INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es un trastorno auto inmunitario que se produce como consecuencia de la destrucción de las células β pancreáticas y la incapacidad absoluta del individuo para producir insulina, así, quienes la padecen son propensos a la cetoacidosis y dependen enteramente de la administración de insulina exógena para sobrevivir¹. El inicio de esta patología suele ser durante la infancia o la juventud, pero puede ocurrir a cualquier edad. La DM1 afecta a casi 15 millones de niños en todo el mundo². En nuestro país la incidencia anual es de aproximadamente 0,1 por cada 100.000 habitantes³,⁴.

Los efectos deletéreos de la DM1 en el sistema nervioso periférico, sistema cardiovascular, ocular y renal son ampliamente conocidos, sin embargo, poca atención se ha dado a las consecuencias de este padecimiento en la función cognitiva⁵,⁶.

La cognición se define como el grupo integrado e interrelacionado de procesos mentales involucrados en la adquisición, comprensión, almacenamiento del conocimiento y su uso en actividades de la vida diaria⁷. El funcionamiento cognitivo comprende múltiples dominios como memoria, lenguaje, visuoconstrucción, percepción, atención y funciones ejecutivas que incluyen razonamiento, resolución de problemas y toma de decisiones⁸,⁹, que son esenciales para todos los aspectos de la existencia cotidiana. Por disfunción cognitiva se entiende cualquier cambio en el funcionamiento cognitivo normal, que puede variar de sutil (decremento cognitivo) a severo (deterioro cognitivo)¹⁰. Los diferentes aspectos de la función cerebral se han evaluado desde hace varios años mediante el empleo de pruebas neurocognitivas, las cuales son consideradas el estándar de oro para tal fin⁵.

Comparados con individuos no diabéticos, los pacientes con DM1 pueden tener reducción de la efectividad en las siguientes áreas cognitivas: inteligencia, velocidad de procesamiento de la información, atención y percepción visual¹¹. Sin embargo, hasta ahora, la evidencia correspondiente al impacto de la DM1 en la cognición es contradictoria, el debate continúa en relación a la presencia y extensión de la disfunción cognitiva general y de déficits en dominios específicos¹². Estas diferencias pueden ser debidas en parte a los diversos tipos de diseños de los estudios (algunos transversales, otros longitudinales), a la variedad de las pruebas empleadas para evaluar la función cognitiva, al procedimiento para la selección de la muestra y a la heterogeneidad en el control glucémico de los pacientes incluidos en cada investigación¹³.

DIFERENCIAS ENTRE ADULTOS Y NIÑOS CON DM1

Una disfunción cognitiva leve a moderada en pruebas de memoria y atención, fue por primera vez reportada en 1.922 en pacientes con DM¹⁴. En 1.961 Ack y col¹⁵ demostraron una significativa disminución en el coeficiente intelectual en individuos diabéticos tipo 1 con diagnóstico de la enfermedad antes de los cinco años, al compararlos con sus hermanos no diabéticos. Según Northam y col¹⁶,¹⁷, luego de evaluar 123 niños diabéticos entre 3 y 14 años de edad, el inicio del deterioro cognitivo puede aparecer poco después del diagnóstico de la DM1, y las alteraciones en pruebas de inteligencia general persisten con el transcurrir del tiempo.

Los efectos cognitivos de la DM1 han sido señalados de manera más contundente en adultos que en niños, lo que sugiere que pueden estar relacionados con la larga evolución de la enfermedad. Brismar y col¹⁸ reportaron que la edad de inicio y la duración de la DM1 eran fuertes predictores del desempeño neuropsicológico, al menos en adultos. Nunley y col¹⁹ demostraron deterioro cognitivo clínicamente relevante cinco veces más en adultos con DM1 de inicio antes de los 18 años, en comparación con controles sanos. Del mismo modo, Awad y su grupo²⁰ observaron que los adultos diabéticos tipo 1 tenían puntajes más bajos en los test de velocidad de procesamiento y memoria a corto plazo que los controles sin diabetes.

A la fecha, se han publicado varios metanálisis evaluando el efecto de la DM1 en la función cognitiva de los niños con este diagnóstico. El de Gauderi y col²¹ en el 2.008, que incluyó 15 estudios con un total de 1.029 diabéticos tipo 1, demostró que los pacientes, especialmente aquellos que debutaron con la DM1 antes de los 7 años de edad, tenían un rendimiento ligeramente más bajo que los controles en cognición general en todos los dominios, excepto en aprendizaje y memoria donde no fue estadísticamente diferente. Un año más tarde, Naguig y su grupo²² concluyeron que los niños diabéticos se desempeñaron significativamente peor en las pruebas que evaluaban habilidades visuoespaciales, velocidad motora y atención; no observaron diferencias entre inicio temprano y tardío de la enfermedad, pero si hubo efectos de la hipoglucemia severa en memoria verbal a corto plazo.

No obstante esta evidencia, la asociación entre DM1 y deterioro en las funciones cognitivas no ha sido reportada por todos los investigadores. En 2.002, un artículo suizo²³ demostró que el promedio del desarrollo intelectual de los diabéticos fue comparable al de los niños no diabéticos. En el trabajo de Ly y col²⁴ no hubo diferencias significativas en habilidades intelectuales generales y memoria entre adolescentes diabéticos tipo 1 con inicio temprano de la enfermedad y sus controles; del mismo modo, dos trabajos españoles²⁵,²⁶ tampoco demostraron diferencias significativas en el desempeño cognitivo.

FISIOPATOLOGÍA DE LOS CAMBIOS COGNITIVOS EN LA DM1

Para tratar de explicar el efecto fisiopatológico de la DM en la cognición, se han propuesto varios mecanismos: hipo e hiperglucemia, cetoacidosis, déficit de insulina, activación de vías inflamatorias, producción de especies reactivas de oxígeno, complicaciones microvasculares, entre otros.

Dado que el cerebro requiere para su funcionamiento de grandes cantidades de glucosa, los cambios bruscos en las concentraciones plasmáticas de ésta, (variabilidad glucémica) pueden comprometer su función, especialmente durante el desarrollo en los primeros años de vida²⁷. La glucosa, al igual que la insulina, es transportada a través de receptores específicos por la barrera hemato encefálica (BHE). Se ha demostrado una alta concentración de receptores de insulina en neuronas y células gliales en áreas relacionadas con la memoria a largo plazo y la memoria de trabajo, incluyendo el lóbulo temporal, el hipocampo y la corteza prefrontal²⁸.

Estudios en animales han puesto en evidencia que la insulina promueve la formación de dendritas y de sinapsis, favorece la activación de células madre neuronales y la neuroprotección²⁹. La insulina tiene efectos moduladores de la actividad sináptica, tanto en la transmisión glutaminérgica y gabaérgica, como en la actividad de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y de los canales de potasio en diferentes regiones del sistema nervioso central (SNC) ²⁸. La insulina además regula la fosforilación de proteínas Tau³⁰, y en pacientes con DM1, los niveles elevados de éstas proteínas están asociados a un deterioro en la integridad de la sustancia blanca cerebral³¹. Puesto que, la enzima encargada de degradar a la insulina en el cerebro también metaboliza la proteína amiloide β, las condiciones de insulinorresistencia y/o déficit de insulina están implicadas en la generación de placas de amiloide a nivel cerebral¹⁰.

En 1.994 Biessels y col³² propusieron que la alta variabilidad glucémica puede modificar la función de los neurotransmisores, incluyendo disminución de acetilcolina, del recambio de serotonina, de la actividad de dopamina y aumento de norepinefrina. Cambios agudos de la glucemia alteran el flujo sanguíneo cerebral y pueden generar variaciones osmóticas en las neuronas que perturbarían su funcionamiento³³. Esto está en concordancia con los resultados del metanálisis de He y col¹², quienes encontraron que los extremos glucémicos fueron asociados con pobre cognición general y un desempeño ligeramente más bajo en pruebas de memoria en niños diabéticos tipo 1, comparados con controles sanos.

La hiperglucemia genera especies reactivas de oxígeno que provocan daño y muerte neuronal por diversos mecanismos (activación de la vía de los polioles, incremento de productos de glicación avanzada, activación de protein quinasa C y de las vías de las hexosaminas). El cerebro es vulnerable al estrés oxidativo, porque su metabolismo es altamente aeróbico, y los niveles de glutatión peroxidasa y catalasa son muy bajos⁷. El estrés oxidativo resulta en daño osmótico de la BHE, de la microvasculatura y de las estructuras nerviosas⁶.

En los diabéticos, niveles elevados de citoquinas inflamatorias como proteína c reactiva, factor de necrosis tumoral α, interleucina-1β e interleucina-6 pueden alterar la permeabilidad de la BHE³⁴ y activar las glías por vías de señalización de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) y del factor nuclear κB (NF- κB), que fosforilan el sustrato del receptor de insulina y bloquean su acción³⁵.

A su vez, episodios repetidos de hipoglucemia de modera a severa gravedad se han implicado también como posibles causas de la disfunción cognitiva en los diabéticos. Se ha demostrado que durante eventos agudos, se deterioran el desempeño en memoria verbal inmediata, memoria de trabajo y memoria tardía, junto con habilidades motoras, espaciales y la cognición global³⁶. Pero el efecto a largo plazo de las hipoglucemias es menos claro. Las investigaciones de Wysocki y col³⁷, de Brands y col³⁸ y de Jacobson y col³⁹ señalaron que no impactan negativamente el desarrollo intelectual, mientras que Hannonen y su equipo⁴⁰ informaron deterioro cognitivo y más dificultades para el aprendizaje en el grupo de niños diabéticos tipo 1 con antecedentes de hipoglucemias severas. El metanálisis de Blasetti y col⁴¹ con un total de 900 niños con DM1, evidenció una leve pero significativa disminución en el desempeño cognitivo en aquellos que tenían historia de hipoglucemias severas, exclusivamente en cuatro dominios: inteligencia, aprendizaje, memoria y fluidez verbal. Por lo tanto, es probable que la relación entre hipoglucemias severas y disfunción cognitiva sea más evidente en adultos y ancianos que en niños¹¹.

La diabetes también es responsable de angiopatía amiloide y de engrosamiento de la membrana basal capilar con la consecuente enfermedad microvascular³⁶. Ryan y col⁴² han señalado asociación entre los cambios en los vasos retinianos (aún sin retinopatía manifiesta) y la disfunción cognitiva, sugiriendo que ambas complicaciones pueden ser expresión de un proceso fisiopatológico microvascular similar.

Con respecto a la cetoacidosis diabética (CAD), se ha establecido que está implicada en reducción de memoria espacial⁴³,⁴⁴, incluso un único episodio de CAD modera o severa al diagnóstico en niños está asociada con más bajos puntajes en pruebas cognitivas y alteración en el crecimiento cerebral⁴⁵. Se ha reportado un incremento en los niveles de enolasa específica de neuronas (un marcador de degeneración neuronal) 12 y 24 horas luego del inicio de esta complicación aguda de la diabetes⁴⁶. Además, se han comunicado anormalidades en la sustancia gris y en el metabolismo cerebral relacionadas con disminución en memoria y atención sostenida en niños luego de una CAD⁴⁷.

Así, diversas características de la DM1 como la edad de inicio, la duración del padecimiento, el control glucémico, la presencia de complicaciones agudas y crónicas pueden tener una influencia variable en las funciones cognitivas de quienes viven con esta condición²⁷. En relación con la evolución de la DM1, el estudio longitudinal de Kirchhoff y col⁴⁸ evidenció que las alteraciones en las pruebas que evalúan habilidades visuoespaciales y memoria aparecen precozmente, mientras que las diferencias en la velocidad de procesamiento entre diabéticos y no diabéticos emergen con el tiempo. Con respecto al control metabólico, Stanislawska y su grupo⁴⁹ demostraron que niños y adolescentes diabéticos tipo 1 con peor control, expresado como Hemoglobina glicada A_1c (Hb A_1c) superior a 8,6% tenían un coeficiente intelectual más bajo que aquellos con Hb A_1c entre 7,6 y 8,5%.

EVIDENCIA DE NEUROIMÁGENES Y ESTUDIOS ELECTROENCEFALOGRÁFICOS

Algunas investigaciones utilizando electroencefalogramas demostraron disminución de la actividad de ondas rápidas en regiones temporales y occipitales junto con un incremento en la actividad de ondas lentas en la región frontal en los diabéticos tipo 1, comparados con los controles sanos⁵⁰,⁵¹.

Recientemente, el uso de técnicas de imagen ha permitido señalar alteraciones estructurales en el cerebro de los pacientes diabéticos tipo 1⁵². Musen y col⁵³ evidenciaron más baja densidad en la sustancia gris en la región cerebral posterior, temporal y cerebelo, en relación con mal control metabólico, edad temprana al momento del diagnóstico y mayor frecuencia y severidad de hipoglucemias. Por su parte, Wessels y col⁵⁴ afirmaron reducción en el volumen de la sustancia blanca, especialmente en aquellos diabéticos tipo 1 con retinopatía proliferativa; Mazaika y su grupo⁵⁵ expusieron en un estudio prospectivo, usando RMN cerebral, que los niños con DM1 tenían crecimiento más lento de la sustancia blanca y gris a nivel cortical y en cerebelo. Toprak y col⁵⁶ utilizando RMN cerebral con técnica de difusión en niños diabéticos tipo 1, pusieron en evidencia cambios sugestivos de daño axonal y de la mielina en la cápsula interna y el tálamo, demostrando además que estaban correlacionados negativamente con el coeficiente intelectual.

INFLUENCIA DE LAS ALTERACIONES COGNITIVAS INDUCIDAS POR LA DM1 EN LA VIDA DIARIA

Aún es necesario determinar si los déficits cognitivos identificados en algunos estudios tienen un verdadero impacto en la calidad de vida de quienes sufren DM1. En relación al rendimiento académico Meo y col⁵⁷ documentaron en 36 adolescentes con un promedio de 6,11 años de evolución de la enfermedad, puntajes más bajos en exámenes escritos que evaluaban 7 áreas académicas. Resultados similares habían sido obtenidos por Dahlquist y col⁵⁸ en Suecia, al analizar los promedios escolares de 5.159 adolescentes diabéticos tipo 1. En contraste, el grupo de Cooper⁵⁹ más recientemente en Australia, concluyó que la DM1 no está asociada con una disminución significativa en el desempeño escolar.

Hay evidencia de que la cognición predice las habilidades de automanejo en pacientes con DM⁶⁰. McNally y col⁶¹ demostraron en 235 diabéticos tipo 1 entre 9 y 11 años de edad, que el nivel de funcionamiento ejecutivo se asociaba con la adherencia al régimen de tratamiento y autogestión y esto a su vez con control metabólico.

Pese a la diversidad de resultados en las investigaciones, y aunque resulta razonable evaluar los potenciales déficits académicos o cognitivos en individuos con DM1, hoy por hoy, no es parte de los cuidados clínicos rutinarios⁶²,⁶³.

CONCLUSIÓN

Hay una creciente evidencia que relaciona a la DM1 con la aparición de alteraciones en diversas funciones cognitivas como memoria, atención, velocidad de procesamiento e inteligencia, y estudios con modernas técnicas de neuroimagen que demuestran cambios estructurales secundarios a la DM1, sin embargo, el impacto que estas puedan tener en el día a día de quienes padecen la enfermedad, aún no ha sido completamente aclarado. Sería útil contar con herramientas sencillas, económicas y no invasivas, para evaluar la cognición en los diabéticos tipo 1, de tal manera que aquellos individuos con alguna disfunción se les pueda ofrecer atención multidisciplinaria oportuna que pueda mejorar sus resultados a largo plazo.

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