45,X/46,XY/47,XXY) van a mostrar un rango de presentaciones que van desde mujeres fenotípicas con las características del síndrome de Turner, hasta pacientes con genitales ambiguos o varones de apariencia normal, con algunos de los estigmas del síndrome de Turner y talla baja. Las variaciones en la diferenciación gonadal pueden ir desde gónadas acintadas bilaterales, testículos disgenéticos bilaterales hasta testículos aparentemente normales. El desarrollo de los genitales externos y de los conductos internos va a depender del grado de diferenciación testicular y la capacidad de los testículos fetales para producir y secretar hormona anti-muleriana y testosterona, y su transformación periférica a dihidrotestosterona (DHT). El riesgo de tumores gonadales (por lo general gonadoblastoma) se aumenta en los pacientes con mosaico 45,X/46,XY, por lo cual está indicada la extirpación profiláctica de las gónadas acintadas o de los testículos criptorquídicos intrabdominales atróficos10. La resistencia androgénica, en el caso del síndrome de insensibilidad a los andrógenos, se puede presentar de forma completa con un cariotipo 46,XY, testículos bilaterales (ubicados en los pliegues labiales, el conducto inguinal o intraabdominalmente), conductos wolffianos ausentes o hipoplásicos, genitales externos de apariencia femenina con clítoris y labios menores hipoplásicos, saco vaginal ciego y derivados müllerianos ausentes o rudimentarios; estos casos generalmente se diagnostican en una adolescente femenina con desarrollo mamario normal, debido a la conversión de andrógenos a estrógenos por las enzimas aromatasas, y con amenorrea primaria. En la forma parcial de insensibilidad a los andrógenos, el fenotipo varía dependiendo de la actividad residual del receptor de andrógenos (AR), y puede ir desde una submasculinización severa con genitales externos femeninos hasta genitales de apariencia masculina; la presentación clásica en estos casos es con micropene, hipospadia severa y escroto bífido con o sin criptorquidia. Las formas leves generalmente se asocian con un desarrollo masculino normal o quizás con la presencia aislada de micropene, ginecomastia en la pubertad e infertilidad en la adultez11. A diferencia del mosaico 45,X/46,XY, el riesgo de neoplasia gonadal es muy variable, teniendo una presentación generalmente baja luego de la pubertad, entre 0,8 y 2%, sin embargo, el riesgo se va incrementando de forma progresiva con la edad, y por esta razón, la gonadectomía está indicada luego de la adolescencia12.

Así como afectaciones cromosómicas se asocian con la presencia de una gónada disgenética, mutaciones puntuales en genes involucrados en el desarrollo gonadal, pueden también favorecer la presencia de este síndrome. En caso particular, mutaciones en el alelo T222P se relacionan con la incidencia de criptorquidia. El descenso testicular ocurre desde la semana 13 de gestación y finaliza con la llegada de los testículos al escroto antes del nacimiento. La primera fase, denominada transabdominal, ocurre en el segundo trimestre de la gestación y depende de una hormona secretada por las células intersticiales de Leydig denominada factor insulino símil tipo 3 (INSL3), de la hormona anti muleriana y de la presión intrabdominal; la segunda fase inguinoescrotal, ocurre en el tercer trimestre y es controlada principalmente por la testosterona y el nervio genitofemoral. La alteración en éste proceso generará criptorquidia, con una localización anatómica de los testículos en cualquier lugar a lo largo de la vía de descenso13,14. Mutaciones en el alelo T222P están asociadas con el fenotipo de criptorquidia en hombres, debido a una pobre expresión del receptor rico en leucina tipo 8 acoplado a proteína G (LGR8), el cual es estimulado por el INSL3 favoreciendo el descenso testicular15.

Por otra parte, elementos ajenos al cuerpo humano, capaces de alterar los procesos fisiológicos controlados por hormonas, denominados disruptores endocrinos, están involucrados en la aparición de los componentes del STD. Estas sustancias son capaces de desencadenar alteraciones genéticas específicas o afectar el efecto hormonal del proceso normal de diferenciación sexual conllevando a la manifestación de los componentes que caracterizan al STD16. En el caso particular del desarrollo del pene y la uretra en el embrión humano, el cual se inicia alrededor de la octava semana de gestación bajo la influencia de la DHT, así como del adecuado funcionamiento de los receptores de andrógenos17, si el desarrollo normal es interrumpido por defectos genéticos y/o disruptores endocrinos (sustancias anti-androgénicas y posiblemente estrogénicas) en la vía metabólica de la formación de andrógenos, se puede generar hipospadia18. Kim y colaboradores demostraron que la exposición materna a estrógenos interrumpe la formación de la uretra en la descendencia masculina generando hipospadia19. También se evidenció en estudios experimentales en ratas, que la exposición a fungicidas, medicamentos como la loratadina y la benzofenona, un aditivo de productos cosméticos, estaban involucrados como disrruptores endocrinos en el desarrollo uretral20.

El carcinoma testicular in situ (CTIS) se considera el estadio precursor para la mayoría de los tumores testiculares invasivos de células germinales. Se ha visto una asociación entre el cáncer testicular y la infertilidad, al evidenciar CTIS en hombres infértiles quienes posteriormente desarrollaron tumores de células germinales. Partiendo de la hipótesis de que el origen del cáncer testicular y las alteraciones de la espermatogénesis pueden iniciarse en la vida fetal temprana, los investigadores han desarrollado estudios en donde han encontrado hallazgos de CTIS en los testículos disgenéticos de niños con trastornos del desarrollo sexual, sugiriendo el origen prenatal del cáncer testicular1. Así mismo, basados en la sobreexpresión de marcadores proteicos en el CTIS y en los precursores espermatogénicos fetales e infantiles21,22, se propone que el inicio de la transformación de las células germinales probablemente ocurre de forma temprana en la vida fetal. Investigaciones en biología molecular de las células del carcinoma in situ demostraron que algunos de estos marcadores se superponían con el perfil de expresión visto en las células madres embrionarias. Lo anteriormente expuesto sugiere que las células del CTIS se originan de las células germinales primordiales o de los gonadocitos23. Los mecanismos por los cuales las células germinales no se diferencian adecuadamente no han sido del todo dilucidados. Se cree que la causa es una alteración en la función de las células somáticas circundantes (células de Sertoli y de Leydig). Una inadecuada diferenciación de estas células generará una producción deficiente de factores y hormonas testiculares que actúan de manera paracrina y autocrina, siendo necesarias para la diferenciación de los gonadocitos24,25. La alteración de la espermatogénesis es una condición con diversos orígenes, sin embargo, en la mayoría de los casos no se logra identificar el factor precipitante. Se han determinado factores hereditarios, adquiridos como el varicocele, la orquitis, y factores relacionados con el estilo de vida. Tan solo en un pequeño grupo de individuos infértiles se han asociado factores fetales como los trastornos del desarrollo de las células de Sertoli, afectación directa de las células germinales o una inadecuada diferenciación de las células de Leydig26. Aunque la alteración de la espermatogénesis puede iniciar después del nacimiento, algunos casos pueden tener un origen fetal o perinatal como en los niños y adultos con historia de criptorquidia27,28.

En conclusión, cualquier alteración en la función de las células de Leydig y de Sertoli en la vida fetal, puede interferir con la diferenciación normal de las células germinales fetales, en la producción de testosterona, en la síntesis de INSL3, y probablemente de otros factores, los cuales en última instancia pueden desencadenar uno o varios de los síntomas del STD que se manifestarán al momento del nacimiento o más tarde en la vida adulta (Figura 1).

EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia del síndrome de testículo disgenético ha sido difícil de determinar dada la variabilidad en su presentación clínica. Algunos autores han tratado de determinar la asociación entre el cáncer testicular (estadio clínico más severo) y las alteraciones reproductivas masculinas, con el STD29. Hoei-Hansen y colaboradores, encontraron una incidencia acumulada del 25,2% de signos microscópicos de disgenesia testicular (microcalcificaciones, patrón único de células de Sertoli y túbulos indiferenciados) y un 11,5% de alteraciones en la espermatogénesis en los testículos contralaterales de pacientes con cáncer testicular de células germinales30. Investigaciones más recientes han intentado determinar la prevalencia de neoplasia en las gónadas disgenéticas de niños y adultos. Un estudio realizado en Polonia en pacientes con STD demostró la presencia de neoplasia de células germinales en el 53,2% (51,1% niños y 55,3% adultos/adolescentes), tumor de células germinales invasivo en el 11,7% (90,9% adultos/adolescentes), gonadoblastoma en el 16% y carcinoma testicular in situ en el 25,5%31. Así mismo, el cáncer testicular está asociado con pobre calidad del semen y/o criptorquidia; la prevalencia de carcinoma in situ en hombres con historia de criptorquidia se ha determinado aproximadamente en un 2-4% y del 0,74% en hombres con infertilidad7.

COMPONENTES DEL SÍNDROME DE TESTÍCULO DISGENÉTICO

La expresión clínica de los síntomas en un determinado síndrome puede variar considerablemente, incluso cuando éste es causado por un solo defecto genético. Lo mismo puede suceder en el STD. En los individuos afectados con las formas menos severas, pueden manifestarse con uno o dos de los componentes. Las formas leves y más comunes, se caracterizan por pobre calidad del semen y tamaño testicular ligeramente disminuido. Las formas más severas, como en los individuos con cariotipo 45,X/46,XY, a menudo cursan con tres o cuatro de las características del síndrome, es decir: criptorquidia uni o bilateral, espermatogénesis alterada, hipospadia y/o neoplasia testicular. En la figura 2 se muestra como la sintomatología puede variar con la severidad y la frecuencia de presentación del síndrome. Se debe destacar que además de las formas disgenéticas de insuficiencia testicular, existen las formas adquiridas que desencadenan una falla en la reproducción masculina, como es el caso de la atrofia testicular causada por la orquitis, la torsión testicular, el efecto de ciertos medicamentos o la irradiación; de esta forma, el STD no desencadena todos los casos de alteraciones en la fertilidad, mientras que el cáncer testicular, la mayoría de las veces, es probablemente resultado del STD1,16.

CONSECUENCIAS POTENCIALES EN EL ADULTO CON STD

Numerosos autores se han cuestionado el hecho de que se puedan presentar otras consecuencias posibles en la vida adulta como resultado de la alteración en la acción y producción de los andrógenos durante la vida fetal32. Tal vez la más importante sería el compromiso de la función en las células de Leydig durante la vida adulta que se puede presentar en los pacientes con carcinoma testicular en situ33. Estos pacientes tienen alteración de la espermatogénesis en el testículo contralateral y muestran niveles altos de hormona luteinizante (LH) y de hormona folículo estimulante (FSH) así como una tendencia a mantener niveles de testosterona más bajos33,34. Esto nos orienta a que las células de Leydig pueden ser disfuncionales en el STD y afectar las células de Sertoli35.

En conclusión, el STD es una enfermedad compleja y multifactorial que involucra factores genéticos y ambientales (disruptores endocrinos) que desencadenan las diferentes alteraciones durante el desarrollo gonadal masculino que se manifestarán en el recién nacido con hipospadia y/o criptorquidia y en el adulto con trastornos de la fertilidad y/o cáncer testicular. La presencia de uno de sus componentes incrementa el riesgo de padecer otro, y esto es aplicable tanto en los pacientes adultos como en los pediátricos. La prevalencia es difícil de determinar dada su gran variabilidad de presentación. Es importante el reconocimiento de esta entidad por parte de los médicos dado el riesgo de padecer cáncer testicular en los niños que presentan hipospadia y/o criptorquidia, y así mismo en aquellos adultos con problemas de infertilidad.

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